基于“玄府”與“NIS表達(dá)”論治良性甲狀腺結(jié)節(jié)*

陳艷奇，呂 艷，劉海鵬，范 源

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650041；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021）

甲狀腺結(jié)節(jié)指甲狀腺組織內(nèi)的病灶，是甲狀腺細(xì)胞在局部異常生長所引起的散在病變，通過超聲及其他相關(guān)影像學(xué)檢查可以鑒別出甲狀腺的病變組織和正常組織[1]。其病因與生活習(xí)慣（如碘的攝入量、硒的攝入量）、環(huán)境因素、遺傳因素等相關(guān)，一般臨床癥狀不明顯，結(jié)節(jié)體積較大者，可出現(xiàn)不同程度的頸部不適及壓迫感，少數(shù)患者實驗室檢查提示甲狀腺功能異常[2]。甲狀腺疾病可分為功能性和腫瘤性兩種，功能性疾病可導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，而腫瘤性疾病可分為良性結(jié)節(jié)和惡性腫瘤，良性結(jié)節(jié)包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、甲狀腺囊性病變以及結(jié)節(jié)合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎[3]。近年來，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率顯著增加，這可能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷工具甲狀腺B超的高分辨率有關(guān)[4]。當(dāng)甲狀腺組織中鈉碘同向轉(zhuǎn)運蛋白（sodium iodine symporter，NIS）表達(dá)異常時，甲狀腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生改變，相應(yīng)的超聲學(xué)也會提示其病變部位，這與中醫(yī)玄府存在共通之處。玄府無處不在，甲狀腺結(jié)構(gòu)中也存在玄府。玄府閉塞不通、開合不利時，甲狀腺組織也會隨之發(fā)生病變（超聲提示甲狀腺結(jié)節(jié)樣改變，內(nèi)部結(jié)構(gòu)分為囊性、實性、海綿狀等，分類為TI-RADS 1類、TI-RADS 2類、TI-RADS 3類、TI-RADS 4A 類、TI-RADS 4B類、TIRADS 4C類等）。所以，開玄府理論對防治甲狀腺結(jié)節(jié)具有重要意義。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的病因主要與先天稟賦、飲食水土、七情內(nèi)傷及體質(zhì)因素相關(guān)[5]。中醫(yī)根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床癥狀，將其歸為“癭病”范疇，認(rèn)為其病機(jī)多為血瘀、痰凝、氣滯。王旭教授[6]認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)主要為“氣滯、痰凝”壅滯于頸前所致，其病位主要在肝脾，久則及腎，治療以理氣解郁、化痰散結(jié)為主。

1 玄府的概念

“玄府”一詞肇始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在中醫(yī)的歷史長河中，經(jīng)過歷代醫(yī)家不斷地探索，豐富其作為中醫(yī)藏象理論的內(nèi)涵。古代醫(yī)學(xué)將汗孔、氣門、鬼門等比作狹義玄府。至金元時期，劉完素[7]對玄府的概念進(jìn)一步分析，指出玄府存在于世間萬物，無處不有，人體各個組織結(jié)構(gòu)中，也有玄府微觀結(jié)構(gòu)的存在。常富業(yè)[8-13]等認(rèn)為玄府形態(tài)上與腠理相似，結(jié)構(gòu)及功能又不同于腠理，指出玄府乃至微至細(xì)、遍布機(jī)體各處、無處不在，屬于人體氣機(jī)升降的道路門戶、氣血津液運行的紋理通路、物質(zhì)與信息交流的場所通道，具有使氣機(jī)通達(dá)、津液運行、氣血滲灌、神機(jī)運轉(zhuǎn)的功能，即廣義玄府。一些學(xué)者提出了玄府細(xì)胞膜假說、玄府細(xì)胞間隙說、玄府離子通道說等科學(xué)假說，并經(jīng)過了臨床驗證，進(jìn)一步說明玄府結(jié)構(gòu)至微至細(xì)，萬物悉具。王明杰[14]歸納劉完素關(guān)于玄府的論述，認(rèn)為玄府的特性有3點：（1）廣泛存在性。即玄府于機(jī)體各處，各個層面均有，內(nèi)至五臟六腑，外至四肢百骸及皮膚孔竅；（2）結(jié)構(gòu)形態(tài)微觀性。所謂微玄府，即玄府的形態(tài)玄冥幽微，非肉眼所窺見的極細(xì)微結(jié)構(gòu)；（3）開闔通利性。其中開闔通利性又包含3個特性：一為玄府功能全面性，玄府為氣機(jī)升降運行及氣血精津液的通流之路；二為數(shù)量未知性；三為竅道合一性，以通為用。玄府貴開忌闔，只有開闔有度，才能使生命活動正常進(jìn)行。

