慢性阻塞性肺疾病的新定義及臨床診療建議
——基于2022年《柳葉刀》文件解讀

巫建康，陳燕

慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞喎Q慢阻肺）是一種以進行性氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，主要癥狀為咳嗽、咳痰和進行性加重的呼吸困難［1］。截至2017年，慢阻肺已成為全球第三大死因［2］，亦是2019年全球壽命損失的第八大原因［3］，上述數(shù)據(jù)提示慢阻肺作為全球公共衛(wèi)生問題廣受關(guān)注。因此2022-09-05《柳葉刀》文件《消除慢阻肺之路》正式發(fā)布，從9個方面詳細(xì)闡述了慢阻肺，（1）慢阻肺：一項全球健康危機；（2）慢阻肺：不僅是吸煙；（3）為什么要重新考慮慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）診斷慢阻肺的建議；（5）有癥狀的慢阻肺患者的診斷；（6）慢阻肺的關(guān)鍵：急性加重；（7）慢阻肺的治療如何才能更有效；（8）要實現(xiàn)慢阻肺的控制需要什么；（9）邁向消除慢阻肺［4］。目前國內(nèi)外指南對于慢阻肺的各亞型分類尚無明確的推薦意見，慢阻肺的診斷主要依賴肺量計測定，這些局限可能無法為疾病表型差異巨大的慢阻肺患者提供個體化診治方案，從而難以實施精準(zhǔn)治療。此外，目前臨床對慢阻肺患者的管理更多的是關(guān)注緩解癥狀和減少急性發(fā)作，達不到控制疾病，更談不上消除疾病。故本文重點對該文件中慢阻肺的分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷建議、慢阻肺的急性加重和邁向消除慢阻肺5個方面進行介紹和解讀，以期為相關(guān)工作提供建議和指導(dǎo)，并為廣大慢阻肺患者的診治提供幫助。

1 慢阻肺：不僅是吸煙

吸煙是慢阻肺最重要的危險因素，但近年來吸煙以外的危險因素也逐漸被證明與慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，包括空氣污染、職業(yè)暴露、哮喘控制不良、環(huán)境二手煙、傳染病和社會經(jīng)濟地位低下［5］。這些危險因素可能通過不同的病理生理機制引發(fā)多種臨床表現(xiàn)。提高對吸煙以外危險因素的認(rèn)識，可為非吸煙所致新發(fā)慢阻肺患者的診療提供思路。因此《柳葉刀》文件系統(tǒng)地提出了慢阻肺的新分類（表1），其全面體現(xiàn)了慢阻肺病因的異質(zhì)性，提示在整個生命過程中存在多種保護性干預(yù)靶點可進行慢阻肺預(yù)防，強調(diào)疾病分類有利于對高風(fēng)險個體展開有針對性地篩查，并提高大家對非吸煙風(fēng)險的認(rèn)識。已有研究關(guān)注遺傳因素對慢阻肺的影響［6］，未來可繼續(xù)研究潛在基因異常和蛋白質(zhì)變化對慢阻肺發(fā)生和疾病進程的影響，尤其可著重關(guān)注驅(qū)動疾病進展的潛在分子類型，為藥物開發(fā)提供新靶點。此外在慢阻肺分類的臨床和基礎(chǔ)研究中，可以針對不同分類、分組的目標(biāo)人群建立相應(yīng)的動物模型，有針對性地探索慢阻肺的發(fā)病機制。總之，新分類邁出了辨別慢阻肺不同病理、生理機制的重要一步，為慢阻肺的預(yù)防、治療創(chuàng)新和精準(zhǔn)醫(yī)療打開理念上的窗口。

2 為什么要重新考慮慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)

