新型頭孢菌素類抗生素合成路線及合成材料

沈 星，肖東北

（普洛藥業(yè)股份有限公司，浙江東陽(yáng) 322118）

當(dāng)前，隨著時(shí)代的發(fā)展與技術(shù)的更迭，頭孢菌素類抗生素也在更新?lián)Q代，經(jīng)過(guò)幾代人的反復(fù)實(shí)踐與研究，通過(guò)多形式、多途徑的合成與改造，合成了更新型的頭孢菌素類抗生素。目前，頭孢菌素類抗生素主要有五代，每一代的頭孢菌素類抗生素都有其獨(dú)特性以及藥用價(jià)值。第一代的頭孢菌素類抗生素主要包括頭孢喹啉、頭孢氨芐7、頭孢拉定、頭孢唑林、頭孢噻吩等；第二代的頭孢菌素類抗生素主要有頭孢克洛、頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢孟多等；第三代的頭孢菌素類抗生素主要包括頭孢地嗪、頭孢泊肟、頭孢克肟、頭孢替坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢匹胺、頭孢哌酮、頭孢噻肟等；第四代的頭孢菌素類抗生素主要有頭孢吡肟以及頭孢匹羅等；第五代頭孢菌素類抗生素主要有頭孢洛林酯和頭孢吡普等。經(jīng)過(guò)幾代人的不斷探索和研究，新型頭孢菌類抗生素的腎毒性逐漸降低，副作用變小。本文主要對(duì)頭孢匹胺以及頭孢吡普的合成路線及材料展開(kāi)具體的闡述與探究。

1 新型頭孢菌素類抗生素合成的背景及重要性分析

1.1 新型頭孢菌素類抗生素合成的背景分析

頭孢匹胺與頭孢吡普是新型頭孢菌類抗生素藥物的代表。自20世紀(jì)60年代頭孢噻吩被合成以來(lái)，市面上已經(jīng)有多達(dá)幾十種的頭孢菌素類藥物被合成，并應(yīng)用在醫(yī)學(xué)臨床中。頭孢菌素類抗生素在醫(yī)學(xué)臨床上具有較為顯著的療效，其致敏概率較低，且具有很強(qiáng)的耐堿、耐酸和抗菌活性，較小的毒副作用，是一種廣譜抗菌類藥物。隨著時(shí)代的發(fā)展與醫(yī)療水平的提升，頭孢菌素類抗生素藥物的更迭速度也逐漸加快，越來(lái)越多的新型抗生素被合成出來(lái)，其逐漸成為世界首屈一指的抗菌素類藥物[1]。

頭孢匹胺是第三代頭孢菌素類藥物的典型代表，其是被日本住友制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)合成的，并于20世紀(jì)80年代問(wèn)世。頭孢匹胺主要治療敏感菌所致的感染性疾病，效果非常明顯。同時(shí)和其他頭孢菌素類抗生素藥物相比，其在藥代動(dòng)力學(xué)、抗菌活性等方面都具有很強(qiáng)的獨(dú)特性。與此同時(shí)，頭孢匹胺對(duì)厭氧菌、需氧菌、革蘭陰性菌與陽(yáng)性菌都有很強(qiáng)的抗菌作用。

頭孢吡普是第五代頭孢菌素類抗生素的代表。在醫(yī)學(xué)臨床上常見(jiàn)的致病菌之一就是MRSA，針對(duì)該致病菌，市面上很多種類的頭孢菌素類抗生素都不奏效，而在2008年6月，頭孢吡普被合成出來(lái)，并成為全球第一個(gè)能夠?qū)筂RSA致病菌的頭孢菌素類抗生素藥物。頭孢吡普也叫頭孢托羅，其也是醫(yī)療臨床領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的一種頭孢菌素類抗生素，其抵抗致病菌的類型主要有MRSA、VRSA和VISA等，同時(shí)對(duì)于厭氧菌、革蘭陰性與陽(yáng)性菌都有很強(qiáng)的抗菌活性，該類藥物具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

