SIRT1在雌性配子發(fā)生中的作用及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

溫恬, 吳秋鑫, 吳江,*

SIRT1在雌性配子發(fā)生中的作用及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

溫恬1,2, 吳秋鑫1, 吳江1,*

1.廣東海洋大學(xué)濱海農(nóng)業(yè)學(xué)院, 湛江 524088 2.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院, 南京 210095

沉默信息調(diào)節(jié)因子1[Sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog) 1,Sirt1]是依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙?；? 可與FOX轉(zhuǎn)錄因子家族中的O亞家族(FOXOs)、P53等多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。Sirt1通過(guò)調(diào)控卵巢儲(chǔ)備、卵泡形成發(fā)育、卵母細(xì)胞分化成熟、顆粒細(xì)胞功能等生理過(guò)程影響雌性生殖系統(tǒng)的生命活動(dòng)。作者綜述了Sirt1對(duì)雌性生殖細(xì)胞發(fā)育及成熟的影響, 并總結(jié)了Sirt1在多種雌性生殖系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展, 以期利用其作用機(jī)制為提高雌性配子品質(zhì)和改善雌性生殖機(jī)能的相關(guān)研究提供理論依據(jù)。

Sirt1; 雌性配子; 卵巢; 配子發(fā)生; 疾病

0 前言

雌性配子發(fā)生(Female Gametogenesis)是雌性原始生殖細(xì)胞(Primordial Germ Cells, PGCs)發(fā)生形態(tài)學(xué)變化形成卵原細(xì)胞(Oogonia), 再經(jīng)過(guò)卵子發(fā)生(Oogenesis)最終形成成熟卵細(xì)胞并排出體外的過(guò)程, 可大致分為兩個(gè)階段: 一是雌性原始生殖細(xì)胞有絲分裂與分化, 二是卵原細(xì)胞的減數(shù)分裂, 即卵子發(fā)生。原始生殖細(xì)胞的分裂屬于增殖階段, 它既可以分裂成干細(xì)胞, 也可以分化成初級(jí)卵母細(xì)胞, 之后初級(jí)卵母細(xì)胞從細(xì)線期經(jīng)偶線期、粗線期、雙線期到達(dá)核網(wǎng)期, 此時(shí)卵母細(xì)胞核核仁膨大、合成活躍, 成為生發(fā)泡(Germinal Vesicle)。卵母細(xì)胞在卵泡內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育成熟后排出[1]。

在動(dòng)物機(jī)體中, Sirt1在生殖生理方面的重要作用已日益被挖掘并研究, 作為可結(jié)合FOXOs、Ku70、p53、p65等多種轉(zhuǎn)錄因子的去乙?；竅2-4]。Sirt1通過(guò)調(diào)控其下游基因的表達(dá)來(lái)影響雌性生殖細(xì)胞的分化、性激素的分泌[5-6]。

近年來(lái), Sirt1與疾病的關(guān)聯(lián)研究取得相應(yīng)的進(jìn)展, HIC1(Hypermethylated in cancer 1, 腫瘤超甲基化基因1)/Sirt1/p53軸中高甲基化的表觀遺傳調(diào)控和失調(diào)與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[7]。研究證實(shí), Sirt1表達(dá)對(duì)一些雌性生殖疾病診治有一定的幫助, 如多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等。該文旨在總結(jié)近年來(lái)Sirt1在雌性生殖生理及相關(guān)疾病中的研究成果, 以期為相關(guān)研究及疾病的診治提供有意義的參考。

1 Sirt1基因

Sirt1是酵母Sir2基因的哺乳動(dòng)物同源物, 屬于乙?；?Sirtuin)家族, 目前被研究報(bào)道最多, 由747個(gè)氨基酸組成, 保守性高, 定位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì), 存在核質(zhì)穿梭現(xiàn)象[8]。Sirt1是依賴(lài)于NAD+的組蛋白去乙?；? 通過(guò)賴(lài)氨酸殘基去乙?；{(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá), 其靶基因包括Forkhead box O(FOXO)家族、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活物1-alpha(PGC1-α)、Ku70、NF-kB(p50/p65)/Beclin 1和β-catenin等多種轉(zhuǎn)錄因子及蛋白[2-4]。Sirt1在乙?；揎椝较聟⑴c基因轉(zhuǎn)錄沉默、細(xì)胞生長(zhǎng)周期調(diào)節(jié)和能量代謝, 具有促進(jìn)在表觀遺傳調(diào)控機(jī)制和非表觀遺傳調(diào)控機(jī)制中的其靶基因去乙酰的能力[10-11]。

