特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)藥治療研究進展

支 政，陳 金，王 剛，唐 純，楊麗蕓

特發(fā)性肺纖維化(idiopthic pulmonary fibrosis, IPF)是一種發(fā)病原因不明確、以進行性呼吸困難為主要特點的慢性間質(zhì)性肺疾病[1-3]，最終可發(fā)展至呼吸衰竭，威脅患者生命安全。IPF好發(fā)于中老年人，其病因及發(fā)病機制尚未完全明確,可能與環(huán)境、微生物及遺傳因素等密切相關(guān)[4]。目前，西醫(yī)常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗纖維化等方法治療該病，但療效均欠佳，且不良反應(yīng)較多[5]。IPF在中醫(yī)學歸屬于“肺痿”“肺痹”等范疇[6]。古代醫(yī)家認為“肺痹”病機為氣血不通、絡(luò)脈瘀阻，“肺痿”為肺氣痿弱不振、氣血不充、絡(luò)虛不榮[7]。多數(shù)醫(yī)家認為IPF病機為本虛標實，病位主要在肺，可累及脾腎[8]。較多學者報道，中醫(yī)藥治療IPF具有不良反應(yīng)少、藥物依賴性小，價格低廉等優(yōu)勢[9-10]?；诖?，筆者對IPF中醫(yī)藥治療研究進展綜述如下。

1 病因病機

1.1肺虛絡(luò)瘀 有學者指出，肺虛絡(luò)瘀為IPF的主要病機，其中肺氣陰虛、絡(luò)虛為本，痰瘀伏絡(luò)、熱毒為要[11]。劉創(chuàng)等[12]和王彥君等[13]認為，肺虛是以肺陰虧虛為本；絡(luò)瘀是在肺虛的基礎(chǔ)上，肺絡(luò)中痰濁、瘀血或痰瘀互結(jié)為毒的病理狀態(tài)，以及痰熱毒瘀損傷肺絡(luò)、浸漬肺絡(luò)內(nèi)外成積，最終發(fā)展為IPF。

1.2氣虛血瘀 肺氣虧虛為IPF的關(guān)鍵病機，血瘀為重要病理因素。

1.3陰虛肺燥 陰虛肺燥的特點為津液損傷，凡外感、熱度等均可損耗肺之氣陰，虛熱內(nèi)生，煎灼津液，燥毒內(nèi)生而滯澀肺絡(luò)為痰瘀，痰濁、瘀血、燥毒等病理產(chǎn)物結(jié)于肺絡(luò)肺葉，肺絡(luò)閉阻失用[7]。

2 中藥提取物對IPF的作用

2.1黃芪提取物 黃芪性微溫，味甘，歸脾肺經(jīng)，具有補氣升陽、利水消腫的功效[14]。藥理研究表明，黃芪能夠增強機體免疫功能，可降低肺組織中膠原水平,對多臟器纖維化有顯著效果[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪總黃酮可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)/smads信號通路的激活，從而抑制上皮-間質(zhì)細胞形成[16]，延緩IPF進展。

2.2黃芩提取物 中藥黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效[17]。眾多研究報道，黃芩提取物黃芩苷可抑制肺組織纖維化增生，作用機制可能與其可緩解免疫應(yīng)答導致的炎癥反應(yīng)和膠原的沉積有關(guān)[17-18]。另有動物實驗研究報道，黃芩素可能通過下調(diào)miR-21表達水平減輕博來霉素誘導動物模型的肺纖維化[19]。

2.3銀杏葉提取物 《本草綱目》中記載:“銀杏入肺經(jīng)、益肺氣、定哮喘”[20]。銀杏葉提取物主要成分為黃酮、糖苷類物質(zhì)，在抗炎、抗氧化、清除自由基等方面具有較好效果。有研究報道，銀杏葉提取物可有效抑制患者IPF進展，改善肺通氣功能[21-22]。

2.4丹參提取物 丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、涼血消癰等功效[23]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，丹參具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)、減少膠原纖維產(chǎn)生、抗肺纖維化等作用[24]。王漸鴻[25]和龐宇涵等[26]報道，丹參主要成分丹酚酸B和丹參酮ⅡA磺酸鈉可在一定程度抑制肺纖維化進展。

2.5川芎提取物 川芎嗪可抗血小板聚集，具有活血化瘀、抗感染作用，能抑制肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，減少肺組織膠原蛋白含量，從而防治肺纖維化[27]。有研究表明，川芎嗪在預防肺損傷、減輕肺水腫方面效果顯著，對肺纖維化早期炎癥的抑制作用明顯，進而抑制或延緩肺纖維化進程[28-29]。

2.6大黃提取物 有研究報道，大黃中的有效成分——大黃酸可以抑制肺纖維化的進展，其作用機制是通過降低miR-21的表達水平來實現(xiàn)的[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可以通過抑制TGF-β1/ADAMTS-1通路的活性而增強機體抗氧化能力，減輕炎癥反應(yīng)，從而起到抑制肺纖維化的作用[31]。

