阿貝西利藥物的研究進(jìn)展

王業(yè)滌 劉艷佳 陳 博 王博

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，黑龍江 佳木斯 154003)

阿貝西利是經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的新型細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑，可通過抑制細(xì)胞周期來阻斷惡性細(xì)胞的增生和繁殖，于2020年12月29日被批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場(chǎng)。很多研究證實(shí)，阿貝西利可以有效提高有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的激素受體陽性(HR+)早期乳腺癌患者無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存率。

1 阿貝西利合成的研究進(jìn)展

阿貝西利(abemaciclib)，化學(xué)名為N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-異丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1，該藥物的合成和工藝改進(jìn)是近年來研究的熱點(diǎn)之一。

圖1 阿貝西利化學(xué)結(jié)構(gòu)式

阿貝西利的合成一般采用偶聯(lián)雜化反應(yīng)，反應(yīng)路線較長，原料成本高，且合成中使用大量的三氯氧磷，產(chǎn)生的廢水毒性較大，環(huán)保問題嚴(yán)重。因此，國內(nèi)有學(xué)者對(duì)阿貝西利的合成進(jìn)行了改進(jìn)。

山東大學(xué)郭永真[1]在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)阿貝西利的合成路線進(jìn)行了研究，并分析了現(xiàn)有合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)，優(yōu)化了原路線中存在的明顯有缺陷的反應(yīng)，在分析逆合成的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了新的合成路線和中間體，同時(shí)對(duì)芳雜環(huán)N-芳基化反應(yīng)進(jìn)行了探索嘗試。郭永真優(yōu)化了環(huán)合反應(yīng)，將該步收率提高了約20%；通過篩選配體和催化劑，使得芳基硼基化反應(yīng)收率提高了14%；嘗試了環(huán)保的光催化反應(yīng)，將該步收率提高了30%；路線最后一步嘗試了Buchwald-Hartwig反應(yīng)，用芳香親核取代優(yōu)化反應(yīng)，為后續(xù)芳雜環(huán)N-芳基化的深入研究打下基礎(chǔ)。設(shè)計(jì)合成11個(gè)草酰胺配體，篩出配體L72，最終的收率與原路線的差不多，但更環(huán)保、經(jīng)濟(jì)。

江南大學(xué)藥學(xué)院顧恩科等[2]對(duì)阿貝西利的合成路線進(jìn)行優(yōu)化，以5-甲基吡啶-2-胺作為原料，通過4步化學(xué)反應(yīng)(Boc保護(hù)、NBS溴代、氨基取代和脫Boc)，得到中間體5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺。用5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺和6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成目標(biāo)產(chǎn)物阿貝西利。這個(gè)合成方法避免了液氨和氧化亞銅的使用，反應(yīng)的安全性得到了提高，反應(yīng)操作也更簡單。另外，采用了廉價(jià)的2-丙胺為原料，降低了生產(chǎn)成本。目標(biāo)產(chǎn)物后處理用結(jié)晶取代柱色譜分離，提高了反應(yīng)收率，最后總收率為37%，較以前路線收率提高了11%。

2 阿貝西利的作用機(jī)制

細(xì)胞周期蛋白和CDK在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期不同階段(G1、S、G2和M期)的進(jìn)程中是必不可少的，起著重要作用。CDK是絲氨酸/蘇氨酸激酶，他們被激活后，進(jìn)行底物磷酸化，釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，E2F促進(jìn)許多與DNA合成有關(guān)的基因開始轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞通過G-S調(diào)控點(diǎn)，一旦越過G期，細(xì)胞周期進(jìn)行就有了自主性。CDK4和CDK6主要與D型細(xì)胞周期蛋白(如細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白D2和細(xì)胞周期蛋白D3)結(jié)合形成細(xì)胞周期蛋白-CDK復(fù)合物，CDK抑制劑與CDK結(jié)合，從而抑制CDK的催化活性，使pRb不能磷酸化，從而抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F的釋放，導(dǎo)致進(jìn)入S期所需蛋白合成不足，使細(xì)胞不能通過G-S調(diào)控點(diǎn)而停留于G期。阿貝西利作為CDK4/6抑制劑，聯(lián)合抗雌激素治療，顯著改善了晚期乳腺癌的無進(jìn)展生存期。改變了激素受體陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性晚期乳腺癌患者的治療前景。CDK4/6抑制劑通過細(xì)胞周期停滯在G1期誘導(dǎo)細(xì)胞抑制，從而導(dǎo)致生長抑制。然而，阿貝西利的臨床前模型表明它可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡和消退，而不是單獨(dú)的細(xì)胞周期停滯。一項(xiàng)研究證明，在Ⅰ期研究中使用阿貝西利單藥治療，可以減小腫瘤大小，而不是簡單地抑制包括乳腺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤的生長?；谶@些結(jié)果，阿貝西利單藥被認(rèn)為具有除了誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期停滯之外的其他作用機(jī)制。在腫瘤方面，阿貝西利表現(xiàn)出對(duì)多種腫瘤的顯著療效[3]。

3 阿貝西利的功效及應(yīng)用研究

阿貝西利是CDK4/6抑制劑，用于激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的乳腺癌患者。阿貝西利聯(lián)合免疫治療、內(nèi)分泌治療的臨床方案也正在研究中，也有很多研究針對(duì)頸部鱗狀細(xì)胞癌及非小細(xì)胞肺癌等。

阿貝西利作為CDK4/6抑制劑對(duì)許多腫瘤表現(xiàn)出顯著活性。它能精準(zhǔn)地抑制乳腺癌細(xì)胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻斷Rb磷酸化，阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)，CDK4/6抑制劑抑制雌激素受體上游信號(hào)通路的表達(dá)，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，對(duì)抗腫瘤起到了協(xié)同增效的作用，并且可以達(dá)到延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的作用。2021年治療激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用中指出，基于大量的CDK4/6抑制劑的臨床研究數(shù)據(jù)，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)可以作為一線或二線及以上治療，均可大幅度降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)可控，化療和單藥內(nèi)分泌治療僅作為備選的傳統(tǒng)治療方案。也有研究證明阿貝西利與吉西他濱聯(lián)合使用顯示出了附加的抗腫瘤活性。最近，還報(bào)道了一種有前途的抗食管腺癌活性。如前所述，阿貝西利顯示出更廣泛的抑制作用。事實(shí)上，禮來公司的原始專利聲稱CDK4/6抑制劑還具有額外的抗PIM-1激酶效力，可以推測(cè)它在PIM-1激酶高表達(dá)的前列腺癌、間皮瘤和骨肉瘤中也有一定的療效。在一項(xiàng)研究中，與阿貝西利單藥治療相比，在阿貝西利中加入他莫昔芬沒有顯著改善無進(jìn)展生存時(shí)間，但證實(shí)了阿貝西利在分泌難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的單藥活性。對(duì)于它容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)腹瀉，減少劑量和止瀉藥通?？煽刂疲⑼瑫r(shí)保持療效[4]。

4 結(jié)語

阿貝西利藥物研究前景廣泛，未來將有更多更好的合成這種藥物的方法，同時(shí)，這種藥物也會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。