1.2 新型頭孢菌素類抗生素合成的重要性分析

目前，從世界范圍來(lái)看，濫用抗生素能夠?qū)е录?xì)菌產(chǎn)生耐藥性，該問(wèn)題在世界各國(guó)普遍存在，也是難解之題。面對(duì)此類難題，世界各國(guó)的藥物化學(xué)專家不斷設(shè)計(jì)、研究和合成更為新型的抗生素。在研究新型頭孢菌素類抗生素時(shí)，主要針對(duì)口服頭孢菌素類藥物，其活性更高，通過(guò)對(duì)藥學(xué)性質(zhì)的改變就可以更好實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)；同時(shí)也要積極探索與合成一些能夠促進(jìn)銅綠假單細(xì)胞菌、革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌等敏感性得到更好提升頭孢菌素類抗生素。通過(guò)新型頭孢菌素類抗生素的有效合成，優(yōu)化其合成路線與合成材料，能夠極大提升新型頭孢菌素類抗生素藥物的合成效率，不斷合成出更多新型頭孢菌素類抗生素來(lái)對(duì)抗更多的致病菌，更有利于醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，為眾多患者得到更好、更有效地治療提供支撐與保障，逐步緩解或者解決抗生素濫用而導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，提升醫(yī)療效果與水平[2]。

2 頭孢匹胺與頭孢吡普的合成路線及材料研究

在研究新型頭孢菌素類抗生物藥物的合成路線及材料時(shí)，主要以頭孢匹胺、頭孢吡普為代表展開(kāi)以下研究。

2.1 頭孢匹胺的合成路線及材料研究

2.1.1 頭孢匹胺中間體的合成研究

在合成頭孢匹胺時(shí)，常用的原始材料主要是雙乙烯酮，通過(guò)利用雙乙烯酮來(lái)進(jìn)行頭孢匹胺重要中間體的合成，只有合成更多中間體，才能夠生產(chǎn)出更多的頭孢匹胺，二者之間存在正相關(guān)的關(guān)系。頭孢匹胺重要的中間體主要有脫氫乙酸、6-甲基-4-羥基-2-喃酮、N-（6-甲基-3-2，4-二酮）亞甲基脲、6-甲基-4-羥基煙酸。按照這個(gè)路線進(jìn)行材料合成。在合成脫氫乙酸時(shí)，在500mL的燒瓶中放入50mL的甲苯溶液，二者得到充分溶解進(jìn)行加熱，當(dāng)溫度至40℃以后將60mL的雙乙烯酮加入反應(yīng)瓶中，通過(guò)顯色劑來(lái)觀察液體顏色的變化，其顏色變化流程是淡黃色-深黃色-棕紅色。待反應(yīng)20min左右進(jìn)行冷卻、過(guò)濾、洗滌，然后濃縮濾液后就可以得到一部分脫氫乙酸。在合成完脫氫乙酸以后，開(kāi)展下一步6-甲基-4-羥基-2-喃酮的合成，其合成材料及內(nèi)容主要是將脫氫乙酸與濃硫酸溶液依次、緩慢加入燒瓶中，經(jīng)過(guò)反復(fù)攪拌后進(jìn)行加熱，先將4.5mL的水加入到燒瓶中，大約60min以后再加入4.5mL的水，經(jīng)過(guò)120min的持續(xù)反應(yīng)后進(jìn)行冷卻，當(dāng)溫度與室內(nèi)溫度保持持平時(shí)，將500mL的水加入到燒瓶中，并保障燒瓶中液體的溫度不要在40℃以上，上述操作完畢以后會(huì)逐漸析出乳白色晶體，經(jīng)過(guò)攪拌、過(guò)濾、洗滌和干燥后得出中間體。與此同時(shí)，在6-甲基-4-羥基-2-喃酮合成以后，再將尿素和原甲酸三乙酯以及無(wú)水乙醇分別放入三口燒瓶當(dāng)中，經(jīng)過(guò)反復(fù)攪拌、回流120min左右進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥和冷卻，得出N-（6-甲基-3-2，4-二酮）亞甲基脲。在合成6-甲基-4-羥基煙酸時(shí)，在N-（6-甲基-3-2，4-二酮）亞甲基脲合成的基礎(chǔ)上，將40mL的40%的二甲胺水溶液、亞甲基脲以及濃氨水分別放入三口燒瓶當(dāng)中，經(jīng)過(guò)攪拌之后將適量的溶劑加入燒瓶中，在此之后將濃鹽酸緩慢加入燒瓶中，經(jīng)過(guò)攪拌30min后進(jìn)行過(guò)濾、洗滌與干燥，最終會(huì)合成6-甲基-4-羥基煙酸。在合成頭孢匹胺等新型頭孢菌素類抗生素時(shí)，經(jīng)過(guò)上述合成路線、合成材料的科學(xué)配置與利用，合成更多有效的醫(yī)藥中間體，能夠更好地提升新型頭孢菌素類抗生素的合成效率與應(yīng)用 效果[3-4]。