Sirt1激動(dòng)劑如白藜蘆醇和其他一些多酚化合物可通過(guò)調(diào)控Sirt1, 進(jìn)而顯著提高卵母細(xì)胞的活力[12]。如今, Sirt1調(diào)節(jié)線粒體延緩衰老的機(jī)制已應(yīng)用于人類(lèi)ART(Assisted Reproductive Treatment, 人工輔助生殖)?？梢?jiàn), Sirt1與雌性生殖系統(tǒng)發(fā)育的聯(lián)系緊密。

2 Sirt1與卵子發(fā)生

2.1 卵巢儲(chǔ)備和卵泡形成

在生殖系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中, 可出現(xiàn)由于促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin releasing hormone, GnRH)神經(jīng)元遷移失敗, Sirt1功能沉默導(dǎo)致性腺功能減退的現(xiàn)象[13]。Sirt1在哺乳動(dòng)物卵巢、子宮等多個(gè)雌性生殖組織器官中必不可少, 它參與卵巢和子宮的正常發(fā)育、卵泡發(fā)生、卵母細(xì)胞染色質(zhì)濃縮、顆粒細(xì)胞增殖等過(guò)程。在哺乳動(dòng)物中Sirt1信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)原始卵泡發(fā)育與卵泡閉鎖, 從而影響卵泡儲(chǔ)備和卵巢壽命[6]。除此之外, Sirt1 mRNA表達(dá)量與黃體化顆粒細(xì)胞分泌孕酮能力、雌激素分泌水平存在明顯的正相關(guān)性[5-6]。研究顯示, 被切除雙側(cè)卵巢后的雌性小鼠的卵巢、心臟、主動(dòng)脈和骨骼肌等多種組織中Sirt1蛋白表達(dá)量明顯減少[14-15]。

Sirt1激活信號(hào)通路抑制原始卵泡發(fā)育的啟動(dòng), 減少了卵泡的消耗, 增加了卵巢的儲(chǔ)備, 從而延長(zhǎng)卵巢壽命, 其作用機(jī)制與雷帕霉素(mechanistic target of rapamycin, mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)的減弱、卵巢Sirt1以及其底物NPF1和FOXO3a的水平增加有關(guān)[16-17],通過(guò)參與顆粒細(xì)胞凋亡過(guò)程調(diào)控卵泡閉鎖退化[18]。FOXO3a正是Sirt1的靶點(diǎn)之一, 其被抑制后導(dǎo)致原始卵泡快速消亡, 而mTOR信號(hào)可感知細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài), 抑制卵泡休眠[19]。有研究發(fā)現(xiàn), 如果轉(zhuǎn)基因小鼠的Sirt1過(guò)度表達(dá), 除了表現(xiàn)出熱量限制(Calorie Restriction, CR)表型外, 還會(huì)導(dǎo)致小鼠性成熟緩慢[20]。Sirt1的過(guò)表達(dá)也會(huì)改變發(fā)情周期、增加發(fā)情天數(shù), 可能是因?yàn)镹-OX小鼠的發(fā)情期間未正常升高FSH水平以啟動(dòng)下一個(gè)卵泡周期, 其內(nèi)在機(jī)理可能是SIRT1基因受干擾后, FOXO轉(zhuǎn)錄活性降低, mTOR信號(hào)下調(diào), 從而對(duì)細(xì)胞G1期的阻滯作用減弱, 使細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期, 促進(jìn)了細(xì)胞增殖[21]。

