新型給藥系統(tǒng)在經(jīng)皮給藥中的研究進(jìn)展

金媛媛，周栩妍，陳江麗，姜 坦，陳 然，李弘鵬，金 葉*，卓 越

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，長春 130117）

經(jīng)皮給藥是藥物通過皮膚吸收的一種非侵入的給藥方式，藥物經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一種給藥新途徑。與傳統(tǒng)口服和注射給藥相比，經(jīng)皮給藥具有避免首過效應(yīng)、控制藥物釋放率、可選擇隨時終止治療、更好的患者依從性等優(yōu)點。

皮膚作為人體最大且最容易到達(dá)的器官，具有高度有序性，能夠有效的保護(hù)體內(nèi)各組織和器官免受外界的影響，但同時也使得一些具有預(yù)防、治療疾病或是調(diào)節(jié)機(jī)體功能作用的藥物難以進(jìn)入機(jī)體發(fā)揮作用。為了解決以上問題，近年來新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)得到了廣泛應(yīng)用。本文將脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體等幾種常見新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的透皮機(jī)理及在經(jīng)皮中的應(yīng)用等進(jìn)行歸納與綜述。

1 脂質(zhì)體（liposomes）

脂質(zhì)體由Bangham在20世紀(jì)60年代提出，是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的的環(huán)狀小囊（圖1.A）。由于脂質(zhì)體的組成成分中磷脂分子在結(jié)構(gòu)上一端為親水基團(tuán)，另一端為疏水基團(tuán)，所以其形成的雙分子層結(jié)構(gòu)能夠同時包裹水溶性和脂溶性成分。脂質(zhì)體根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為小單室脂質(zhì)體、大單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體，大小通常從20納米到幾微米不等。脂質(zhì)體的制備可根據(jù)脂質(zhì)的種類、含量、載體的粒徑以及包封率等參數(shù)進(jìn)行調(diào)整與優(yōu)化處方，以獲得理想的脂質(zhì)體載體[1]。

1.1 脂質(zhì)體透皮的作用機(jī)理 脂質(zhì)體作為一種經(jīng)皮給藥系統(tǒng)促進(jìn)皮膚吸收的機(jī)制總體可以歸納為以下幾點：1）融合機(jī)制：由于皮膚屏障的存在，脂質(zhì)體不能以完整的結(jié)構(gòu)進(jìn)入皮膚，而是與皮膚表層脂質(zhì)發(fā)生融合反應(yīng)使脂質(zhì)體解體，藥物通過脂質(zhì)顆粒間的空隙進(jìn)入皮膚深層發(fā)揮作用；2）水合機(jī)制：脂質(zhì)體增加角質(zhì)層的濕化和水合作用，從而改變角質(zhì)細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)，使藥物能夠通過擴(kuò)散作用進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，使藥物被包埋脂質(zhì)體后透皮吸收率更高；3）穿透機(jī)制：磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)能夠使藥物透過皮膚屏障，最終促進(jìn)脂質(zhì)體負(fù)載的藥物分子進(jìn)入體循環(huán)。

1.2 脂質(zhì)體透皮的實際應(yīng)用 由Mezei和Gulasekharam（1980）等首次提出脂質(zhì)體能夠提高某些藥物在皮膚上的穿透性，并在經(jīng)皮給藥應(yīng)用中具有控釋藥物，提高生物用度，降低給藥頻率與藥物不良反應(yīng)等功能[2]；MAHMOUD REZA等[3]經(jīng)實驗得出，0.4%兩性霉素B脂質(zhì)體能夠完全清除BALB/c小鼠由于利士曼原蟲感染的皮膚病，由此得出，脂質(zhì)體在治療皮膚病方面具有良好前景。

2 類脂質(zhì)體（niosomes）

類脂質(zhì)體是具有類似脂質(zhì)體的雙層膜結(jié)構(gòu)，但它們是由非離子表面活性劑和賦形劑(膽固醇)的混合物在水中自組裝形成的囊泡載體（圖1.B）。非離子型表面活性劑較磷脂具有低成本、易獲取、化學(xué)穩(wěn)定性好、易存儲等優(yōu)點[4]，所以在工業(yè)生產(chǎn)中越來越多的脂質(zhì)體被類脂質(zhì)體替代。