2.1.2 頭孢匹胺的合成研究

在合成中間體的基礎(chǔ)上進(jìn)行頭孢匹胺合成的研究，明確其合成路線及材料，才能夠更好提升頭孢匹胺合成效率。在合成頭孢匹胺的過(guò)程中，其有一定的流程與路線，首先，將甲基嗎啡啉、羥基苯基乙酸以及二甲基甲酰胺分別放入三口燒瓶中，經(jīng)過(guò)反復(fù)攪拌變成液體即可，然后將其進(jìn)行冷卻，溫度達(dá)到－30℃即可。然后將1mL的氯甲酸乙酯加入到燒瓶中，并保持原有－30℃的溫度不變，經(jīng)過(guò)攪拌10min以后得到了混合溶液酸酐溶液。其次，將溶有三乙胺、羥基苯基甘氨酸的溶液中加入17mL溶有2-（4-甲氧基芐氧基羰基硫）-4和6-二甲基吡啶的二氧六環(huán)溶液，然后在室內(nèi)常溫下攪拌120min，再將33mL的水加入其中，再用乙酸乙酯提取碳酸酯，直到除凈為止。當(dāng)水層冷卻以后進(jìn)行酸堿度的調(diào)解，保持其pH為2即可，然后依然進(jìn)行常規(guī)的洗滌、干燥、過(guò)濾和結(jié)晶。在上述合成步驟之后利用30mL的三氟乙酸苯甲醚來(lái)對(duì)上述的化合物進(jìn)行洗滌和過(guò)濾，收集好沉淀物，并對(duì)沉淀物進(jìn)行真空干燥，得到用于合成新型頭孢菌素類抗生素頭孢匹胺的化合物。最后，將三乙胺和上個(gè)環(huán)節(jié)合成的化合物溶于二甲亞砜中，經(jīng)過(guò)反復(fù)攪拌后，將不溶物過(guò)濾、清除。然后將1 000mL左右的丙酮加入到溶液中，等過(guò)濾后進(jìn)行沉淀物收集、清洗和干燥。再將80mL的水和甲醇分別溶進(jìn)來(lái)，過(guò)濾掉不溶物，之后在5~15℃的溫度下用鹽酸進(jìn)行酸堿值的調(diào)整，使其保持到2即可。最后再利用色譜制備液體來(lái)進(jìn)行頭孢匹胺的提純，最終合成新型頭孢菌素類抗生素藥物[5-6]。

在研究頭孢匹胺合成路線及合成材料時(shí)，從雙乙烯酮著手，先進(jìn)行系列中間體的合成，然后再按照頭孢匹胺的合成路線，將中間體進(jìn)行依次合成、純化，最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)頭孢匹胺的合成與應(yīng)用，其在醫(yī)學(xué)臨床中應(yīng)用非常普遍。

2.2 頭孢吡普的合成路線及材料研究

2.2.1 頭孢吡普的合成材料及路線

在合成頭孢吡普時(shí)，其合成路線有兩種，第一種合成路線如下所示。

第一步：在二氯甲烷中加入2-溴-4-氯正丁酰氯和3（R）-氨基吡咯烷-1-羥酸烯丙酸酯，然后把氫氧化鈉水溶液加入其中進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到二吡咯烷類化合物。第二步：利用三苯基膦來(lái)處理上述溶液，最終得到鏻鹽。第三步是將（R，R，R）-7-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲酰-2-頭孢烯-4羥酸二苯甲酯與鏻鹽進(jìn)行加熱回流，得到四氫呋喃。第四步：在二氯甲烷中加入頭孢烯化合物等進(jìn)行系列的硫化反應(yīng)，最終會(huì)得到亞砜類中間體化合物，然后在二氯甲烷中進(jìn)行脫氧得到3-頭孢烯異構(gòu)體。第四步是經(jīng)過(guò)苯甲醚和三氟乙酸的選擇性脫保護(hù)，會(huì)得到7-氨基頭孢烯-4-羥酸化合物。第五步，在DMF中，7-氨基頭孢烯-4-羥酸化合物和2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2（Z）-（三苯甲氧基亞胺基）硫代乙酸S-（苯并噻唑-2-基）酯展開(kāi)縮合反應(yīng)，得到7-乙酰胺基化合物。最后，將上述化合物進(jìn)行過(guò)濾、干燥后得到頭孢吡普[7]。