Cincoet等[22]提出Sirt1在原始卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中與卵泡NAD代謝變化有關(guān), 當(dāng)NADH/NAD的核比率顯著降低時(shí), 卵母細(xì)胞中Sirt1的核定位在原始卵泡覺(jué)醒過(guò)程中增強(qiáng), 從糖酵解代謝向氧化磷酸化轉(zhuǎn)變, 從而增強(qiáng)了生長(zhǎng)過(guò)程中的能量供應(yīng)。此觀點(diǎn)與Sirt1介導(dǎo)的PGC-1α的激活是一致的, 后者促進(jìn)了有絲分裂子的生物發(fā)生和氧化磷酸化[23]。上述研究提示, Sirtuins可作為卵巢內(nèi)旁分泌因子和卵母細(xì)胞調(diào)節(jié)因子, 決定原始卵泡的發(fā)育狀況。

此外, 基于Sirt1激活劑Sirt1720或白藜蘆醇的研究也取得了類(lèi)似的結(jié)果[24], 佐證了用Sirt1調(diào)節(jié)卵泡動(dòng)力學(xué)作用以防止卵巢衰老的觀點(diǎn)。石潔等[25]研究發(fā)現(xiàn), 白藜蘆醇和尼克酰胺可劑量依賴(lài)性地調(diào)節(jié)豬卵巢顆粒細(xì)胞中Sirt1基因的表達(dá), Sirt1基因表達(dá)量升高引起雌激素受體(Estrogen Receptor, ER2)、卵泡刺激素受體(Follicle Stimulating Hormone Receptor, FSHR)、促黃體生成素受體(Luteinizing Hormone Receptor, LHR)表達(dá)量上調(diào), 同時(shí)也證實(shí)Sirt1基因可通過(guò)參與豬卵巢顆粒細(xì)胞生殖激素受體表達(dá)調(diào)控影響豬卵巢顆粒細(xì)胞生殖激素分泌。

2.2 卵母細(xì)胞分化與成熟

2.2.1 卵母細(xì)胞染色質(zhì)重塑

生長(zhǎng)過(guò)程中的卵母細(xì)胞在Sirtuins的參與下形成了功能發(fā)育完全的卵母細(xì)胞。在此期間, 圍繞在胚泡(GV)內(nèi)的染色質(zhì)經(jīng)歷了形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu), 而染色質(zhì)構(gòu)型被認(rèn)為是所有被研究物種的卵母細(xì)胞分化和發(fā)育能力的標(biāo)志。哺乳動(dòng)物中, 組蛋白乙?；谌旧|(zhì)致密的后期加強(qiáng), 在卵母細(xì)胞的成熟過(guò)程可觀察到完整的組蛋白去乙酰化現(xiàn)象[6]。

在染色質(zhì)緊實(shí)過(guò)程, Sirt1 mRNA的含量發(fā)生了顯著變化。Sirt1表達(dá)增加可能導(dǎo)致同一殘基甲基化所需的H3K9去乙?；潭燃由? 從而使染色質(zhì)螺旋化, 同時(shí)GV0與GV1之間的轉(zhuǎn)變?cè)黾? 這一假設(shè)已通過(guò)測(cè)定卵母細(xì)胞Sirt1蛋白的表達(dá)水平來(lái)證實(shí)[26], 并同時(shí)參考了H3K9的乙?；癄顟B(tài)和甲基化狀態(tài)程度。

