絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎虛血瘀型的認(rèn)識(shí)和中醫(yī)藥防治策略研究

鄭禮 秦大平,* 張朋威 李磊 高國棟 張曉剛 宋敏 權(quán)禎 徐斌 王志鵬 徐世偉

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脊柱外科，甘肅 蘭州 730020 3. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，甘肅 蘭州 730020

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是婦女絕經(jīng)之后的常見骨代謝疾病之一，是破骨細(xì)胞的骨吸收大于成骨細(xì)胞的骨形成導(dǎo)致的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為雌激素分泌減少、骨量降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞，并以易發(fā)生骨折為特征[1]。嚴(yán)重影響中老年女性生活質(zhì)量。多國的指南推薦DXA骨密度測量診斷骨質(zhì)疏松癥，在符合OP(osteoporosis，OP)的診斷后，仍需進(jìn)行一系列的實(shí)驗(yàn)室、影像檢查，鑒別診斷后方可診斷PMOP[2]。隨著我國老齡化的加快，PMOP的患病人群正逐年增加。有報(bào)道[3]顯示，僅中國現(xiàn)有確診50歲以上PMOP患者就已經(jīng)超過8千萬，且在PMOP骨折患者之中，仍有少部分是沒有確診PMOP的，估計(jì)未來三十年將增加超過1.2億，將產(chǎn)生巨大的醫(yī)療成本與社會(huì)負(fù)擔(dān)，PMOP已成為嚴(yán)重威脅全世界中老年女性的公共衛(wèi)生問題之一。而PMOP主要以“腎虛”和“血瘀”為主，中醫(yī)補(bǔ)腎活血法對改善骨代謝、提高骨密度有巨大潛力。在此前提下，本文就以補(bǔ)腎活血法對腎虛血瘀型PMOP的機(jī)制和防治策略進(jìn)行綜述。

1 腎虛、血瘀致PMOP的分子生物學(xué)機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PMOP的研究發(fā)現(xiàn)，引起PMOP的病理機(jī)制過程比較復(fù)雜，絕經(jīng)后卵巢功能減退、雌激素分泌減少是關(guān)鍵原因之一，抑制破骨細(xì)胞刺激成骨細(xì)胞是雌激素對骨代謝的作用之一。雌激素分泌減少后，破骨細(xì)胞表達(dá)增加，使得骨吸收速率加快，骨形成跟不上骨吸收，影響骨組織成熟和形成[4]；除此之外，雌激素分泌減少，腎臟25羥1α羥化酶的活化發(fā)生障礙，造成1,25(OH)2D3合成減少，腸道對鈣的吸收減少，骨礦含量減少，骨形成進(jìn)一步減少，導(dǎo)致PMOP的發(fā)病[5]。骨髓分化實(shí)驗(yàn)[6]表明，卵泡刺激素能促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，顯著增強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能，并且其含量與PMOP的發(fā)病呈正相關(guān)。

近年來發(fā)現(xiàn)血瘀與血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣與骨細(xì)胞交換，造成骨代謝紊亂。并且造成血瘀病理變化與血液黏滯度增高和紅細(xì)胞變性能力降低有關(guān)。在任之強(qiáng)等[7]對PMOP患者腎虛量化評分與性激素水平、血瘀量化評分與血細(xì)胞參數(shù)間的關(guān)系實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血細(xì)胞參數(shù)(MCV、RDW-cv、MPV、PDW)能從客觀形態(tài)上反映紅細(xì)胞、血小板對血流動(dòng)力學(xué)的改變，并且血清雌二醇(E2)水平與腎虛量化評分呈負(fù)相關(guān)，血細(xì)胞參數(shù)與血瘀量化評分呈正相關(guān)，由此表明了骨代謝和腎虛、血瘀之間的相關(guān)性。Senel等[8]還發(fā)現(xiàn)，PMOP患者血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factors，VEGF)水平明顯低于正常人水平。有研究表明，VEGF水平與骨代謝相關(guān)指標(biāo)明顯相關(guān)，由此認(rèn)為，血瘀或與低水平VEGF有關(guān)，并且是PMOP的重要因素。深入研究VGEF、血瘀、骨代謝三者之間的關(guān)系，或?qū)镻MOP的防治提供新的思路和靶點(diǎn)。

