鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑對脂蛋白的影響

陳麗君，文 宇（通信作者）

（川北醫(yī)學(xué)院 四川 南充 637000）

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-dependent glucose transporters, SGLTs）是參與腎小管上皮細(xì)胞重吸收葡萄糖的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體，目前共發(fā)現(xiàn)6 種SGLT 亞型，腎臟主要表達(dá)SGLT1 和SGLT2。在正常生理條件下，血漿葡萄糖在腎小球被過濾，然后在近端小管中被完全重吸收，在腎小管中的重吸收過程主要由SGLT1 和SGLT2 介導(dǎo)。SGLT1分布于近端小管S3 段內(nèi)皮細(xì)胞管腔面，親和力高而轉(zhuǎn)運(yùn)能力低，負(fù)責(zé)腎臟約10%的葡萄糖重吸收。SGLT2 位于近端小管S1 和S2 段，親和力低而轉(zhuǎn)運(yùn)能力強(qiáng)，負(fù)責(zé)腎臟約90%的葡萄糖重吸收，它在腎葡萄糖重吸收中起重要作用。當(dāng)循環(huán)中血漿葡萄糖水平超過腎臟對葡萄糖重吸收的閾值，即腎糖閾值，葡萄糖將從尿液中排出。在2 型糖尿病患者中腎糖閾值增加，主要是因為SGLT2 表達(dá)增加，這有助于維持升高的血糖水平。SGLT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制的藥物可降低血漿葡萄糖水平，如達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、伊格列凈等。在過去幾年中，SGLT2i已被批準(zhǔn)并廣泛用于治療2 型糖尿病，但是這些藥物被發(fā)現(xiàn)會增加低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein,LDL-C）水平，LDL-C 的增加會提高患心血管疾病的風(fēng)險，然而，綜合療效方面，SGLT2i 仍能夠降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。EMPA-REG OUTCOME 的一項前瞻性臨床試驗[1]指出，SGLT2i 可降低合并心血管疾病的T2DM患者非致死性卒中、心肌梗死和心血管死亡的復(fù)合終點（3P-MACE）風(fēng)險達(dá)14%，同時使心血管死亡風(fēng)險顯著降低38%，使全因死亡風(fēng)險和心衰住院風(fēng)險分別顯著降低32%和35%。本文就SGLT2i 如何影響脂蛋白進(jìn)行綜述，以期更好地了解其對心血管疾病的有益影響。

1.SGLT2i 對膽固醇（total cholesterol, TC）的影響

一些研究發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2i 治療可使血漿中TC 水平升高[2-3]。Basu 等[2]使用卡格列凈治療T2DM 小鼠4 周后，發(fā)現(xiàn)血漿TC 升高，從對照組的165 mg/dL 到使用卡格列凈的183 mg/dL，并指出TC 的增加與LDL-C 的增加相關(guān)，LDL-C 從對照組的71 mg/dL 到使用卡格列凈的89 mg/dL。Briand 等[3]發(fā)現(xiàn)使用恩格列凈治療2 周后，肝臟總膽固醇水平升高，恩格列凈可減少腸道對TC 的吸收，使TC 從糞便排出。由于肝臟TC 合成和腸道TC 吸收之間存在平衡，因此，腸道TC 吸收降低可能是由于恩格列凈刺激肝臟TC 合成。當(dāng)前恩格列凈改變腸道TC 代謝的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.SGLT2i 對LDL-C 的影響

LDL 是由一系列大小、密度和化學(xué)組成各異的顆粒組成。一般將LDL 亞組份中顆粒較小、密度較大的LDL 稱為小而密LDL（sdLDL），將顆粒較大、密度較小的LDL稱大而輕LDL（IbLDL）。sdLDL-C 顆粒比IbLDL-C 顆粒更容易誘發(fā)代謝紊亂、肥胖、T2DM 和冠狀動脈疾病，且sdLDL-C 可使患冠狀動脈疾病的風(fēng)險增加3 倍。因為在動脈壁中，sdLDL-C 顆粒循環(huán)時間長，易進(jìn)入動脈壁內(nèi)，易被氧化修飾為氧化型LDL，易與動脈壁上的糖蛋白結(jié)合，從而黏附在血管壁上，而經(jīng)氧化的LDL 顆粒有高度的致動脈粥樣硬化性，比天然LDL 分子具有更多的促炎特性。因此，sdLDL-C 能更敏感地預(yù)測心血管事件。另外，Schernthaner 等[4]使用卡格列凈治療2 型糖尿病52 周后，LDL-C 水平增加11.7%。目前關(guān)于SGLT2i 對LDL-C水平的影響可能與LDL 亞類的比例、TG 的水平有關(guān)，其可以通過增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性來增加LDL-C 的產(chǎn)生，通過降低肝臟中LDL 受體水平使LDL-C 清除率減少。

