動脈粥樣硬化光學成像探針研究進展

葉 卓，吉墨軒，劉定斌

（1.河南師范大學化學化工學院,新鄉(xiāng) 453007；2.南開大學化學學院,藥物化學生物學國家重點實驗室,天津 300071）

世界范圍內約有三分之一的疾病致死是由心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）引起的［1，2］.人體許多內外因素都會導致CVD的患病率增加，這些因素包括高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和缺乏運動等［3，4］.除了這些風險因素之外，社會人口的老齡化進一步加劇了CVD的發(fā)生，給人類健康帶來嚴峻挑戰(zhàn)［5］.動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是CVD的始動因素.AS的典型特征是動脈冠脈壁處的脂質斑塊積累而導致血管腔顯著狹窄［6，7］，而積累在這些狹窄處的斑塊會在某些情況下突然破裂或遭遇侵蝕后形成血栓而加速病情發(fā)展［8～10］，從而引起急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）導致死亡［11］.已知AS斑塊的病理學結構錯綜復雜，通過動脈內成像進行診斷非常具有挑戰(zhàn)性.尤其是存在大量相關血栓時，任何傳統(tǒng)侵入性檢測都會減少或阻礙血液灌注，從而導致心肌損傷和心力衰竭［12］.因此，開發(fā)用于早期檢測和成像AS的新策略有助于早期CVD的及時干預，能夠最大限度減少嚴重CVD致死事件的發(fā)生［13］.

光學探針成像是一種非侵入性的實時檢測疾病發(fā)生和發(fā)展的方法［14～17］，可用于病理分子事件的原位縱向監(jiān)測，這是基于靜態(tài)分析的體外診斷方法難以實現的.雖然單光子發(fā)射計算機斷層掃描（Singlephoton emission computed tomography，SPECT）、對比增強計算機斷層掃描（Contrast enhanced computed tomography，CECT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）和超聲成像（Ultrasonic，US）被廣泛用于AS斑塊成像，但這幾種診斷方法主要用于檢測動脈的解剖結構和功能異常，難以觀察到疾病相關分子事件的動態(tài)變化［18］.相比之下，光學探針成像提供了高時空分辨率和極高的靈敏度［19～22］，可以通過光學信號的探測評估疾病部位生物靶標濃度的細微變化［23，24］.近年來，光學探針成像在其種類和功能方面取得了長足進展，使得科研人員和臨床醫(yī)生能夠更細致入微地觀測生命系統(tǒng)，以呈現基礎的解剖學結構［25］，探究特定的生物或化學分子靶標［26］，并解釋各種復雜的分子和細胞機制［26，27］.基于此，本文重點介紹了近年來用于AS檢測與成像的光學探針的研究進展，探討了不同類型光學探針的優(yōu)缺點，并對AS的光學檢測與成像的前景進行了展望.

1 小分子熒光探針成像

分子成像使得亞細胞到活體層面的生理和病理過程得以可視化，為臨床診斷和治療提供了強大的工具［17，24，26，28～34］.傳統(tǒng)的成像方法，如計算機X射線斷層掃描（X-ray computed tomography，X-CT）［35，36］、MRI［37～39］、US［40，41］和核醫(yī)學成像（如Positron emission computed tomography，PET）目前仍然是臨床分子成像的主流［42～47］.盡管如此，新興的熒光成像技術可以廣泛地擴展分子成像的能力，提高病理過程分子事件監(jiān)測的準確性和靈敏度［48］.特別是依賴于非侵入性光-組織相互作用進行可視化讀出的小分子熒光探針成像，因其高特異性、高時空分辨率、低成本和易獲取而在臨床前和基礎研究中發(fā)揮著不可或缺的作用.