2 腎虛血瘀型PMOP的防治

腎虛血瘀型PMOP總體來說以正虛邪實(shí)為主，基本治療原則為補(bǔ)腎活血，既可扶正又可驅(qū)瘀，標(biāo)本兼治。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方對PMOP的防治有較好療效。近年來通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)等研究發(fā)現(xiàn)多種補(bǔ)腎活血中醫(yī)復(fù)方可通過增強(qiáng)雌激素類樣作用和改善微循環(huán)以及改善血流動(dòng)力學(xué)作用緩解血流灌注不足等問題，以此調(diào)節(jié)骨代謝。

2.1 青蛾丸

現(xiàn)代藥理研究[9]發(fā)現(xiàn)，青蛾丸可通過調(diào)節(jié)鈣磷平衡抑制破骨細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)成骨細(xì)胞表達(dá)，以此發(fā)揮雌激素類樣作用對PMOP患者骨代謝有較好的促進(jìn)作用。同時(shí)有研究[10]表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等細(xì)胞受雌激素的調(diào)節(jié)作用發(fā)揮出成骨作用。王度等[11]的研究中，青蛾丸含藥血清可明顯增強(qiáng)MMP3-OPN-P53通路的表達(dá)，從而啟動(dòng)破骨細(xì)胞的凋亡，并且隨著青蛾丸含藥血清濃度的增加，MMP3對OPN信號(hào)通路蛋白表達(dá)也從內(nèi)到外的降低了，由此限制了破骨細(xì)胞對骨的吸收作用，從而發(fā)揮對PMOP的防治作用。戴燚[12]等人通過觀察大鼠服用青蛾丸血清制劑后發(fā)現(xiàn)，青蛾丸可通過調(diào)節(jié)大鼠細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶III、CDK抑制蛋白等發(fā)揮雌激素類樣作用，促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖，并且根據(jù)其對成骨細(xì)胞的作用，推測青蛾丸復(fù)方血清可能會(huì)適當(dāng)增加細(xì)胞膜上骨橋蛋白(OPN)的表達(dá)和胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的傳導(dǎo)，使成骨作用穩(wěn)定，并且可能與青蛾丸復(fù)方血清的濃度呈相關(guān)性，另外，在余海等[13]的研究中發(fā)現(xiàn)，青蛾丸的作用機(jī)制可能是通過抑制PMOP患者血清OPN水平，并且骨吸收標(biāo)志物S-CTX明顯下降，以此降低骨吸收來達(dá)到防治PMOP。在黃海衛(wèi)等[14]的臨床試驗(yàn)中，觀察腎虛血瘀型PMOP患者在服用青蛾丸制劑3個(gè)月后，腰背痛、雙腿抽搐等癥狀較對照組明顯改善。綜上，青蛾丸無論是從改善PMOP的發(fā)病機(jī)制還是緩解臨床癥狀來說，都具有明顯的作用。