2 玄府的生理病理狀態(tài)

玄府作為氣機(jī)升降之門戶、氣液通行之道路、神機(jī)運轉(zhuǎn)之樞軸、陰陽調(diào)和之孔竅，支撐著人體基本生命活動。玄府樞紐通暢，機(jī)體氣血津液得以正常運行，則神機(jī)正常運轉(zhuǎn)。玄府的基本病機(jī)為郁閉不通或開通太過，宣通達(dá)郁為治療玄府郁閉的主要原則。玄府閉塞不通，導(dǎo)致氣血、津液、榮衛(wèi)、精神不能出入升降，玄府郁閉加重，而產(chǎn)生氣病、血病、水病、神病等諸多疾病。正如朱丹溪云：“一有怫郁，百病生焉”，玄府郁閉程度不同，病變輕重也不一。常富業(yè)[15]等提出微玄府結(jié)構(gòu)玄冥幽微，肉眼不可窺見，遍布全身，是無物不有的至細(xì)至微的結(jié)構(gòu)，任何結(jié)構(gòu)層次發(fā)生的病變都可以歸結(jié)為玄府病變。

甲狀腺結(jié)節(jié)屬于中醫(yī)“癭病”范疇，大多數(shù)學(xué)者[16-18]認(rèn)為其中醫(yī)基本病機(jī)為氣滯、痰凝、血瘀阻塞于頸部，病位在肝脾，肝郁氣滯、脾傷氣結(jié)，氣滯則津停，脾虛生痰濕，痰氣交阻，血行不暢，氣、痰、瘀三者合而為癭病。氣血津液相輔相成，津能載氣、氣能行津、血隨氣行，當(dāng)玄府不通或郁閉加重時，津液阻滯不通，則導(dǎo)致氣滯、痰凝、血瘀阻滯于頸前，而導(dǎo)致甲狀腺內(nèi)部組織及細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，輕者可導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)樣、囊性、海綿狀病變）的發(fā)生，重者可發(fā)展為甲狀腺癌等相關(guān)疾病。

3 玄府的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識

玄府“至微至細(xì)、無處不在”，劉完素[19]認(rèn)為玄府屬于中醫(yī)機(jī)體結(jié)構(gòu)中最細(xì)小的單位，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)離子通道結(jié)構(gòu)及功能有共通性，離子通道由跨膜蛋白構(gòu)成，是生物體內(nèi)信息傳遞的基本單位[20]。離子通道對膜蛋白管道提供了孔隙，離子沿著它們的電化學(xué)梯度快速、高度選擇性嚴(yán)格控制移動[21]。與水通道蛋白結(jié)構(gòu)也存在相似之處，對人體的細(xì)胞組織器官及全身的水平衡有著重要作用[22]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)甲狀腺是由許多球狀結(jié)構(gòu)組成，稱為甲狀腺濾泡，由濾泡間細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管網(wǎng)支撐。每個濾泡都是甲狀腺的一個重要結(jié)構(gòu)和功能單位。甲狀腺細(xì)胞間隙是一個細(xì)胞與另一個細(xì)胞的空間，是細(xì)胞之間的交流與細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)信號傳遞的場所。所以，玄府的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞間隙在形態(tài)、功能等方面均具有較高的相關(guān)性，臨床通過結(jié)合“玄府理論”運用中藥多基因、多靶點等作用，治療甲狀腺相關(guān)疾病也存在一定的價值[23]。