慢阻肺是慢性氣道炎癥性疾病，通常涉及鄰近肺泡和血管的破壞，隨著時間推移，慢性炎癥的進展會導(dǎo)致肺泡進一步擴大，進而影響通氣/血流（V/Q）比值，發(fā)生不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥，最終出現(xiàn)呼吸衰竭［7］。目前慢阻肺診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是患者吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量比值（FEV1/FVC%）<70%為確定存在持續(xù)氣流受限的界限，若能同時排除其他已知病因或具有特征病理表現(xiàn)的氣流受限疾病，則可明確診斷為慢阻肺，而氣流受限嚴(yán)重程度則依據(jù)FEV1下降程度分級，意味著慢阻肺的診斷完全依賴于肺功能中氣流受限的存在，其缺點在于：（1）不同患者可能對支氣管舒張劑的反應(yīng)不同，造成診斷誤差；（2）特異性不高，比如無法區(qū)分哮喘和慢阻肺所致的氣流受限［8］；（3）沒有關(guān)注慢阻肺的動態(tài)變化，更重要的是忽略了其潛在病理生理學(xué)的變化，氣流受限可能在慢阻肺較晚期才能檢測到，因此現(xiàn)有的慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)忽視了疾病早期的病理變化。《柳葉刀》文件從3個方面指出了現(xiàn)有慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性（表2）。

慢阻肺的合并癥在臨床上很常見，比如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、精神疾病如焦慮、抑郁以及糖尿病等，極大地增加了慢阻肺患者的負(fù)擔(dān)和死亡率［9-10］。但目前關(guān)于慢阻肺與合并癥的相關(guān)認(rèn)識大致歸納為以下3方面：（1）慢阻肺和合并癥可能有共同的危險因素和病理途徑，例如衰老及煙霧暴露等；（2）合并癥會加重慢阻肺，導(dǎo)致癥狀進一步惡化，例如抑郁癥會導(dǎo)致體力活動減少、體質(zhì)量增加和肺功能下降［11］；（3）對合并癥的診治不及時會對慢阻肺患者呼吸道癥狀或肺功能造成不良影響?，F(xiàn)有的指南未能就慢阻肺患者合并癥的識別、評估和管理提供明確的建議。需要更多研究了解合并癥對患者的整體影響和慢阻肺與其合并癥的潛在聯(lián)系機制，建立能夠改善臨床結(jié)局的可靠測量工具，不斷完善對慢阻肺合并癥的評估，最終在臨床實踐中實施量化和管理。

表1 慢阻肺的新分類Table 1 Proposed classification of COPD according to major risk factors

研究表明生命過程中的大多數(shù)肺功能變化趨勢可分為6個主要軌跡（圖1），包括持續(xù)高水平肺功能、平均水平肺功能、低于平均水平肺功能、持續(xù)低水平肺功能、早年肺功能低于平均水平且成年后加速下降、早年低水平肺功能隨后加速發(fā)育最終正常下降［12］。在慢阻肺患者的日常臨床評估中加入“金標(biāo)準(zhǔn)”以外的肺功能指標(biāo)（如靜息容量、呼吸道阻力、彌散功能、強迫振蕩技術(shù)、心肺運動試驗）被證明是進行不同患者管理的關(guān)鍵［13］。對肺功能軌跡的不斷認(rèn)識促使臨床關(guān)注慢阻肺的早期病理、生理變化，以識別并診斷早期患者，從而提高慢阻肺的管理效率。

慢阻肺患者進行性氣流受限主要由兩個主要病理過程引起，包括小氣道的重塑和肺氣腫不斷加重導(dǎo)致的肺實質(zhì)破壞。這些病理改變與肺內(nèi)慢性炎癥息息相關(guān)，同時炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度也隨疾病進展而增加［14］。異常炎性反應(yīng)是慢阻肺的核心之一，炎性細(xì)胞可通過釋放蛋白酶、氧化劑和細(xì)胞毒性產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的凋亡和降解，但這些作用的強度也各不相同；此外各炎癥亞型也具有異質(zhì)性，可能是嗜酸粒細(xì)胞炎癥亞型或嗜中性粒細(xì)胞炎癥亞型。因此需要更多的研究來了解慢阻肺患者肺部炎癥的不同亞型，以及這些亞型與臨床表現(xiàn)、診斷、治療反應(yīng)和預(yù)后的關(guān)系，特別是有必要了解炎癥是如何隨著不同的環(huán)境刺激而變化的，以及同一患者的炎性反應(yīng)是如何隨著時間的推移而變化的。