2.2 續(xù)苓健骨方

續(xù)苓健骨方具有補(bǔ)腎、活血等功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，續(xù)苓健骨方在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可提升切除卵巢的大鼠骨密度。謝麗華等[15]在臨床試驗(yàn)中，為探究續(xù)苓健骨方作用機(jī)制，在臨床研究中通過轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)測出19個(gè)差異基因(RAMP、FOSB等)，包括可通過刺激細(xì)胞表達(dá)RANKL，并且抑制骨保護(hù)素(OPG)表達(dá)，而發(fā)揮其骨吸收作用[16]的IL-17以及骨骼發(fā)育中的重要調(diào)節(jié)因子復(fù)合物AP1[17]。另外，降鈣素活性修飾蛋白家族成員之一的蛋白基因編碼RAMP，當(dāng)與CRLR結(jié)合形成二聚體時(shí)，可作為腎上腺髓質(zhì)素受體，刺激成骨細(xì)胞增殖和骨細(xì)胞生長[18]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)RAMP還能參與血管擴(kuò)張[19]，其機(jī)制可能是與RAMP3等差異基因以及FOSB參與的破骨細(xì)胞分化、IL-17信號(hào)通路有關(guān)。李生強(qiáng)等[20]通過分析PMOP大鼠miRNA表達(dá)譜的變化，篩選到許多與骨代謝有關(guān)的miRNAs，如與骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)的miR-122-5p[21]等。在此試驗(yàn)中，大鼠骨密度顯著提高，其中異常表達(dá)的miRNAs發(fā)揮了較好的作用。綜上，補(bǔ)腎活血對改善PMOP患者骨密度、減輕患者臨床癥狀具有較好的防治效果。因此，重點(diǎn)研究PMOP的靶點(diǎn)，對PMOP進(jìn)行靶點(diǎn)防治，為PMOP的防治提供更可靠的依據(jù)。

2.3 其他

除此之外，還有其他中藥復(fù)方也可提高PMOP患者骨密度，鄧洋洋等[22]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益精復(fù)方左歸丸和活血化瘀復(fù)方身痛逐瘀湯聯(lián)用可提高去卵巢大鼠骨密度、在一定程度上糾正骨代謝失常，其中藥機(jī)制可能是通過使去卵巢模型大鼠Hedgehog信號(hào)通路中某些蛋白異常表達(dá)，從而調(diào)控成骨細(xì)胞分化促進(jìn)骨形成；骨康膠囊用于臨床上治療腎陰虛、脈絡(luò)瘀阻的患者已成為專家共識(shí)，并發(fā)現(xiàn)在OP的基礎(chǔ)治療上聯(lián)合骨康膠囊效果更好[23]。在余賢斌等[24]的臨床試驗(yàn)中，將骨康膠囊和鈣爾奇聯(lián)用治療PMOP患者6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)患者骨密度(BMD)有顯著提高，其機(jī)制可能是通過降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列 (β-CTX)的表達(dá)，從而降低骨吸收，改善BMD。還有一些補(bǔ)腎活血復(fù)方如：補(bǔ)腎活血通絡(luò)方、桃紅四物湯等；復(fù)方制劑骨疏康膠囊、金天格膠囊等，雖然作用于PMOP靶點(diǎn)不盡相同，但是均對PMOP的治療有著積極的作用[25]。