2.1 LDL 亞類的比例

Hayashi 等[5]使用達(dá)格列凈治療后發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C水平顯著降低，而IbLDL-C 水平顯著增加。該團(tuán)隊指出達(dá)格列凈介導(dǎo)的LDL-C 水平升高與Ib LDL-C 水平的變化相關(guān)，且Ib LDL-C 是LDL-C 水平升高的唯一因素，而sd LDL-C 的變化與Ib LDL-C 的變化呈負(fù)相關(guān)。盡管IbLDL-C 致動脈粥樣硬化性低于sdLDL-C，但I(xiàn)bLDL-C 的增加仍可能會增加心血管風(fēng)險。而魁北克心血管研究[6]顯示，IbLDL-C 的增加不是心血管疾病死亡的促進(jìn)因素，而是抑制因素。

2.2 TG 的水平

張軍等[7]指出血漿TG 水平對sd LDL 形成影響最為顯著。使用達(dá)格列凈治療后，LDL-C 水平升高的個體的TG 水平高于LDL-C 水平下降的個體，表明TG 在SGLT2i誘導(dǎo)的LDL-C 升高中起著關(guān)鍵作用，但該研究未能證明TG 的變化和LDL-C 亞種的變化之間的顯著關(guān)聯(lián)[5]。TG 與飲食密切相關(guān)，人體每天TG 的水平會隨著飲食而波動，而餐后的TG 與sdLDL-C 密切相關(guān)。達(dá)格列凈可抑制餐后TG 水平，而餐后TG 水平對sdLDL-C 的影響比空腹TG 水平更強(qiáng)。因此，與SGLT2i 相關(guān)的TG 水平降低可能導(dǎo)致sdLDL-C 顆粒的產(chǎn)生受到抑制。

2.3 SGLT2i 對LDL-C 水平影響的作用機(jī)制

SGLT2i 通過增強(qiáng)LPL 活性來增加LDL-C 的產(chǎn)生：SGLT2i可通過減少葡萄糖毒性來改善胰島素抵抗，而增強(qiáng)胰島素敏感性會增加LpL 活性，刺激從VLDL-C 向LDL-C 的轉(zhuǎn)化。Basu 等[2]也得出相同結(jié)論，血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）是一種在白色和棕色脂肪、骨骼肌和心臟組織中的LpL 抑制劑，通過增加LpL 二聚體的解離使LpL 活性失活。該研究發(fā)現(xiàn)卡格列凈可降低ANGPTL4的表達(dá)，使LpL 的活性增加，從而使LDL-C 產(chǎn)生增加。SGLT2i 通過降低肝臟中LDL 受體水平使LDL-C 清除率減少：Briand 等[3]發(fā)現(xiàn)伊格列凈可降低了喂食致動脈粥樣硬化飲食的小鼠肝臟中LDL 受體介導(dǎo)的LDL-C 的清除。Basu 等[2]也發(fā)現(xiàn)經(jīng)SGLT2i 處理的小鼠的LDL 轉(zhuǎn)換明顯延遲，這可能是肝臟中LDL 受體水平的降低。由于肝臟LDL 受體是清除血漿LDL 的主要受體，通過測量LDL受體其轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子PCSK9 在肝臟中的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SGLT2i 可降低LDL 受體及PCSK9 的mRNA 水平，抑制LDL-C 的清除。