在AS的核心區(qū)域，單核巨噬細胞浸潤血管壁，隨后在氧化低密度脂蛋白（Oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL）刺激下轉變成泡沫細胞［49］.泡沫細胞的特征是胞質脂滴（Lipid droplets，LDs）的異常積累，被認為是AS病變所有發(fā)生發(fā)展階段的標志性事件［50］.Chen課題組［51］為脂肪肝和AS LDs的特異性成像設計了“off-on”型熒光探針.受此啟發(fā)，Sang等［52］設計了一種具有高響應性和強滲透性的LDs可激活探針，用于特異性識別AS斑塊中的泡沫細胞［圖1（A）和（B）］.在手術過程中將CN-N2貼片貼敷到暴露的血管表面后，能在5 min內對斑塊進行穩(wěn)定成像.此外，作者還發(fā)現圍繞泡沫細胞的熒光探針成像可以快速準確地描繪斑塊的邊緣和大?。蹐D1（C）］.此外，將CN-N2貼片直接原位貼敷在動脈上，能有效減少探針的全身暴露.因此，這種熒光探針成像的背景信號比較微弱，信噪比顯著提高，有利于頸AS斑塊的手術勾畫.

為了進一步提高AS脂質成像的特異性，Zheng等［53］報道了一種名為IND的智能小分子熒光探針［圖1（D）］，可以特異性地靶向細胞和組織中的脂質.作者發(fā)現，IND還可以作為一種簡單方便的雙光子探針用于染色動脈粥樣硬化斑塊中的脂質，甚至可以在不進行切片的情況下進行組織脂質的高分辨率成像和定量.值得注意的是，IND分子作為特殊的二聚體堆積在水相介質中，具有增強和紅移的熒光發(fā)射.這使得探針能夠在單一激光的激發(fā)下對脂質和水進行雙色成像［圖1（E）］，以揭示動脈粥樣硬化斑塊的超微結構.

目前，用于AS斑塊識別的探針通常依賴于LDs標記.然而，這些探針也可以對其它富含脂質的組織和器官（如動脈壁和肝臟）進行非特異性染色，這使得在臨床上利用其精確識別AS斑塊是不切實際的.最近，本課題組［54］提出了第一個雙靶標順序激活熒光傳感系統(tǒng)，稱為順序高特異性雙報告分子解鎖（In-sequence high-specificity dual-reporter unlocking，iSHERLOCK），該系統(tǒng)允許在體內成像和離體識別AS模型小鼠主動脈中的AS斑塊.基于合理設計的熒光探針具有獨特的三合一特性，可選擇性檢測LDs和HClO（分別是AS斑塊中脂質積累和氧化應激的指標）［圖2（A）］.通過同時分析LDs和HClO，iSHERLOCK不僅提供了主動脈中AS斑塊的分布信息，還報告了這些斑塊中脂質積累和氧化應激的水平［圖2（B）］，同時避免了由單一指標（LDs或HClO）檢測帶來的不確定性.iSHERLOCK有望轉化為AS精準組織活檢的臨床診斷平臺.

Fig.1 Lipid-responsive small molecule fluorescent probe

除了廣泛利用脂質（或LDs）作為AS檢測成像的靶標外，HClO以及相關酶類也是評估AS狀況的重要靶點.Hou課題組［55］描述了一種基于香豆素衍生的熒光探針AS-ClO，其端部帶有三苯基膦（TPP）作為線粒體定位的靶向基團.如圖3（A）所示，該探針是由含有哌嗪的苯并噻嗪-香豆素通過簡單步驟合成的.當AS-ClO被HOCl氧化后可以顯示出增強的熒光變化，從而能夠在AS泡沫細胞的線粒體中靈敏地檢測HOCl［圖3（B）］.另外，Ogawa等［56］設計了一種新型的近紅外熒光可激活探針Peptide-ICG2，熒光由多肽連接的2個吲哚菁綠（ICG）熒光分子相互堆積而被猝滅［圖3（C）］.當Peptide-ICG2被溶酶體酶—組織蛋白酶B（Cathepsin B）裂解以解除多肽的猝滅效應時，可以檢測到強烈的近紅外熒光.由于組織蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和基質金屬蛋白酶由巨噬細胞分泌，通過降解動脈內膜上富含膠原的纖維帽基質，在斑塊的脆弱性中發(fā)揮重要作用.這些蛋白酶的活性可以作為AS斑塊易受栓塞影響的指標.

Fig.2 Dual-target responsive small molecule fluorescent probe[54]

Fig.3 Other types of responsive small molecule fluorescent probes

小分子熒光探針能夠為AS的診斷成像帶來更好的響應性、特異性和精細度，但由于分子化學合成本身的局限性，很難將同時具備上述優(yōu)點的小分子探針的發(fā)射波長推進到近紅外Ⅰ區(qū)及以上.因此，利用小分子進行AS活體成像幾乎是不可能的，其更多用于離體組織成像和細胞層面的機制研究.