4 玄府郁閉為NIS表達(dá)失常的重要變化

鈉-碘轉(zhuǎn)運體（NIS）是甲狀腺濾泡細(xì)胞基底外側(cè)膜的鑲嵌蛋白，其功能是介導(dǎo)細(xì)胞外的碘離子逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運進(jìn)入甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)，是甲狀腺激素合成的基礎(chǔ)[24-25]。當(dāng)甲狀腺玄府失司，細(xì)胞膜蛋白表達(dá)及分子轉(zhuǎn)運發(fā)生異常，使甲狀腺結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生病變；其發(fā)病因素與硒、碘兩種微量元素密切相關(guān)，當(dāng)兩者發(fā)生異常時，會使甲狀腺的功能紊亂和結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生[26]。

4.1 微量元素碘與NIS的關(guān)聯(lián) 無論碘過量或碘缺乏，長期碘營養(yǎng)障礙均可影響NIS的表達(dá)[27]，增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)[30]當(dāng)?shù)鈹z入量超過生理需要時，鈉-碘轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)會關(guān)閉，阻礙碘進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞，維持細(xì)胞內(nèi)碘的穩(wěn)定并使甲狀腺分泌恢復(fù)至接近正常；當(dāng)NIS系統(tǒng)失常時，大量的碘堆積于細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而形成結(jié)節(jié)。碘缺乏時，NIS mRNA表達(dá)增強(qiáng)，加快甲狀腺的聚碘能力；高碘抑制NIS mRNA的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，以防止碘過量對甲狀腺組織造成損傷，形成甲狀腺疾病[31]。國外學(xué)者[32]采用免疫組織化學(xué)方法分析了生活在碘充足區(qū)和碘嚴(yán)重缺乏區(qū)的甲狀腺結(jié)節(jié)和非結(jié)節(jié)樣本（對照組），研究結(jié)果顯示，來自碘充足地區(qū)的結(jié)節(jié)hNIS免疫染色弱或無，而來自碘缺乏地區(qū)的幾乎所有結(jié)節(jié)hNIS染色陽性；異質(zhì)性hNIS染色在碘缺乏樣本中普遍存在；hNIS位于缺碘地區(qū)所有結(jié)節(jié)樣的細(xì)胞膜上，而在碘充足地區(qū)的結(jié)節(jié)樣細(xì)胞膜上其存在不到40%。得出結(jié)論為hNIS在缺碘的NFTNs細(xì)胞膜上有充分的表達(dá)和適當(dāng)?shù)亩ㄎ唬潴w內(nèi)表達(dá)受碘供應(yīng)的調(diào)節(jié)。

4.2 微量元素硒與NIS的關(guān)聯(lián) 當(dāng)機(jī)體缺硒時，NIS表達(dá)也會發(fā)生異常。白超[33]等經(jīng)實驗研究證實了性別、尿碘高、血清硒低是甲狀腺癌患病的重要危險因素。仝宗喜[34]等對硒缺乏癥的雛雞甲狀腺超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在硒缺乏的情況下，雛雞甲狀腺的超微結(jié)構(gòu)受到了嚴(yán)重?fù)p害，尤其是甲狀腺濾泡細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響甲狀腺細(xì)胞功能。硒元素的缺乏被認(rèn)為對免疫細(xì)胞的激活、分化及增殖產(chǎn)生負(fù)面影響，低硒介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險[35]。國外研究證明[36]硒可以增加NIS的表達(dá)和活性，NIS的表達(dá)由硫氧還蛋白（TXN）/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶 1（Ape1）通過TSH/Se依賴的機(jī)制控制。NIS的表達(dá)受促甲狀腺激素（TSH）的刺激，并需要成對Pax8與其啟動子結(jié)合。Se的刺激作用發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，在NIS上游增強(qiáng)子中含有Pax8結(jié)合位點的NIS啟動子能觀察到Se的刺激作用，Se增加了Pax8的表達(dá)及其DNA結(jié)合能力，然而在Pax8沉默的大鼠甲狀腺細(xì)胞中NIS對Se沒有反應(yīng)。實驗通過抑制脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1（Ape1）和硫氧還蛋白還原酶-1（TXNRD1）的功能，發(fā)現(xiàn)這兩種酶對TSH和TSH+Se刺激Pax8活性至關(guān)重要，并介導(dǎo)NIS對Se處理的反應(yīng)；說明了這種效應(yīng)依賴于脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1（Ape1）和硫氧還蛋白（TXN）/硫氧還蛋白還原酶-1（TXNRD1）的氧化還原功能，控制Pax8的DNA結(jié)合活性。

