糖尿病性認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

據(jù)估計(jì)，2019年全球糖尿病患病率為9.3%（4.63億人），到2030年上升至10.2%（5.78億人），到2045年上升至10.9%（7億人）[1]。隨著人們生活方式的改變，比如高熱量飲食、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)及壽命延長等，近年來我國成人糖尿病患病率持續(xù)上升，高達(dá)10.9%[2]，相較于其他類型認(rèn)知障礙，與糖尿病性認(rèn)知障礙相關(guān)報(bào)道較多的有輕度認(rèn)知功能障礙，阿爾茲海默病、血管性癡呆三種[3]。糖尿病性認(rèn)知功能障礙與發(fā)病年限、血糖控制欠佳、肥胖、視網(wǎng)膜病變等多種因素有關(guān)[4]。糖尿病性認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，目前多認(rèn)為神經(jīng)血管單元功能異常，血腦屏障破壞，氧化應(yīng)激、終末糖基化產(chǎn)物、神經(jīng)炎性反應(yīng)等相互作用導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷[5]。有研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病中年人群中，海馬亞區(qū)萎縮對(duì)認(rèn)知障礙的影響要大于微血管病變的影響，他們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴認(rèn)知障礙和不伴認(rèn)知障礙組海馬均有萎縮，主要集中在左側(cè)海馬尾、左側(cè)CA1、雙側(cè)分子層、雙側(cè)齒狀回、雙側(cè)CA4區(qū)，HbA1c水平與海馬萎縮呈顯著負(fù)相關(guān)，MoCA評(píng)分與雙側(cè)海馬體積呈正相關(guān)[6]。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 目前多認(rèn)為胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常導(dǎo)致神經(jīng)元所需要的糖攝取異常是重要的機(jī)制。胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌，作用于胰島素受體或胰島素樣生長因子受體1（IGF-1），介導(dǎo)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，參與體內(nèi)碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的代謝。以往多認(rèn)為胰島素主要在脂肪、肌肉中存在，近年來發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多部位存在胰島素受體，胰島素在認(rèn)知及神經(jīng)保護(hù)方面起一定作用。室管膜細(xì)胞及腦內(nèi)皮細(xì)胞存在胰島素結(jié)合位點(diǎn)，從而允許胰島素穿透血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)。腦內(nèi)神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均有胰島素受體，相較于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元胰島素受體分布更密集，而且胰島素受體主要分布于突觸后膜，腦內(nèi)胰島素受體主要分布于海馬、下丘腦、大腦皮層及嗅球[7-8]。

胰島素與膜外胰島素受體α亞基結(jié)合，導(dǎo)致膜內(nèi)β亞基自動(dòng)去極化，活化的胰島素受體磷酸化細(xì)胞底物，尤其是一些酪氨酸殘基和Shc，磷酸化的酪氨酸殘基（IRS）募集下游信號(hào)分子包括Src家族同源結(jié)構(gòu)，如磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的p85亞基，它激活了Akt介導(dǎo)的信號(hào)通路，募集生長因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2），導(dǎo)致了絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路活化。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，Akt介導(dǎo)了胰島素一系列作用，包括糖原合成、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞存活及抗炎反應(yīng)。Akt被活化后使糖原合成酶激酶3（GSK3β）失活，導(dǎo)致糖原合成酶激活，從而合成糖原。阿爾茲海默病主要病理機(jī)制為Aβ沉積，神經(jīng)纖維纏結(jié)，tau蛋白過度磷酸化，神經(jīng)炎癥反應(yīng)等。Akt活性改變或失活是胰島素抵抗的關(guān)鍵特性之一[8]。而GSK3β是重要的tau磷酸化激酶，可以調(diào)節(jié)tau蛋白的表達(dá)。Akt的活性降低導(dǎo)致GSK3β活性增強(qiáng)，tau蛋白表達(dá)增加，由此糖尿病認(rèn)知障礙和阿爾茲海默病有了關(guān)聯(lián)。

GSK3有α和β兩種亞型，GSK3β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)更為活躍，它隨年齡的增長表達(dá)水平逐漸升高，而該酶功能障礙影響Aβ及tau蛋白的代謝及毒性。體內(nèi)外研究表明，GSK3β通過調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白前體（APP）的裂解參與Aβ的形成和沉積。另有研究表明，在胰島素缺乏的小鼠中發(fā)現(xiàn)Aβ與GSK3β呈正相關(guān)，此外，胰島素降解酶（IDE）是Aβ的降解中起重要作用的一種酶，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠中IDE水平與GSK3β水平呈負(fù)相關(guān)性。因此一些學(xué)者提出了Aβ和GSK3β相互作用反饋環(huán)路，Aβ和GSK3β相互作用，最終導(dǎo)致了tau蛋白磷酸化。而且，Aβ可以破壞正常的Wnt通路活性，從而阻止Wnt抑制GSK3-β，并直接激活GSK3-β進(jìn)而促進(jìn)tau磷酸化[9]。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)支持GSK3-β被認(rèn)為是AD兩種神經(jīng)病理的生物學(xué)聯(lián)系的假設(shè)。研究表明和正常對(duì)照組比較，阿爾茲海默病患者血清中胰島素水平升高，而腦脊液中胰島素水平下降，鼻內(nèi)注射胰島素改善小鼠認(rèn)知水平進(jìn)一步證實(shí)胰島素作用[10]。