Fig.4 AIE probe for early imaging of AS plaques[60]

2 AIE納米探針成像

AS的高質量熒光成像需要具有高亮度和光穩(wěn)定性的發(fā)光劑.然而，大多數傳統(tǒng)熒光材料在生物系統(tǒng)中容易在高濃度下發(fā)生聚集而導致熒光猝滅［57］.近年來開發(fā)的聚集誘導發(fā)射發(fā)光體（Aggregate-induced emission luminogens，AIEgens）是一種新型的熒光分子，其溶解時不發(fā)光，但在聚集狀態(tài)下發(fā)出強烈的熒光［58，59］.增強的發(fā)射和改進的光穩(wěn)定性使AIEgens成為AS成像的絕佳候選.

最近，Ding等［60］開發(fā)了一種具有高熒光亮度和出色靶向能力的新型AIE納米探針用于AS成像.具體而言，為了獲得在近紅外（NIR；λ＞650 nm）區(qū)域具有強發(fā)射的熒光探針，通過精細的分子手術策略合成了一系列基于羅丹寧衍生物的AIEgens［圖4（A）］.選擇最佳的AIEgens—TPE-T-RCN進行自組裝以配制水溶性納米探針，然后用抗CD47抗體修飾以靶向AS斑塊.當對AS模型小鼠靜脈給藥后，抗體納米探針可以特異性地侵染斑塊區(qū)域，實現對早期和晚期斑塊的精確檢測.此外，基于AIE納米探針的熒光成像可以在顯微CT和MRI之前對斑塊進行早期診斷并監(jiān)測抗AS藥物的治療效果［圖4（B）］.

為了對動物體內的脂質斑塊進行活體成像，可以采用多光子顯微鏡［61］.與單光子共聚焦顯微鏡相比，多光子成像可以提供具有高時空分辨率的3D體內生物組織成像.此外，近紅外區(qū)域的激發(fā)光比紫外-可見光更能穿透生物組織，有利于深層組織成像［62］.基于此，Liu等［58］設計并合成了2種三光子AIEgens—TPACN和TPAPhCN，用于體內脂質成像.二者在遠紅外/近紅外區(qū)域發(fā)射熒光并具有高量子產率，相應的納米粒子在幾種癌細胞和巨噬-泡沫細胞中顯示出高特異性的LDs標記.此外，TPAPhCN納米粒子［圖5（A）］在NIR-II飛秒激光下表現出優(yōu)異的三光子激發(fā)效率.隨后，對小鼠富含脂質的組織進行了活體三光子熒光成像，包括腦血管系統(tǒng)中的脂肪組織和AS斑塊，以及頸動脈AS斑塊［圖5（B）］，證明了TPAPhCN納米粒子具有優(yōu)異的體內脂質標記與成像能力.

Fig.5 Three-photon AIE probe for deep AS plaque imaging[58]

AIEgens固然是一種天然絕佳的AS脂質成像探針，但也限制了此類探針在AS診斷領域的應用.因為與AS診斷相關的靶標（機制）是復雜多樣的，單一的脂質檢測無法適應多樣化的病理研究；而且AIEgens對于分子結構特性的限制導致診斷應具備的響應性和特異性也難以實現.

3 量子點探針成像

量子點（Quantum dot，QD）是一種具有獨特光物理性質的材料，如尺寸依賴性的熒光發(fā)射行為［63，64］.與有機染料相比，QD具有明顯的光學特性優(yōu)勢，如優(yōu)異的光亮度、出色的光漂白穩(wěn)定性和窄光譜峰寬［65］.利用QD的這些特性，結合QD表面化學修飾引起的光致發(fā)光性質的變化，開發(fā)了具有各種用途的光學傳感器［66］.目前，大部分研究主要集中于QD的離子和小分子傳感系統(tǒng)，其主要利用熒光共振能量轉移或電子轉移過程來實現.QD納米材料在分析領域和生物傳感系統(tǒng)中表現出巨大的應用潛力［67，68］.