5 開通玄府是防治甲狀腺結(jié)節(jié)的基本方法

5.1 中藥內(nèi)服開玄法 甲狀腺結(jié)節(jié)是指頸部出現(xiàn)一個或多個組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊，早期西醫(yī)尚無良好的干預(yù)措施，手術(shù)后可能發(fā)生甲減等不良反應(yīng)，而中藥能縮小甲狀腺結(jié)節(jié)，改善臨床癥狀，且副作用較小，故大多數(shù)人選擇采用中藥保守治療。中醫(yī)以理氣化痰、行氣活血、軟堅散結(jié)開玄法，使鈉碘轉(zhuǎn)運正常，保證NIS的正常表達(dá)，以達(dá)到縮小甚至消除甲狀腺結(jié)節(jié)的目的。王琳[37]運用疏肝理氣、化痰活血開玄法治療甲狀腺結(jié)節(jié)，臨床療效較好；張勇前[38]等運用益氣化瘀方治療甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示，益氣化痰方能明顯縮小結(jié)節(jié)的體積及結(jié)節(jié)的最大直徑；姚玥含[39]在中藥化痰祛瘀散結(jié)方對甲狀腺結(jié)節(jié)的治療效果研究中，將100例甲狀腺結(jié)節(jié)患者分別采用常規(guī)西藥治療（對照組）和中藥化痰祛瘀散結(jié)方治療（觀察組），結(jié)果顯示觀察組有效率優(yōu)于對照組。林達(dá)秋[40]臨床觀察海藻玉壺湯治療痰結(jié)血瘀型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫30例，治療后甲狀腺結(jié)節(jié)直徑和橫截面積均明顯小于治療前，且在治療前FT3、FT4、TSH指標(biāo)正常前提下治療后也均無明顯差異，隨即提出結(jié)論海藻玉壺湯治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（痰結(jié)血瘀型），療效良好。張亞兵[41]等對疏肝健脾化痰方治療肝郁痰凝型良性甲狀腺結(jié)節(jié)臨床觀察，結(jié)果顯示本方可有效緩解臨床癥狀，并縮小結(jié)節(jié)體積，臨床療效顯著。綜上所述，針對甲狀腺結(jié)節(jié)的病因，采用理氣、活血、散結(jié)開通玄府法治療，療效確切。

5.2 中藥外敷開玄法 羅再瓊[42]等認(rèn)為玄府無器不有，具有啟閉開闔似孔門的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，分為體表之玄府、脈絡(luò)之玄府、臟腑官竅之玄府，對氣血津液的正常運行有調(diào)和作用。中藥外治法與內(nèi)治法有異曲同工之妙，采用中藥外敷通過體表玄府通道透皮吸收，使藥物滲透到甲狀腺結(jié)節(jié)組織，使局部毛細(xì)血管擴(kuò)張，具有增加藥物濃度交換、加快吸收速度及局部代謝、緩解疼痛、促進(jìn)損傷組織及功能恢復(fù)等作用。柴淑芳[43]等臨床觀察中藥聯(lián)合遠(yuǎn)紅外線照射治療甲狀腺結(jié)節(jié)45例，結(jié)果顯示治療組結(jié)節(jié)體積及甲功（TSH、TPOAb、TGAb）均有改善。張俊玲[44]等運用中藥穴位貼敷法，辨證取穴、選方治療甲狀腺結(jié)節(jié)，臨床療效較好。黃皓月[45]等采用山珍顆粒內(nèi)服聯(lián)合中藥外敷治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)取得良好療效。當(dāng)甲狀腺濾泡細(xì)胞基底外側(cè)膜的NIS表達(dá)發(fā)生異常時，使用中藥外敷局部透皮作用于甲狀腺組織，開通其玄府結(jié)構(gòu)，維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡，達(dá)到未病先防、既病防變的治療目的。