表2 慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性Table 2 Limitations in diagnostic criteria for COPD

圖1 7～53歲人群肺功能變化軌跡Figure 1 Lung function trajectories in individuals aged 7 to 53 years old

因此臨床醫(yī)生需要關(guān)注慢阻肺的肺外表現(xiàn)，如合并癥、肺功能軌跡的變化、炎癥表型的不同等更廣泛的信息，形成更全面完整的診斷流程，以期實現(xiàn)疾病早期的診斷和管理。

3 診斷慢阻肺的建議

最新的慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）2022仍未充分考慮慢阻肺病理、生理過程的異質(zhì)性，即可能出現(xiàn)需要早期干預(yù)的年輕患者診斷不足，或者在不需要治療的老年患者中出現(xiàn)過度診斷。因此期待一種新的診斷方法能對氣流受限進行更廣泛的定義，同時兼顧生命早期和其他損害肺功能的因素，而不僅是單純的肺功能測定?！读~刀》文件依據(jù)目前對慢阻肺異質(zhì)性的理解，提出在新的診斷方法中需考慮癥狀、暴露以及生理、放射學(xué)和病理改變等作用（表3），并制定了新的診斷流程圖（圖2）。此外《柳葉刀》文件還提到了慢阻肺類型、內(nèi)型和表型之間的關(guān)聯(lián)（圖3）。

圖2 慢阻肺診斷流程圖Figure 2 Diagnostic algorithm for COPD

表3 慢阻肺的診斷注意事項Table 3 Diagnostic considerations in chronic obstructive pulmonary disease

圖3 慢阻肺類型、內(nèi)型和表型之間的關(guān)聯(lián)Figure 3 Association between proposed COPD types，endotypes，and phenotypes

由圖2可知，該診斷流程圖的重點首先是識別癥狀和風(fēng)險因素，癥狀主要有咳嗽、呼吸困難和有反復(fù)急性加重，風(fēng)險因素包括吸煙和非吸煙；其次該流程圖顯示了肺功能的多項指標(biāo)、CT檢查和病理改變等的重要性，強調(diào)了推薦基于全面病史和體格檢查的個性化評估策略。

通過該診斷流程圖可以在氣流受限出現(xiàn)前早期識別慢阻肺，突出了慢阻肺臨床和病理、生理特征的異質(zhì)性，反映了不同危險因素的重要性，并將診斷標(biāo)準(zhǔn)擴展到肺功能檢測之外。但不可避免的是部分慢阻肺患者可能會低估自身癥狀，可能將活動誘發(fā)的癥狀歸因于身體功能失調(diào)或年齡，這是尤其值得關(guān)注的。此外，該流程圖突出了CT檢查在慢阻肺診斷中的作用。許多慢阻肺高危者已經(jīng)接受了胸部CT檢查或胸部X線檢查進行肺癌篩查，然而，這些胸部CT檢查數(shù)據(jù)并沒有在慢阻肺的臨床實踐中得到充分應(yīng)用，也沒有被納入慢阻肺的臨床診斷和管理中［15］。越來越多的證據(jù)表明，CT檢查數(shù)據(jù)變化可以輔助識別當(dāng)前和既往吸煙者中存在氣流受限的患者［16］。其中一種旨在識別小氣道異常的圖像分析技術(shù)——參數(shù)響應(yīng)映射（PRM），可以根據(jù)患者吸氣和呼氣時CT的動態(tài)圖像將肺部區(qū)域分類為正常、肺氣腫或非氣腫性空氣潴留3個部分［17］，為慢阻肺的診斷提供影像學(xué)證據(jù)。