Cui等［69］開發(fā)了封裝近紅外QD（QD800）并帶有AS靶向元件和凝血酶抑制劑Hirulog的多功能探針SV40 VLP［圖6（A）］.借助這種基于SV40病毒的多功能納米顆粒（VNP），SV40 VLP探針能夠在活體ApoE-/-小鼠中無創(chuàng)地靶向和熒光成像AS斑塊［圖6（B）和（C）］.當使用不同的分子識別元件（如血管細胞黏附分子-1、巨噬細胞和纖維蛋白）來檢測不同階段的AS標志物時，可以在動脈中靶向不同時期的AS斑塊.另外，SV40 VNP還能向AS斑塊選擇性輸送高濃度的抗凝藥物Hirulog.

Fig.6 Quantum dot probes for in vivo imaging of AS[69]

QD探針與AIE納米探針具有相似的缺陷.QD本身具有優(yōu)異的光致發(fā)光能力，光穩(wěn)定好且難以猝滅，其響應性及特異性的實現受限于屈指可數的幾種能量轉移機制，對于復雜多樣的AS診斷成像研究缺乏足夠的適用性.

4 上轉換納米探針成像

與有機染料和量子點相比，上轉換發(fā)光納米粒子（Upconversion luminescent nanoparticles，UCNPs）具有高光穩(wěn)定性、多波長發(fā)射、大的反斯托克斯位移和極弱的背景噪聲等優(yōu)點［70］，這對于從根本上提高體內成像的靈敏度是非常有效的［71，72］，因此，UCNPs的發(fā)展也為開發(fā)高效的AS成像工具帶來了希望［73～75］.

為了改善AS成像的靈敏度和特異性，受上轉換發(fā)光相對較深的組織穿透能力（3～5 cm）的啟發(fā)［76］，Gao等［77］報道了一種用于可視化易損斑塊的UCNPs探針.由于其獨特的光學和固有順磁特性，Yb，Er摻雜的Gd基納米粒子（如NaGdF4∶Yb，Er上轉換納米粒子）在腫瘤多模態(tài)成像和治療中引起了廣泛關注［78～80］.另一方面，骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）的表達與巨噬-泡沫細胞含量密切相關，并且在易損斑塊的進展中起關鍵性作用（包括招募白細胞、增加其活力以及誘導細胞因子和MMP表達［81，82］）.通過將巨噬-泡沫細胞特異性的OPN抗體與高發(fā)光核殼型NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4納米顆粒共價結合，構建了一種巨噬-泡沫細胞特異性分子探針，用于AS成像［圖7（A）］.同時，作者還構建了頸動脈剪切應力變化的動物模型，用于誘導穩(wěn)定和易損AS斑塊.通過將體內成像研究與體外免疫組織化學分析相結合，發(fā)現OPN在易損的AS斑塊中的表達比穩(wěn)定斑塊更多［圖7（B）和（C）］.

Fig.7 Upconversion luminescent nanoparticle probe for in vivo imaging of AS[77]

UCNPs能夠在激發(fā)端顯著提高成像的靈敏度和穿透深度，但對于發(fā)射端的成像能力提升有限，其靈敏度和穿透深度仍然依賴于UCNPs的發(fā)射波長.另外受制于UCNPs材料本身的光吸收能力和長程能量轉換效率，其臨床實踐應用仍有很長的一段路要走.

5 光聲探針成像

光聲（Photoacoustic，PA）成像是一種新興的生物醫(yī)學診斷方法，結合了光學成像的高靈敏性和超聲成像較深的穿透深度，具有高的空間分辨率和良好的組織對比度［83，84］.AS的PA成像主要集中在動物模型和體外研究，借助商用血管內超聲導管［85，86］對動物血管內斑塊進行成像［87，88］.另外，單純的體外研究并不能充分證明PA成像在更真實的包含血液和復雜組織的環(huán)境中的成像可行性，而體內PA成像是一種侵入性的診斷方法，這給直接識別活體組織中的易損斑塊帶來了很大的危險性.近紅外納米探針的出現為克服上述缺點提供了很好的解決方案.近紅外納米探針通常具有優(yōu)異的光吸收系數，即使在面臨強背景干擾的情況下，也能顯著提高PA成像的靈敏度［89～92］.同時，各種功能性分子與納米探針的結合使得在分子水平進行非侵入性診斷這一愿景得以實現.