2.2.2 卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟

在牛卵母細(xì)胞最后的生長(zhǎng)階段, 染色體濃縮, Sirt1轉(zhuǎn)錄本顯著增加。在小鼠卵母細(xì)胞成熟過(guò)程中, 通過(guò)對(duì)GV和MII階段卵母細(xì)胞中多聚體結(jié)合mRNA的全基因組分析, 相同的轉(zhuǎn)錄本(Sirt1)被顯著翻譯。在人和動(dòng)物活體模型中, 多項(xiàng)研究揭示了Sirt1活性調(diào)節(jié)在生長(zhǎng)成熟的卵母細(xì)胞功能發(fā)育過(guò)程中所起的作用。例如在玻璃化過(guò)程中, 實(shí)驗(yàn)者給予非競(jìng)爭(zhēng)性泛Sirtuins抑制劑NAM與Sirt1位點(diǎn)結(jié)合, 抑制劑最終會(huì)破壞小鼠和豬體內(nèi)減數(shù)分裂I的開(kāi)始和MII捕集的建立, 卵母細(xì)胞中出現(xiàn)多極紡錘體、染色體排布異常以及染色體滯后分裂等表型[27], 證實(shí)Sirt1表達(dá)與ROS(Reactive Oxygen Species, 活性氧)含量呈負(fù)相關(guān)。相反, 在玻璃化過(guò)程中通過(guò)補(bǔ)充白藜蘆醇激活Sirt1可以改善小鼠、豬和牛的卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎發(fā)育。同樣, LEE等[26]發(fā)現(xiàn)在豬COCS體外培養(yǎng)液中添加適量Sirtuins泛激動(dòng)劑白藜蘆醇能夠顯著增強(qiáng)卵丘細(xì)胞的擴(kuò)展速率。Sirt1表達(dá)增加后, 誘導(dǎo)b型白藜蘆醇與卵母細(xì)胞線粒體合成和降解增強(qiáng)有關(guān), 從而提高線粒體功能和雌性配子的發(fā)育能力。此外, Sirt1的特異性抑制劑EX527導(dǎo)致小鼠卵母細(xì)胞活性氧增加, 細(xì)胞分裂中期赤道板異常, Sirt1可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)使紡錘體組裝正常從而影響卵母細(xì)胞成熟。

在紡錘體中, 分布在完全成熟的卵母細(xì)胞里的Sirt1, 降低了α-微管蛋白的乙?；饔? 這已經(jīng)通過(guò)Sirtinol(一種Sirt1脫乙酰酶抑制劑)治療得到了證明[28], 利用共定位分析定量了Sirt1與紡錘體α-微管蛋白的締合。另一方面, Sirt1可能通過(guò)卵母細(xì)胞紡錘上的均等定位, 通過(guò)其他PLK1調(diào)控促進(jìn)微管聚合[29]。同時(shí), Sirt1參與了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)節(jié)的染色質(zhì)[30], 推測(cè)Sirt1和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)交叉串?dāng)_, 相互影響。

總而言之, 在卵母細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中, Sirt1通過(guò)選擇性地去乙?；M蛋白底物(如H3K9)來(lái)促進(jìn)甲基化和染色質(zhì)縮合, 從而維持染色質(zhì)重構(gòu)的過(guò)程。而在減數(shù)分裂恢復(fù)期間, Sirtuins的活性主要體現(xiàn)在控制氧化應(yīng)激反應(yīng)和紡錘體組裝, 確保正常減數(shù)分裂實(shí)現(xiàn)染色體分離。Sirt1在未成熟的卵母細(xì)胞囊泡中是表觀遺傳作用模式, 比如組蛋白H3中賴(lài)氨酸K9的BML-278驅(qū)動(dòng)的三甲基化應(yīng)該是囊泡表觀遺傳轉(zhuǎn)化的結(jié)果。

3 Sirt1與雌性生殖系統(tǒng)疾病

基于以上論述, 筆者檢索了通過(guò)調(diào)控Sirtuin蛋白表達(dá)等活動(dòng)改善雌性的生殖疾病狀況的相關(guān)文獻(xiàn)[相關(guān)疾病如多囊卵巢綜合征(PCOS)、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等], 這些文獻(xiàn)還涉及了嘗試通過(guò)調(diào)控Sirtuin減緩生殖衰老的研究。

在幾種癌癥中發(fā)現(xiàn)Sirt1高水平表達(dá), 包括乳腺癌, 卵巢癌等, 其具體功能是參與細(xì)胞增殖、存活、分化和癌變, 其中癌細(xì)胞中1(HIC1)/ Sirt1/ p53軸中高甲基化的表觀遺傳調(diào)控和失調(diào)與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[7]。特別的是, Sirt1也在細(xì)胞缺氧時(shí)強(qiáng)烈增加并重復(fù)循環(huán)[31]。早期Sirt1被描述為去乙?；M蛋白H1、H2和H4[32], 有利于腫瘤研究進(jìn)展的染色質(zhì)重構(gòu)。然而, 盡管有明顯的表觀遺傳能力, 筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)只能通過(guò)它們已知的作用于不同基質(zhì)的能力, 來(lái)確定目前HDACs和Sirt1目前與癌癥的相關(guān)性。前文提到Sirt1是重要的非組蛋白核蛋白(如p53、E2F1或NF-kB)的調(diào)控基因, 在這里它通過(guò)去乙?；蚿53抑癌基因的降解, 再加上同時(shí)是多種miRNA的靶基因, 其過(guò)表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的存活[33], 然而作用于胞質(zhì)內(nèi)靶點(diǎn)的機(jī)制存在爭(zhēng)議, 猜測(cè)致瘤作用與PI3K/IGF-1R信號(hào)有關(guān)[34]。此外, 已知Sirt1可以使轉(zhuǎn)錄因子的FOXO家族去乙?；? 從而抑制促凋亡因子, 分別使用激素響應(yīng)和三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer, TNBC)模型、MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞系, 發(fā)現(xiàn)Sirt1活性抑制后, 原來(lái)受其影響導(dǎo)致沉默的腫瘤抑制基因啟動(dòng)子會(huì)恢復(fù)活性狀態(tài)[31]。