CT檢查可提供大量的形態(tài)和功能信息，有助于在臨床環(huán)境中對慢阻肺患者進行表型分析。CT檢查通過對局部肺氣腫破壞、氣道重塑和通氣/灌注比異常進行非侵入性評估，為管理慢阻肺提供了新手段。CT檢查可以準(zhǔn)確地診斷肺氣腫和中央氣道重塑，而無需進行有創(chuàng)的肺活檢。由于空氣和正常肺實質(zhì)之間具有極好的分辨率對比，可以使用軟件進行定量測量。因此，除了診斷慢阻肺之外，基于CT圖像的定量測量還可對疾病嚴(yán)重程度和表型進行分期、分類［18-19］，并可用于手術(shù)減少肺氣腫患者的隨訪。綜上，未來在CT方案標(biāo)準(zhǔn)化方面的研究，特別是定量成像和人工智能技術(shù)（即深度學(xué)習(xí)）的研究，可能有助于揭示慢阻肺結(jié)構(gòu)和功能損傷的機制，以及開發(fā)新的治療方法。

由圖3可知慢阻肺類型可能是由不同的分子機制（內(nèi)型）引起的，這些機制反過來又影響了疾病的臨床表型。所以有些患者可能癥狀不典型，導(dǎo)致診斷延遲、疾病進展，有些慢阻肺患者即使前來就診但由于內(nèi)型未知，從而導(dǎo)致個體化診療不足。此外由于內(nèi)型和表型均具有多樣性，患者的治療反應(yīng)也有多樣性。現(xiàn)在關(guān)于慢阻肺類型、內(nèi)型和表型之間關(guān)聯(lián)的研究還不充分，未來可進一步研究其具體的相互關(guān)系，從而為慢阻肺的精準(zhǔn)診斷和治療提供幫助。

4 關(guān)于慢阻肺急性加重

慢阻肺急性加重可導(dǎo)致肺功能顯著下降，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，是引起慢阻肺患者死亡的重要原因［20］。但慢阻肺患者和醫(yī)務(wù)人員經(jīng)常忽視潛在的呼吸道癥狀變化，這導(dǎo)致其對急性加重的認(rèn)識不足，最終導(dǎo)致診斷和治療不足［21］。

4.1 定義 慢阻肺急性加重目前被定義為“患者呼吸道癥狀的急性惡化，導(dǎo)致需要額外的治療”［22］。目前該診斷主要依賴于臨床判斷，由于其與其他肺源性疾病如肺炎、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和非肺源性疾病如充血性心力衰竭和心律失常等有相似的臨床表現(xiàn)［23］，常難以鑒別診斷。當(dāng)前的定義并未關(guān)注誘發(fā)慢阻肺的病因和潛在過程，沒有應(yīng)用可能的生物標(biāo)志物等對急性加重進行分類，因此可能出現(xiàn)誤診，導(dǎo)致慢阻肺急性加重不能及時診療。此外急性加重期肺部炎癥的增加可能對全身炎癥產(chǎn)生重要影響。反之全身炎性反應(yīng)的激增可能對心臟、外周血管系統(tǒng)、胃腸道、腎臟、肌肉骨骼和骨髓系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響。急性加重的治療對肺外器官功能的影響尚不明確。因此針對上述問題開展研究可為慢阻肺急性加重患者肺部和非肺部治療靶點的開發(fā)提供證據(jù)。

《柳葉刀》文件提出了慢阻肺急性加重的新診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在沒有急性心臟缺血、充血性心力衰竭或肺栓塞證據(jù)的情況下，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰或呼吸困難加重，以及至少以下一種情況：氣流受限、呼吸道或全身炎癥增加、存在細(xì)菌或病毒感染的證據(jù)。相比較GOLD 2022，該標(biāo)準(zhǔn)更關(guān)注實質(zhì)性證據(jù)，并提供了未來可供選擇的客觀指標(biāo)檢測方向，比如血清中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞或C反應(yīng)蛋白等實驗室檢查指標(biāo)，以及胸部X線檢查和心臟超聲檢查等客觀檢查，為以后臨床慢阻肺急性加重的診斷和治療提供了新思路。