Fig.8 ROS responsive PA probe for in vivo imaging of AS[96]

近年來已經報道了一些光聲探針用于AS的檢測與成像［93～95］.Zhang等［96］開發(fā)了一種新的比率半導體聚合物納米探針，用于AS斑塊內O2-水平的光聲成像.通過納米沉淀法將疏水性·O2-響應性分子、疏水性·O2-不敏感半導體聚合物分子和兩親性聚合物（DSPE-PEG2000）自組裝成RSPN［圖8（A）和（B）］.值得注意的是，比率光聲成像（PA690/PA800）使RSPN能夠可靠地顯示溶液或生物體系中的·O2-，可以有效地克服外界因素（如基質干擾和探針局部濃度等）的干擾.重要的是，RSPN不僅可以靶向聚集到AS區(qū)域，而且可以動態(tài)評估易損斑塊的氧化應激水平，從而為預測AS斑塊的易感性，特別是為AS合并肺炎提供了一種無創(chuàng)的工具［圖8（C）］.

AS斑塊形成、發(fā)展和破裂直接與局部炎癥有關，特別是與巨噬細胞的激活有關.巨噬細胞激活會產生大量的活性氧物種（ROS）并擾亂氧化還原穩(wěn)態(tài).為了量化斑塊特有的氧化還原狀態(tài)，Tang等［97］利用2種分子熒光探針，即用于GSH檢測的Cy-3-NO2和用于H2O2檢測的Mito-NIRHP，并引入牛血清白蛋白（BSA）進行自組裝，制備出用于體內氧化還原狀態(tài)成像的BSA-Cy-Mito PA納米探針［圖9（A）］.此探針在765和680 nm處顯示出強烈的GSH和H2O2依賴性吸光度，可同時光聲檢測低至亞微摩爾濃度的GSH/H2O2.利用BSA-Cy-Mito可準確檢測Ox-LDL激活的巨噬細胞和高脂飼料喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠的氧化還原相關炎癥過程.此外，此探針還可以根據斑塊中H2O2含量和氧化還原狀態(tài)的不同來區(qū)分易損斑塊和穩(wěn)定斑塊［圖9（B）］.

Fig.9 Dual-target responsive PA probe for in vivo imaging of AS[97]

易損AS斑塊是造成急性CVD事件的主要原因.然而，臨床方法尚不能直接在分子水平上識別易損的AS斑塊.Zheng等［95］利用Ti3C2納米片/吲哚菁綠（Ti3C2/ICG）納米復合材料作為PA納米探針開發(fā)了一種無創(chuàng)PA成像平臺，實現了易損AS斑塊的直接體內可視化成像［圖10（A）和（B）］.Ti3C2納米片和ICG均具有優(yōu)異的PA成像能力.此外，Ti3C2納米片具有較大的比表面積，可作為納米載體負載大量的疏水ICG分子，從而賦予Ti3C2/ICG納米探針顯著增強的PA性能.為了提高探針識別易損斑塊特異性，選擇在AS易損斑塊的泡沫細胞中過表達的OPN作為靶向位點.在納米復合材料上修飾OPN抗體（OPN Ab），形成OPN Ab/Ti3C2/ICG納米探針，實驗結果表明，該探針具有優(yōu)異的AS易損斑塊成像診斷能力［圖10（C）和（D）］.

Fig.10 Targeted PA probe for in vivo imaging of AS[95]

PA成像集合了熒光與超聲兩大成像技術的優(yōu)點，是目前最有希望應用于臨床研究的光學成像技術之一.但同時也必然會具有兩種成像技術的缺點，比如激發(fā)端熒光的有限穿透深度和接收（發(fā)射）端超聲的低分辨率.

6 多模態(tài)探針復合成像

臨床應用中的成像手段通常包括MRI，CT，US，PET和SPECT等.每種成像技術都有其獨特的優(yōu)勢以及無法避免的缺陷，如MRI不受成像深度限制，但其靈敏度和空間分辨率不足，導致難以在病灶部位獲得準確可靠的病理信息［98］.為了彌補這一缺陷，Optical/MRI或Optical/CT等多模態(tài)成像技術的聯(lián)用已引起研究人員的興趣，這種多模態(tài)方式可以提供多維的病灶信息，顯著優(yōu)于目前用于疾病診斷的單一成像手段.如光學成像提供病理分子事件的精確描繪，PET成像能高靈敏的反應組織器官的功能性變化，CT和MRI可以為解剖學特征提供高分辨率和更深入有機體的圖像.如果將這些不同的成像技術組合在一起，就可以同時實現高靈敏度、高分辨率和高穿透深度，得到AS病灶中更豐富詳細的生理學和解剖學信息［99］.