第二種合成路線如下所示：

此種合成路線的合成材料主要是以7（R）-氨基-3-（羥基甲基）-3-頭孢烯-4-羥酸，將四甲基胍與7-氨基頭孢烯-4-羥酸化合物和2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2（Z）-（三苯甲氧基亞胺基）硫代乙酸S-（苯并噻唑-2-基）酯展開(kāi)縮合反應(yīng)，并利用二苯基重氮甲烷來(lái)對(duì)其進(jìn)行處理，得到7（R）-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2（Z）-（三苯甲氧基亞胺基）乙酰胺]-3-（羥甲基）-3-頭孢烯-4-羥酸二苯甲酯。此后，在DCM中運(yùn)用四甲基哌啶氧化物來(lái)對(duì)羥甲基進(jìn)行氧化，得到3-甲?；衔?，然后將鏻鹽化合物與3-甲?；衔镞M(jìn)行融合，將其加入到DCM中，得到頭孢烯類化合物，最后在實(shí)施氨基脫保護(hù)后得到了頭孢吡普。

無(wú)論是路線一還是路線二，其都可以實(shí)現(xiàn)頭孢吡普的合成，最終的目的都是用于新型頭孢菌素類抗生素藥物的研究與應(yīng)用，更好地應(yīng)對(duì)和治療更多的致病菌。

2.2.2 頭孢吡普的機(jī)制與作用

頭孢吡普作為一種繁殖期有效地殺菌類抗生素，其內(nèi)在機(jī)制與作用和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有很高的相似度。頭孢吡普通過(guò)和細(xì)菌青霉素的PBPs進(jìn)行有效結(jié)合，使得細(xì)胞壁的合成受到強(qiáng)烈的干擾，進(jìn)而發(fā)揮出細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞逐漸死亡。

頭孢吡普對(duì)于耐藥菌、敏感菌的抗菌活性非常強(qiáng)大，如革蘭陽(yáng)性菌、葡萄球菌等，其對(duì)于MRSA、VISA、VRSA、耐大環(huán)內(nèi)酯、耐青霉素、耐氟喹諾酮肺炎鏈球菌等均有效。與此同時(shí)，頭孢吡普也具有很強(qiáng)的耐藥性和穩(wěn)定性，其水解率相對(duì)較低，對(duì)于大腸埃希菌所產(chǎn)的A類β-內(nèi)酰胺酶有著很高的穩(wěn)定性。但是頭孢吡普具有較差的水溶性，其在生理pH條件下并不能夠得到充分的溶解。

經(jīng)過(guò)對(duì)頭孢吡普的合成與應(yīng)用，頭孢吡普的耐受性很好，只有部分患者會(huì)有中度或者輕度的不良反應(yīng)，如味覺(jué)障礙、惡心、嘔吐等，因而在臨床應(yīng)用頭孢吡普時(shí)，其也有禁忌，對(duì)于頭孢菌素類抗生素過(guò)敏或者對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏者禁用。在醫(yī)學(xué)臨床上，國(guó)外一些國(guó)家將頭孢吡普應(yīng)用在相關(guān)肺炎的主要治療上，同時(shí)對(duì)于革蘭陽(yáng)性菌引起的相關(guān)疾病、糖尿病足感染引起的疾病等均可以應(yīng)用。

3 結(jié)束語(yǔ)

近些年，頭孢菌素類抗生物經(jīng)過(guò)幾代人的研究、合成與應(yīng)用，已經(jīng)更迭到第五代，但并不是每一代都是上一代的作用替代，每一代頭孢菌素類抗生素有其自身的特點(diǎn)，并在致病菌的抑制和消除方面發(fā)揮著不同的作用與價(jià)值。在研究新型頭孢菌素類抗生素的過(guò)程中，醫(yī)藥中間體的研究是其核心與關(guān)鍵，重視頭孢菌素類醫(yī)藥中間體的研究，有利于研發(fā)出更多種類的頭孢菌素類抗生素，更好地抑制致病菌。本文主要對(duì)頭孢匹胺以及頭孢吡普的合成路線及合成材料展開(kāi)了研究與討論，其分別是第三代與第五代頭孢菌素類藥物的代表，并在多種致病菌上發(fā)揮著不可替代的作用與價(jià)值。