胰島素樣生長因子1（IGF-1）是廣泛存在于腦內(nèi)的一種單鏈多肽，IGF-1通過控制神經(jīng)營養(yǎng)反應(yīng)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)神經(jīng)保護(hù)、正常生長和發(fā)育起重要作用。IGF-1通過增強(qiáng)海馬CA1區(qū)興奮性突觸傳遞調(diào)節(jié)認(rèn)知功能。IGF-1隨年齡增長表達(dá)下降，在高齡人群中，IGF-1表達(dá)下調(diào)與認(rèn)知功能下降息息相關(guān)，IGF-1與受體結(jié)合后，激活記憶加工的重要通路，如PI3K/mTOR/AKT1和MAPK/ERK[11]。這可能是糖尿病導(dǎo)致血管性癡呆的機(jī)制之一。研究表明在非遺傳性血管性癡呆小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IGF-1及IGF-1mRNA在海馬區(qū)表達(dá)下調(diào)，而且在伴有認(rèn)知障礙的人群中發(fā)現(xiàn)血清中IGF-1水平下降可能是血管性癡呆的危險(xiǎn)因素[12]。Molina-Sotomayor[13]等人發(fā)現(xiàn)在空氣高污染地區(qū)伴有認(rèn)知功能障礙的女性中通過漸進(jìn)性抗阻力訓(xùn)練后血清IGF-1水平升高，而且MMSE評(píng)分更高，這也表明IGF-1水平升高與認(rèn)知改善相關(guān)。

1.2 腸道菌群 糖尿病作為一類代謝性疾病，受神經(jīng)內(nèi)分泌及消化系統(tǒng)雙重調(diào)節(jié)。近年來研究表明腸道腦串?dāng)_在該過程中扮演重要角色。腸道腦串?dāng)_是一個(gè)非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，它一方面維持胃腸道的穩(wěn)定性，另一方面影響情緒和認(rèn)知功能。這個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)被稱為“腦腸軸”[14]。最近研究表明，在腸道和菌群之間可能存在一個(gè)雙向交流系統(tǒng)。Bercik[15]等人研究發(fā)現(xiàn)給SPF小鼠口服抗菌劑可以改變小鼠腸道菌群的組成，增加小鼠的探索行為和海馬BDNF的表達(dá)。腸道菌群在調(diào)節(jié)血腦屏障的完整性方面起重要作用，Braniste[16]等人發(fā)現(xiàn)和腸道菌群正常的無病原體小鼠相比，從宮內(nèi)孕育開始無菌小鼠的血腦屏障通透性增加，這種通透性可以持續(xù)到小鼠出生甚至是成年，這是由于大腦內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白的表達(dá)下調(diào)所致，將這種無菌小鼠暴露于無病原體的腸道菌群中后，無菌小鼠血腦屏障的通透完整性顯著加強(qiáng)，他們把這歸因于腸道微生物代謝產(chǎn)物即短鏈脂肪酸（SCFAs）所致，而SCFAs不足可以導(dǎo)致胰島素抵抗和認(rèn)知障礙。

調(diào)節(jié)人體神經(jīng)內(nèi)分泌最重要的路徑即下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在相同的壓力控制狀態(tài)下，相較于無特定病原菌組的小鼠，無菌鼠中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF/CRH）、ATCH、ALD水平是明顯增高的，提示HPA軸是過度激活狀態(tài)，他們還發(fā)現(xiàn)腸道微生物引起的HPA軸失衡可能會(huì)影響大腦的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致焦慮行為的發(fā)生[17]。下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF/CRH）在HPA軸中起關(guān)鍵作用，CRF目前被認(rèn)為可能是調(diào)節(jié)腦腸軸的信使之一[18]，研究表明在無菌鼠的體內(nèi)CRF和ATCH水平明顯增高，而腦源性神經(jīng)生長因子在皮層及海馬表達(dá)顯著下降，而且，這種無菌小鼠的HPA軸反應(yīng)性增強(qiáng)在早期可以通過重塑無特定病原菌小鼠的糞便得到部分修正，但是在晚期卻沒有作用，這表明，在發(fā)育早期暴露于微生物是HPA系統(tǒng)對(duì)抑制性神經(jīng)調(diào)節(jié)完全敏感的必要條件[19]，這表明腸道微生物在調(diào)節(jié)HPA軸及神經(jīng)生長發(fā)育中起重要作用。