2.1 類脂質(zhì)體透皮的作用機(jī)理 類脂質(zhì)體以表面活性劑代替了脂質(zhì)體中的磷脂，其中非離子型表面活性劑作為一種兩性物質(zhì)，以頭碰頭和尾碰尾的方式組成雙分子層囊泡，并將藥物包于水相中。類脂質(zhì)體與脂質(zhì)體具有相似的透皮作用機(jī)理，同時由于磷脂被非離子型表面活性劑替代，所以類脂質(zhì)體還能夠有效地降低在代謝過程中被氧化分解的速度。

2.2 類脂質(zhì)體透皮的實際應(yīng)用 最初類脂質(zhì)體的制備生產(chǎn)是從化妝品行業(yè)開始的，1970年由歐萊雅化妝品實驗室首次研制出了類脂質(zhì)體“Niosome”，后以蘭蔻為品牌繼續(xù)開發(fā)類脂質(zhì)體護(hù)膚品[5]。

近年來，類脂質(zhì)體陸續(xù)應(yīng)用在經(jīng)皮給藥中，雷公藤紅素具有較好的抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性，但其水溶性極差，Shikang Meng等[6]將其制備成雷公紅素類脂質(zhì)體后發(fā)現(xiàn)，其增加了雷公藤紅素的水溶性和皮膚滲透性，有效減輕銀屑病小鼠模型背部皮膚的紅斑和結(jié)痂，顯著提高了藥物療效。

3 醇質(zhì)體（ethosomes）

1996年，E TOUITOU等[7]首次提出醇質(zhì)體這一概念。醇質(zhì)體是由磷脂、高體積分?jǐn)?shù)乙醇（20%～50%）和水組成的囊泡結(jié)構(gòu)（圖1.C），其中乙醇分子可以與脂質(zhì)的極性基團(tuán)相互作用，從而增加脂質(zhì)的流動性和細(xì)胞膜的通透性，易于攜帶藥物透過皮膚角質(zhì)層。

3.1 醇質(zhì)體透皮的作用機(jī)理 眾所周知，乙醇是一種皮膚滲透促進(jìn)劑，醇質(zhì)體中由于乙醇的加入提高了囊泡的柔性、延展性和可形變性，使其透皮性更強(qiáng)，且乙醇可使囊泡帶負(fù)電荷，增加Zate電位，阻止囊泡凝結(jié)，通過標(biāo)記物質(zhì)發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體在皮膚深層中的分布，乙醇可以透過角質(zhì)層屏障，提高脂質(zhì)流動性；降低角質(zhì)層脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度；降低脂質(zhì)多層密度，證實了皮膚脂質(zhì)與乙醇在囊泡中的協(xié)同作用[8]。

3.2 醇質(zhì)體透皮的實際應(yīng)用 楊興興[9]利用半乳糖化殼聚糖修飾免疫醇質(zhì)體，提高了其變形性與包封率，并能軟化角質(zhì)層，完整地滲透進(jìn)皮膚，且對皮膚無刺激性。YüCEL等[10]經(jīng)實驗證明，迷迭香酸的醇質(zhì)體劑型在透皮滲透率和對膠原酶和彈性蛋白酶的抑制率方面優(yōu)于脂質(zhì)體，表現(xiàn)出了更好的抗衰老作用。

4 傳遞體（transfersomes，TF）

傳遞體是20世紀(jì)90年代由CEⅤC G等[11]在研究局部止痛藥和局麻藥脂質(zhì)體時發(fā)現(xiàn)的，是一種自聚集泡囊（圖1.D），主要組成成分為磷脂和邊緣活化劑，如丙二醇、聚山梨酯-80、膽酸鹽等，由于加入了邊緣活化劑，降低了囊泡的表面張力，使其外壁雙分子層具有良好的形變性，可以穿透比自身小數(shù)倍的孔道，通過前后載體結(jié)構(gòu)幾乎不發(fā)生改變和破裂，是具有超柔性膜特征的脂質(zhì)囊泡，亦稱為柔性脂質(zhì)體。

4.1 傳遞體透皮的作用機(jī)理 傳遞體的組成是在脂質(zhì)體的膜材中將膽固醇替換成某些邊緣活性劑（如膽酸鈉和去氧膽酸鈉等），有時還會加入一定量的乙醇。據(jù)報道，傳遞體不同于普通脂質(zhì)體，其中的膽酸鈉能在高壓部位蓄積而使之產(chǎn)生形變，可以有效穿透比自身小數(shù)倍的皮膚屏障中的孔徑而不影響皮膚特性，一般情況下，傳遞體的形變能力可比普通脂質(zhì)體大5個數(shù)量級，這種形變是短暫且可逆的，只涉及到形狀和直徑的變化，體積并不會改變，也不會引起囊泡的破裂[12]。