4.2 評估 對于慢阻肺患者因急性事件就診時的評估，《柳葉刀》文件也給出了特別需要注意的地方。首先應(yīng)該明確急性加重的炎癥特征，盡可能區(qū)分嗜酸粒細(xì)胞炎癥亞型或嗜中性粒細(xì)胞炎癥亞型，并確認(rèn)該次急性加重的炎癥特征是否屬于細(xì)菌性的；其次建議慢阻肺患者應(yīng)在合理的時間范圍內(nèi)進行隨訪，包括對其臨床、生理和生物特征的再次評估。為了定義和內(nèi)分慢阻肺急性加重并劃定潛在原因，需要一個標(biāo)準(zhǔn)化的調(diào)查小組，《柳葉刀》文件已經(jīng)提出了一種這樣的方法（圖4），對此筆者強烈支持前瞻性測試和迭代改進。病情加重后的隨訪應(yīng)包括對病情的臨床、生理和生物學(xué)特征的重新評估，并應(yīng)在合理的時間范圍內(nèi)進行。資源因國家而異，擬議的建議并不一定適用于所有衛(wèi)生保健系統(tǒng)。明確慢阻肺急性加重的內(nèi)型和病因，以及治療后的定期隨訪將進一步加深臨床醫(yī)生對慢阻肺急性加重的認(rèn)識，可在臨床實踐中為慢阻肺的診斷和治療提供參考。

關(guān)于慢阻肺急性加重嚴(yán)重程度的評估，GOLD 2022將慢阻肺急性加重的程度分為3度，即輕度：門診患者僅用短效支氣管舒張劑治療；中度：門診患者接受短效支氣管舒張劑加抗生素和/或口服皮質(zhì)類固醇治療；重度：患者需要住院或去急診室進行進一步治療。但慢阻肺的診療技術(shù)與地域、醫(yī)院與醫(yī)療資源的分布密切相關(guān)，全球存在很大不平衡。這些非醫(yī)療因素、非疾病因素可能干擾對慢阻肺急性加重危險程度的判斷。因此對于嚴(yán)重程度的評估，《柳葉刀》文件提議取消輕、中、重度急性加重的定義，轉(zhuǎn)而劃分為重度急性加重或非重度急性加重，具體標(biāo)準(zhǔn)為：（1）運用輔助呼吸肌呼吸、反常的胸壁運動，或兩者兼有；（2）臨床上顯著的低氧血癥和新的或惡化的高碳酸血癥或呼吸性酸中毒；（3）意識改變（意識模糊、嗜睡、昏迷）；（4）對初始醫(yī)療治療沒有反應(yīng)；（5）右心衰竭、心臟缺血、血流動力學(xué)不穩(wěn)定或有臨床意義的心律失常。上述標(biāo)準(zhǔn)中任何一個的存在均足以將慢阻肺急性加重定義為重度，并可計算嚴(yán)重性評分（上述每項對應(yīng)1分，總分1～5分）。此類評分能夠在早期有效的識別重度急性加重患者，并對其實施干預(yù)，避免了非重度急性加重患者藥物濫用。未來可進一步回歸疾病本身，從氣道炎癥、氣流受限和全身癥狀的嚴(yán)重程度出發(fā)，尋找靈敏且高度特異的生物標(biāo)志物，提高診斷準(zhǔn)確性。

圖4 慢阻肺急性加重評估流程圖Figure 4 Flowchart to assess the status of patients with chronic obstructive pulmonary disease with new or worsening respiratory symptoms who contact medical personnel by telephone