1.3 自主神經(jīng)系統(tǒng) 有研究報(bào)道交感迷走神經(jīng)失衡與2型糖尿病的代謝紊亂、自主神經(jīng)功能失調(diào)、心率變異性下降相關(guān)。該研究表明2型糖尿病認(rèn)知障礙者P300的潛伏期明顯延長，而且心率變異性和P300相關(guān)，從而推測交感迷走神經(jīng)失衡可能和2型糖尿病認(rèn)知障礙生理相關(guān)[20]。另有學(xué)者對(duì)小鼠行電刺激頸迷走神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)其血漿中TNF-α水平顯著下降，電刺激頸迷走神經(jīng)可以減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，內(nèi)毒素血癥后的認(rèn)知障礙通過電刺激迷走神經(jīng)也能得到恢復(fù)[21]。綜上所述，自主神經(jīng)系統(tǒng)可能也參與了認(rèn)知障礙的發(fā)生。

2 臨床表現(xiàn)

研究表明糖尿病認(rèn)知障礙表現(xiàn)在多領(lǐng)域功能下降，如信息處理速度、記憶力、注意力、執(zhí)行功能等。Van den Berg[22]等人在一項(xiàng)長達(dá)4年的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，較正常對(duì)照組，非癡呆性2型糖尿病組在信息處理速度及執(zhí)行功能中有所下降，但在隨后3-6年長期隨訪糖尿病組發(fā)現(xiàn)，其認(rèn)知功能并沒有表現(xiàn)出顯著改變。而美國一項(xiàng)大型隊(duì)列研究納入了7605名老年人，對(duì)他們進(jìn)行即刻和延遲回憶詞組測試及畫鐘試驗(yàn)，該研究表明，2型糖尿病患者在這兩項(xiàng)任務(wù)中表現(xiàn)水平均下降，2型糖尿病老齡患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[23]。

3 影像學(xué)改變

有研究表明2型糖尿病患者較對(duì)照組在大腦額葉、顳葉、枕葉等腦區(qū)灰質(zhì)體積明顯降低，而且2型糖尿病患者的額葉、顳葉腦微結(jié)構(gòu)損傷對(duì)認(rèn)知障礙具有重要作用[24]。陸亞姍[25]對(duì)2型糖尿病患者行靜息態(tài)功能磁共振成像研究，納入了56例糖尿病抑郁共病患者，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，糖尿病合并認(rèn)知障礙及抑郁患者中，右側(cè)楔前葉局部自發(fā)腦活動(dòng)降低，且該腦區(qū)與右側(cè)顳中回間功能連接異常，提示該腦區(qū)的靜息態(tài)腦功能改變可能是2型糖尿病合并認(rèn)知障礙及抑郁共病的影像學(xué)標(biāo)記物。

4 治療前景

降糖藥：目前多項(xiàng)研究表明降糖藥物如GLP-1受體激動(dòng)劑及DDDP4抑制劑類降糖藥物在改善血糖水平同時(shí)對(duì)認(rèn)知障礙有一定改善。

糖尿病認(rèn)知障礙與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，因此有學(xué)者提出腸道菌群移植治療糖尿病認(rèn)知障礙，作為一個(gè)新的延緩糖尿病認(rèn)知障礙的新靶點(diǎn)，其有效性尚未明確，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)將健康小鼠及伴有認(rèn)知障礙小鼠的腸道菌群分別移植到肥胖型Zucke小鼠和精益控制型Zukes小鼠中，發(fā)現(xiàn)肥胖型小鼠的代謝表型發(fā)生了改變。一個(gè)可能的機(jī)制是腸道菌群和代謝物改變了腸道結(jié)構(gòu)，從而刺激了大腦胰島素、瘦素信號(hào)通路，調(diào)節(jié)Aβ在腦內(nèi)沉積[26]。

Cai liang[27]等人發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮耳廓迷走神經(jīng)電刺激（aVNS）可以減輕剖腹探查術(shù)后認(rèn)知障礙，在Morris水迷宮測試實(shí)驗(yàn)中顯示大鼠游泳潛伏期和距離更短。而且aVNS還能減少老年大鼠術(shù)后海馬組織的凋亡，減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)，如IL-1、TNF-α、NF-κB核蛋白，及Aβ-42、Aβ-40表達(dá)水平下降。

糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸道菌群等新近研究使人們對(duì)糖尿病認(rèn)知障礙有了更深入的認(rèn)識(shí)，為研究糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展及治療提供了更廣泛的空間，糖尿病認(rèn)知障礙需引起臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，從而及時(shí)干預(yù)，改善患者及家庭的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。