4.2 傳遞體透皮的實際應(yīng)用 傳遞體作為一種優(yōu)良的經(jīng)皮給藥載體，可包載多種類型藥物，小分子藥物傳遞體及各種生物大分子藥物傳遞體都已得到研究，如胰島素、超氧化物歧化酶、牛血清白蛋白、過氧化物歧化酶等都通過傳遞體實現(xiàn)了有效的經(jīng)皮遞送。經(jīng)實驗證明，分別以脂質(zhì)體和傳遞體為二氟尼柳的載體，對其透皮吸收率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)傳遞體不僅擁有傳統(tǒng)脂質(zhì)體高生物相容性、可降解性的特點，還能明顯提高藥物包封率，顯著提高藥物透皮率[13]。

5 微乳

微乳（microemulsion,ME）是由水相、油相、乳化劑和助乳化劑按照比例混和形成的光學(xué)各向同性、透明的單相膠體分散系統(tǒng)，結(jié)構(gòu)上分為油包水（W/O）型微乳（圖1.E）、水包油型（O/W）微乳（圖1.F）和雙連續(xù)型微乳，微乳的結(jié)構(gòu)類型由處方中各組成分的性質(zhì)和比例決定，微乳的質(zhì)點粒徑均勻，一般在10～100 nm之間[14]。

圖1 各種新劑型的結(jié)構(gòu)示意圖

5.1 微乳透皮的作用機(jī)理 微乳在作為載體的某些性質(zhì)上與脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體是相似的，都具有兩親性，對水溶性及脂溶性物質(zhì)均具有良好的溶解性，可增強(qiáng)難溶解性物質(zhì)的溶解度，能增加藥物的透皮量，還具有長期穩(wěn)定性，易于制備和放大用于工業(yè)生產(chǎn)。微乳可以增加藥物經(jīng)皮滲透的主要機(jī)制是：1）高載藥量和高溶解度導(dǎo)致高濃度梯度，為被動擴(kuò)散提供驅(qū)動力；2）微乳中含有的表面活性劑和助表面活性劑通過改變皮膚角質(zhì)層屏障的完整性，使藥物從微乳直接轉(zhuǎn)移至角質(zhì)層。綜上所述，對于難溶性藥物或者原料，微乳通過增加其溶解度，可顯著提高載藥量，促進(jìn)其透皮吸收；對于離子型或水溶性大分子物質(zhì)，微乳可作為良好的經(jīng)皮吸收載體，促進(jìn)藥物透皮吸收。

5.2 微乳透皮的實際應(yīng)用 萘替芬是一種人工合成的外用烯丙胺抗真菌化合物，具有很強(qiáng)的親脂性，以油酸為油相，聚氧乙烯蓖麻油為表面活性劑，二乙二醇單乙醚為助表面活性劑、去離子水為水相將其制備成微乳，實驗表明，萘替芬微乳與其市售劑型相比，微乳顯著提高了萘替芬的經(jīng)皮滲透率，增加了角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層流動性，從而提高其抗真菌活性[15]。Chen等[16]將雷公藤甲素制成微乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)來降低其毒性，然后進(jìn)行了皮膚刺激性實驗，與雷公藤甲素20%的丙二醇溶液相比微乳沒有明顯的刺激性。

6 結(jié)語

本文對新型給藥系統(tǒng)的作用機(jī)制及在經(jīng)皮給藥中的主要應(yīng)用和存在的優(yōu)缺點（見表1）進(jìn)行了歸納總結(jié)，可以看出自從納米載體技術(shù)被掌握以來，對經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)生了巨大的推動作用。隨著研究透皮吸收模型對皮膚的作用機(jī)理、體內(nèi)作用途徑、體內(nèi)分布、體外評價方法和穩(wěn)定性等相關(guān)問題的逐步解決，納米載體技術(shù)在經(jīng)皮給藥中的應(yīng)用前景將更加廣闊。但仍應(yīng)該進(jìn)行更多的人體測試來滿足實際應(yīng)用和提供更多的安全保障。將科學(xué)實驗和實際產(chǎn)品融合在一起，將成為納米載體技術(shù)在經(jīng)皮給藥中發(fā)展的關(guān)鍵。

表1 各劑型在應(yīng)用中的優(yōu)缺點