4.3 遠(yuǎn)程醫(yī)療管理 遠(yuǎn)程醫(yī)療使醫(yī)務(wù)人員能夠接觸到難以獲得醫(yī)療幫助的患者，特別是在服務(wù)不到的人群中，并且其具有降低醫(yī)療保健成本的潛力。當(dāng)患者出現(xiàn)急性加重的呼吸道癥狀時，其經(jīng)常通過電話聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。有證據(jù)表明，基于遠(yuǎn)程醫(yī)療的癥狀報告有助于早期發(fā)現(xiàn)急性加重［24］，但沒有明確的指導(dǎo)意見。《柳葉刀》文件提出的慢阻肺急性加重評估流程圖（圖4）結(jié)合了遠(yuǎn)程醫(yī)療來評估疑似慢阻肺急性加重患者。

遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)可以幫助管理穩(wěn)定期患者并及時診斷和治療病情惡化的患者。該流程圖包括面對面就診，如果面對面就診存在障礙或門診就診時間有限，視頻虛擬就診可以取代面對面就診。但也有研究表明遠(yuǎn)程醫(yī)療對慢阻肺患者的死亡率、生活質(zhì)量、運動能力和急性加重相關(guān)結(jié)局的影響是有限的［25］，所以遠(yuǎn)程醫(yī)療在慢阻肺中的作用需要進一步探索。

5 邁向消除慢阻肺

《柳葉刀》文件針對“邁向消除慢阻肺”提出了具體的建議及相關(guān)目標(biāo)（表4）。

該推薦建議立足于以下原則，包括重視吸煙與非吸煙因素重疊或相互作用的風(fēng)險；改進用于早期疾病識別的預(yù)測和診斷工具；提高治療效果并盡可能達到治愈?！读~刀》文件歸納出了6項核心戰(zhàn)略：（1）擴大對慢阻肺多種相互作用的風(fēng)險因素的理解；（2）根據(jù)潛在的致病機制（包括遺傳、早期生命事件、呼吸道感染、煙草和其他環(huán)境暴露）將疾病分為不同的類型；（3）對慢阻肺實施更全面的診斷，在發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的病理變化之前發(fā)現(xiàn)輕微的改變；（4）在對慢阻肺病理生理學(xué)、癥狀以及患者的需求、能力和偏好全面評估的基礎(chǔ)上，制定穩(wěn)定期和急性加重期個性化的預(yù)防和治療策略；（5）不局限現(xiàn)有的主要對癥治療方案，投入開發(fā)新治療手段和再生療法；（6）積極制定公共衛(wèi)生預(yù)防策略，禁止吸煙和保持空氣清新?！读~刀》文件重點強調(diào)了早期慢阻肺的診斷、治療和預(yù)后，早期慢阻肺是目前國內(nèi)外關(guān)注的熱點問題，相關(guān)研究有利于明確早期慢阻肺發(fā)病機制，從而指導(dǎo)病情評估和個體化治療。該推薦建議也重點突出了消除慢阻肺危險因素的作用，消除危險因素不僅可預(yù)防慢阻肺，還將有助于終生保持呼吸健康，從而延長生存期。

表4 關(guān)于消除慢阻肺的建議Table 4 Recommendations for the elimination of COPD

6 小結(jié)

慢阻肺的預(yù)防、診斷和治療要強調(diào)非吸煙危險因素預(yù)防和初級預(yù)防，需關(guān)注從胚胎開始到整個生命過程的肺部健康。通過對易感人群在疾病早期的病理生理學(xué)等進行識別，從而促進慢阻肺的早診斷和早治療。未來慢阻肺將需要多方位的探索，包括改進疾病亞型分類、分期和診斷工具等，針對性地研究開發(fā)可能逆轉(zhuǎn)和治愈慢阻肺的治療方法。

作者貢獻：巫建康參與論文構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)論文撰寫和修訂；陳燕負(fù)責(zé)論文構(gòu)思與設(shè)計、修訂和質(zhì)量控制與審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。