促炎的M1型巨噬細胞是引起AS易損斑塊惡化的重要成分［100，101］.Gao課題組［102］通過縮合反應將多克隆MARCO抗體綴合到NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4納米探針的表面，構建了抗MARCO NaGdF4∶Yb，Er@NaGdF4UCNPs［圖11（A）］.此UCNPs具備高度的單分散性，平均尺寸為（26.7±0.8）nm，擁有良好的生物相容性.活體內的上轉換光學成像顯示，注射10 min后在頸動脈區(qū)域可以觀察到獨特的熒光信號，在注射1 h后達到峰值，并在之后的24 h內降至基線［圖11（B）］.另一方面，通過7.0 T MRI測定，在注射抗MARCO UCNPs后，頸動脈在T1加權MR圖像上顯示出高信號強度.頸動脈組織切片的免疫熒光染色顯示MARCO在斑塊的肩區(qū)顯著上調.因此，抗MARCO UCNPs是一種很有前景的光學/MRI雙模態(tài)成像探針，可以無創(chuàng)地成像體內AS斑塊及其相關M1型巨噬細胞的行為.

Fig.11 Multimodal probe for in vivo imaging of AS[100]

多模態(tài)成像技術集眾家所長，是目前最完善的成像解決方案.但其合成制備路線繁瑣冗長，不利于實際推廣應用.

7 總結與展望

AS及其相關疾病，每年都造成了巨量的人財損失，越來越引起多方面的重點關注.光學探針成像對于推動生命科學和醫(yī)學的發(fā)展意義重大，能夠以極佳的時空分辨率實現各種生物靶標的精細可視化，并對復雜多樣的生理和病理過程進行實時監(jiān)測.此外，光學探針成像對于臨床前的研究和臨床中的應用也發(fā)揮著重要作用，可以實現更精準、高效的疾病診斷，進而改善患者的整體預后和治療效果.為了提高光學探針成像的分辨率、靈敏度、穿透深度、準確度和采集速度，研究人員在探針設計和成像方式等方面進行了創(chuàng)新和改進，本文總結了近年來幾種被廣泛應用的光學探針成像技術，及其在檢測、成像和診斷AS方面的優(yōu)勢和不足.基于目前的研究工作和進展，提出以下建議：

（1）開發(fā)高效的活體非侵入性光學成像手段仍然是重中之重.絕大部分光學探針的工作波長剛剛到達近紅外區(qū)，這對于AS的活體成像還遠不足.因此，開發(fā)具有高穿透深度、高分辨率、高信噪比的成像技術，以及能夠響應病灶區(qū)微環(huán)境、避免非特異性富集的成像探針，將是下一代疾病成像解決方案的基礎.

（2）多靶標的同時檢測仍然是未來疾病診斷與成像的發(fā)展方向.如何進一步拓展此類探針的設計和制備方法是根本的解決之道.顯然，僅依賴單分子探針會有難以避免的局限性；而納米探針的高度豐富性與可調性為解決這一困境帶來了更多的可能.

（3）光學成像技術可無創(chuàng)性提供分子靶標信息，對組織、細胞的病理過程進行可視化分析.然而，單一成像手段難以同時滿足疾病監(jiān)測所需要的高時空分辨率、高靈敏度和無穿透深度限制等條件.結合光學成像的多模態(tài)成像技術整合了多種成像技術的優(yōu)勢，并能規(guī)避單一成像策略的不足，能達到多維度診斷疾病目的.

（4）AS易損斑塊是造成嚴重CVD事件的主因.圍繞易損斑塊的快速鑒定與檢出，是臨床及時干預、降低致死致殘率同時避免過度治療的關鍵.開發(fā)能夠準確迅速地檢測易損斑塊的手段或方法，對于克服AS的“阿喀琉斯之踵”不言而喻.