3 中藥復方制劑對IPF的作用

3.1補陽還五湯 補陽還五湯載于《醫(yī)林改錯》，為益氣活血的代表方，組方由黃芩、當歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍組成。黃芪補益肺氣，使氣旺血行；當歸尾活血養(yǎng)血，且化瘀而不傷血；川芎、赤芍、桃仁、紅花輔助當歸尾活血祛瘀；地龍通經(jīng)活絡(luò)、以開瘀滯。有研究報道，補陽還五湯可調(diào)控炎性因子水平，抑制成纖維細胞增殖及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，對IPF有較好療效[32]。楊昆等[33]研究報道，補陽還五湯可以抑制肺纖維化大鼠血清TGF-β1的表達，降低肺組織中羥脯氨酸(HYP)含量及支氣管肺泡灌洗液中白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，從而減輕肺泡炎癥，抑制肺纖維化。

3.2補氣活血通絡(luò)方 補氣活血通絡(luò)方組方：黃芪、金銀花、當歸、甘草、穿山龍、石韋、浙貝母、瓜蔞、桔梗、枳殼、紅景天。既往研究報道，補氣活血通絡(luò)方可以明顯改善大鼠肺功能，抑制肺組織纖維增生，具有明確的抗肺纖維化作用[34]，其機制可能是通過增加PTEN的表達，抑制PI3K/AKT及相關(guān)信號通路的活化[35]，而達到抗肺纖維化的作用。

3.3益肺散結(jié)方 益肺散結(jié)方重在補益肺氣，逐瘀化痰，可通過激活細胞自噬，促進膠原纖維等細胞外基質(zhì)的代謝，從而干預肺纖維化進程[36]。韓欣等[37]動物實驗研究結(jié)果顯示，益肺散結(jié)方可降低肺纖維化動物模型p-PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR通路蛋白的相對表達水平，上調(diào)LC3B、beclin1等自噬標記蛋白的表達，激活自噬，降低肺組織TGF-β1、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達水平，從而抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。

3.4益肺化纖方 益肺化纖方主要由西洋參、三七、山茱萸、五味子、紫菀、白果、麥冬、甘草組成，具有益氣養(yǎng)陰、化痰活血之功。方中西洋參、三七、山茱萸為君藥，補肺生津、活血化瘀；五味子、紫菀為臣藥，斂肺定喘、止咳化痰、益氣生津；白果為佐止咳化痰；甘草為使止咳化痰、益氣補脾，調(diào)和諸藥。全方各藥配伍可驅(qū)邪不傷正，又能補虛不留邪。其作用機制可能是該方可降低肺組織中TGF-β1、HYP水平改善肺功能。

3.5麥門冬湯 麥門冬湯出自《金匱要略》，由麥門冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗組成，具有滋陰清肺、降逆下氣之功，是治療肺萎的經(jīng)典方劑。方中麥冬滋養(yǎng)肺胃，清降虛火；半夏降逆下氣、化痰和胃；人參健脾補氣、生津、上潤于肺；大棗補中益氣、生津；甘草、粳米益胃氣、養(yǎng)胃陰；諸藥合用可使肺胃氣陰得復、則虛火平、逆氣降、痰涎清，咳喘愈[38]。麥門冬湯具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化等作用，臨床主要用于治療肺纖維化[38]。大量研究結(jié)果顯示，麥門冬湯可以改善肺功能和動脈血氧分壓，不同程度降低肺組織TNF-α、TGF-β1、透明質(zhì)酸、與Ⅲ型前膠原水平，從而延緩肺纖維化進程[39-40]，其可能是通過降低炎性因子水平、抑制促纖維化因子表達和PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活而發(fā)揮抗肺纖維化的作用。

3.6扶正化瘀方 扶正化瘀方由丹參、冬蟲夏草、絞股藍、桃仁、松花粉、五味子組成，具有補虛養(yǎng)陰，活血化瘀的功效。既往研究發(fā)現(xiàn)，該方對肝纖維化具有較好療效。眾多動物實驗研究報道，扶正化瘀方可減輕實驗模型的肺間質(zhì)纖維化[41-42]。其機制可能與調(diào)控PI3K/AKT信號通路相關(guān)基因的表達有關(guān)。

4 其他療法

4.1針灸療法 針灸在肺纖維化治療中的研究備受關(guān)注。針灸治療肺纖維化的原則為虛則補之，肺俞、膏肓俞為主穴，以艾灸為主，配穴可隨證加減。有研究報道，應(yīng)用肺俞、膏肓俞艾灸治療肺纖維化，可減輕患者肺泡炎癥及纖維化程度[43]。

4.2肺康復治療 康復治療在慢性疾病治療中的作用較好。有研究結(jié)果顯示，在藥物治療基礎(chǔ)上配合肺康復訓練(縮唇聯(lián)合腹式呼吸鍛煉、行走、全身性呼吸體操鍛煉等)可明顯改善IPF患者呼吸困難和生活質(zhì)量,提示運動訓練對提高IPF的臨床療效有一定作用[44-45]。

綜上所述，IPF是一種復雜的疾病。目前，臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療IPF可改善肺功能，延緩肺纖維化進程，延長患者生存時間，取得較好臨床效果，且安全性高。