3 基于補(bǔ)腎活血法的PMOP中醫(yī)藥防治策略

PMOP以腎虛為本，腎主骨生髓化生精血，腎精虧虛，精血生化無源，髓骨失于濡養(yǎng)，四肢筋骨失養(yǎng)，肢體活動(dòng)不利。女性絕經(jīng)前后腎氣漸衰，同時(shí)氣行則血行，女性腎氣衰敗易引起經(jīng)行不暢，發(fā)為淤血，此外，PMOP證型多為腎虛血瘀[26]，當(dāng)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折時(shí)，還可加重血瘀，PMOP的基本病因病機(jī)由此體現(xiàn)。補(bǔ)腎活血法體現(xiàn)了中醫(yī)辨證施治的思想，在扶正的同時(shí)祛瘀，做到標(biāo)本兼顧，驅(qū)邪而不傷正，扶正而不留邪。常見的補(bǔ)腎活血中藥有：淫羊藿、巴戟天、骨碎補(bǔ)、杜仲等[27]。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》有提到：“……，天癸竭，地道不通，……?！蹦I者，藏精而不泄也，腎藏精生髓，髓生骨。腎精足則髓充，髓充則骨強(qiáng)[28]。《靈樞·經(jīng)脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯?！碧炜撸I藏精功能衰退，生髓生骨功能下降，髓不得生，骨失所養(yǎng)，發(fā)為骨痿。筆者認(rèn)為，PMOP的預(yù)防比治療更為重要，尤其是對于圍絕經(jīng)期婦女，要未病先養(yǎng)，健康宣教、順時(shí)養(yǎng)生、戒煙戒酒、加強(qiáng)營養(yǎng)、顧護(hù)正氣，《內(nèi)經(jīng)》云：“精神內(nèi)守，病安從來？”以及“正氣存內(nèi)，邪不可干”都為此提供理論依據(jù)；已病早治，《素問·痹論》云：“病久入深，營衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通”，指出：久病可致營衛(wèi)血液運(yùn)行緩慢滯澀，經(jīng)脈失養(yǎng)、堵塞，不通則痛，腎氣統(tǒng)帥一身陽氣，全身精血來源于腎精，腎氣虧損、腎精不足，亦導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，而加重血瘀。另外，血瘀又可致腎精得不到濡養(yǎng)，精微物質(zhì)不能輸布到腎，失其養(yǎng)分，加重腎氣的衰弱，所以腎虛、血瘀相互作用、相互聯(lián)系，導(dǎo)致疾病的不斷加重，因此，早發(fā)現(xiàn)早治療對于PMOP的愈后也是尤為重要的，鈣劑、雌激素類制劑、維生素D等基礎(chǔ)藥物，結(jié)合中醫(yī)辨證論治予以青蛾丸等中藥復(fù)方或膠囊，從靶點(diǎn)治療，改善骨代謝、提升骨密度。并適當(dāng)平衡自身運(yùn)動(dòng)，改善全身骨生物力學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)代研究表明，中醫(yī)五禽戲、八段錦、易筋經(jīng)等可增加身體平衡能力、協(xié)調(diào)全身肌肉，從而減少摔倒，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥骨折的發(fā)生[29]；結(jié)合PMOP病程長、發(fā)病慢、遷延不愈等特點(diǎn)，在疾病的終末期階段，應(yīng)該防止并發(fā)癥的出現(xiàn)，控制由PMOP帶來的疼痛、骨折，并合理的使用針灸、推拿等輔助理療，提高骨肌強(qiáng)度，準(zhǔn)確把握“脈、癥、證”，結(jié)合癥候生理特點(diǎn)，對機(jī)體補(bǔ)腎精、活血祛瘀，補(bǔ)其不足，損其有余。2021中國骨質(zhì)疏松診療指南[30]也提出腎虛血瘀是PMOP重要的病因病機(jī)，由此可見，腎虛和血瘀在PMOP發(fā)病中占有重要地位。綜上，對于未發(fā)生PMOP的高危人群，應(yīng)進(jìn)行合理預(yù)防、顧護(hù)自身；已明確診斷的患者，要早治療，扶正驅(qū)邪外出，加強(qiáng)鍛煉，增加骨密度；久病的患者則應(yīng)該預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，緩解疼痛等癥狀。

4 總結(jié)和展望

PMOP對廣大中老年女性造成了極大的困擾，是影響中老年生活質(zhì)量的慢性病之一。雖然中醫(yī)對PMOP沒有明確提及，但是對其臨床癥狀及治療早已有明確的記載，基本病因病機(jī)是腎虛血瘀，因此，基本治療原則也是補(bǔ)腎活血祛瘀。近年來，中醫(yī)藥治療以其簡便、便宜等特點(diǎn)已經(jīng)為越來越多的患者所接受，逐漸成為臨床上不可或缺的存在。雖然不同的治療方法證實(shí)了其有效性，但也存在一定局限性，也不能完全治愈PMOP，故應(yīng)重視“腎主骨”“腎為先天之本”，對其早期預(yù)防。同時(shí)，其治病機(jī)制復(fù)雜多樣，信號(hào)通路之間相互錯(cuò)雜，因此，深入研究PMOP發(fā)生機(jī)制、精準(zhǔn)把握信號(hào)通路的發(fā)生發(fā)展就很有必要，針對性治療PMOP靶點(diǎn)，為PMOP患者的中醫(yī)藥治療提供更有力的依據(jù)。