5.3 針刺溫灸通絡(luò)開玄法 孫思邈《備急千金要方》曰：“凡病皆由血氣瘀滯不得宣通，針以開導(dǎo)之。”甲狀腺結(jié)節(jié)是由氣滯、痰凝、血瘀搏結(jié)于頸部，阻塞甲狀腺局部經(jīng)脈所致。黃石璽教授[46]善用毫火針療法，利用其溫?zé)嶂ぐl(fā)局部經(jīng)氣，使氣血運行通暢，起到活血化瘀，化痰散結(jié)的療效。徐穎[47]等采用針灸圍刺聯(lián)合藥物療法，對結(jié)節(jié)處圍刺輔以豐隆、血海、太沖瀉法，天突、中脘、曲池、三陰交、陰陵泉平補(bǔ)平瀉，上巨虛（溫針灸）配合每周艾灸結(jié)節(jié)處、石門和上巨虛，每個部位15 min，隔日1次，通過對70例良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者治療4個療程，結(jié)果表明針灸圍刺聯(lián)合西藥治療效果優(yōu)于單用甲狀腺激素治療。李志娟[48]等采用金針治療甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示金針療法可縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的大小。袁莎莎[49]等運用針刺配合雷火神針治療甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示加用雷火神針在甲狀腺結(jié)節(jié)周圍組織進(jìn)行實按灸療效優(yōu)于單純針刺組。拓珺[50]等對平消膠囊配合針灸治療甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行觀察，治療組在服用中成藥基礎(chǔ)上予以結(jié)節(jié)處圍刺，配穴取三陰交、中脘、陰陵泉、天突、太沖、豐隆、血海，每周艾灸上巨虛、石門和結(jié)節(jié)處，結(jié)果顯示甲狀腺結(jié)節(jié)的最大直徑和體積均有縮小。玄府結(jié)構(gòu)分布廣泛，至微至細(xì)結(jié)構(gòu)隸屬于孫絡(luò)進(jìn)一步分化，孫絡(luò)屬于人體最細(xì)小的絡(luò)脈，將經(jīng)絡(luò)與玄府聯(lián)系起來，依靠經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)開通玄府，使氣血津液、神機(jī)出入，體用如一[51]。采用臨證取穴、循經(jīng)取穴、上病下取等針刺法，使臟腑調(diào)和，塞滯自通，有利于恢復(fù)甲狀腺組織及功能。

6 總結(jié)

甲狀腺結(jié)節(jié)患病率逐年增加，西醫(yī)臨床治療以放射性碘131治療、經(jīng)皮無水乙醇注射治療、射頻消融治療、組織間激光消融法、手術(shù)治療為主，副作用較多，且易復(fù)發(fā)。甲狀腺和甲狀腺外組織中的活性碘（I）轉(zhuǎn)運是由Na+/I-協(xié)同轉(zhuǎn)運體（NIS）介導(dǎo)的，在甲狀腺中，NIS介導(dǎo)的碘攝取在甲狀腺激素（TH）生物合成中起著關(guān)鍵作用[52-53]。有研究[54]顯示部分患者晚期轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌（DTC）預(yù)后不良，主要是由于碘化鈉同向轉(zhuǎn)運體（NIS）表達(dá)減少、NIS靶向細(xì)胞膜減少或二者兼而有之使RAI治療的療效降低。中醫(yī)對甲狀腺結(jié)節(jié)病機(jī)的認(rèn)識多考慮氣滯、痰凝、血瘀阻塞于頸部，導(dǎo)致玄府失司，影響甲狀腺細(xì)胞基底膜NIS的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺發(fā)生結(jié)節(jié)樣病變，中醫(yī)有內(nèi)服、外治等多種治療方法，以理氣解郁、活血化瘀、化痰散結(jié)開玄法為主，且副作用較小，對甲狀腺結(jié)節(jié)體積縮小及功能恢復(fù)有較好的臨床應(yīng)用價值[55]。玄府閉塞是發(fā)病的關(guān)鍵所在，開通玄府是治療甲狀腺結(jié)節(jié)的基本方法，本文從“玄府”的新視角認(rèn)識甲狀腺結(jié)節(jié)的病因病機(jī)，并提出新的治療思路和方法，以期提高中醫(yī)藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床療效。