3.SGLT2i 對HDL-C 的影響

HDL-C 主要包括大的、富含膽固醇的HDL2-C 與小的、低膽固醇的HDL3-C。Kamijo 等[8]研究表明，使用卡格列凈治療12 周后，超大高密度脂蛋白（VLHDL）和大高密度脂蛋白（LHDL）值分別增加10.9%和11.5%，這些有益的變化有助于改善由SGLT2i 引起的心血管疾病的不良結(jié)局。Hayashi 等[5]研究指出，達(dá)格列凈可選擇性地引起HDL2-C 水平增加，HDL2-C 可降低血漿TG 水平，改善肥胖、胰島素抵抗及2 型糖尿病的相關(guān)風(fēng)險，改善動脈粥樣硬化。達(dá)格列凈選擇性增加HDL2-C 可能意味著高甘油三酯血癥、超重和胰島素抵抗的改善，這也可能是sdLDL-C 濃度降低的可能機(jī)制。

4.SGLT2i 對TG 的影響

SGLT2i 可降低TG 水平可能與以下原因有關(guān)。①通過增加肝臟胰島素清除率（hepatic insulin clearance,HIC）來降低TG 水平：過量的碳水化合物攝入會使血漿TG 濃度升高，并降低胰島素清除率。Matsubayashi 等[9]研究顯示，飲食誘導(dǎo)的空腹血漿TG 濃度的變化與胰島素清除率的變化呈負(fù)相關(guān)，空腹血漿VLDL-TG 濃度反映肝臟TG 含量。因此，高碳水化合物飲食相關(guān)的肝內(nèi)TG 積累增加與肝臟胰島素清除率降低直接相關(guān)。研究還指出，使用SGLT2i 治療24 周后，可顯著增加HIC，從而降低TG 水平。但目前SGLT2i 誘導(dǎo)HIC 增加的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。②通過增加肝脂酶（hepatiltrig lyceridase,HL）、LpL 活性來增加了TG 的清除率：Basu 等[2]通過禁食4 h 的小鼠注射P-407阻斷脂肪分解后，發(fā)現(xiàn)肝臟TG 的分泌率無顯著差異。而經(jīng)SGLT2i 處理的小鼠清除TG 的速度比對照組處理的小鼠更快，即SGLT2i 治療的小鼠血漿TG 的減少是因為肝臟TG 循環(huán)清除增加。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)TG 清除率與血漿中的HL 和LpL 活性有關(guān)，SGLT2i 治療可增加了HL 和LpL 活性，從而使TG 清除率增加。③通過激活蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）增加甘油三酯酶的表達(dá)，從而增加TG 的降解：當(dāng)肝臟中脂肪堆積過多時，迷走神經(jīng)的肝支發(fā)出信號分解脂肪，這些信號經(jīng)過肝-腦-脂肪-神經(jīng)軸后，最終激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增強(qiáng)白色脂肪組織的脂解。Sawada 等[10]發(fā)現(xiàn)，SGLT2i可促進(jìn)小鼠肝臟糖原的分解，激活肝-腦-脂肪-神經(jīng)回路，使脂肪細(xì)胞中PKA 的激活，增加甘油三酯酶的磷酸化，提高酶活性而增加甘油三酯的降解，從而導(dǎo)致脂肪減少和體重減輕。④通過下調(diào)DGAT2 mRNA，抑制了TG 的合成：二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（diacylglycerol acyltransferase, DGAT）是TG 合成的唯一限速酶，可促進(jìn)TG 在脂滴中的合成和存儲。Ji 等人[11]用卡格列凈治療小鼠4 周后，發(fā)現(xiàn)卡格列凈可下調(diào)DGAT2 mRNA 水平，使TG 合成減少。

5.總結(jié)

目前，關(guān)于SGLT2i 對脂蛋白的具體作用機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其能使脂蛋白譜發(fā)生有益變化。SGLT2i 可降低sdLDL-C、TG，升高HDL-C，從不同層面調(diào)節(jié)血漿脂蛋白水平，這些有利的脂質(zhì)代謝變化可能會抵消LDL 水平的升高。因此，新型的降糖藥物SGLT2i 增加致動脈粥樣硬化的風(fēng)險的可能性較低，相反，其可有效降低心血管疾病的發(fā)病率及病死率。