3.1 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種代謝性疾病, 影響約6-10%的育齡婦女, 臨床表現(xiàn)多樣。除了生殖功能改變(不孕、排卵障礙、多囊卵巢和雄激素增多), 多囊卵巢綜合征還與抗胰島素和高胰島素血癥有關(guān)[35]。一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明, 在臨床模型中, 白藜蘆醇水平顯著降低的PCOS患者體內(nèi)的腎上腺雄激素與胰島素水平下降[36], 白藜蘆醇對(duì)PCOS表型的有益影響可以歸結(jié)于它的抗氧化性能。在PCOS大鼠模型中, 發(fā)現(xiàn)卵巢中Sirt1的表達(dá)低于正常大鼠, 而使用鹽酸二甲雙胍(MetF)或降糖藥降低卵巢胰島素抵抗的治療逆轉(zhuǎn)了這一效應(yīng)[37]。

3.2 卵巢癌

Sirt1過(guò)表達(dá)會(huì)影響上皮性卵巢癌的不良預(yù)后和化學(xué)耐藥性。正常和癌變的卵巢細(xì)胞均表達(dá)兩種雌激素受體(ER): ERα和ERβ, 在細(xì)胞增殖和侵襲性中起著不同的作用。Sirt1與ERβmRNA和蛋白質(zhì)水平呈負(fù)相關(guān), 并且特定的ERβ激活劑KB9520強(qiáng)烈抑制Sirt1mRNA的表達(dá)[38], 這支持了Sirt1在卵巢上皮癌(OEC)中作為腫瘤啟動(dòng)子的作用。Sirt1是缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)的下游靶標(biāo)。缺氧是與幾種類(lèi)型的腫瘤相關(guān)的疾病, 特別是HIF1α表達(dá)增加預(yù)示了卵巢癌的不良預(yù)后, Sirt1表達(dá)是由缺氧誘導(dǎo)的, 而HIF1α沉默間接地阻礙了Sirt1表達(dá)。最后, NF-κB信號(hào)通路參與了低氧誘導(dǎo)的Sirt1上調(diào), 從而增強(qiáng)了這種III類(lèi)賴(lài)氨酸脫乙酰基酶與卵巢癌之間的聯(lián)系[39]。

3.3 乳腺癌

Sirt1關(guān)聯(lián)乳腺組織中的雌激素通過(guò)經(jīng)典核雌激素受體(ER)和G蛋白偶聯(lián)膜結(jié)合雌激素受體(GPER)激活的轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。Sirt1過(guò)表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌, 并且有助于耐藥基因的表達(dá), 這一過(guò)程涉及到FOXO1去乙?；? 其會(huì)在Sirt1抑制后恢復(fù)[40], 同時(shí), Sirt1表達(dá)與腫瘤侵襲性和無(wú)病生存率(DFS)相關(guān)。已有研究證實(shí)Sirt1可以作為評(píng)估乳腺癌恢復(fù)狀態(tài)的標(biāo)志物, 并為其轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的幾率提供參考依據(jù)。

3.4 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial carcinoma, EC)是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一,其發(fā)病率僅次于宮頸癌, 但是在一些發(fā)達(dá)地區(qū)其發(fā)病率達(dá)到甚至超過(guò)了宮頸癌, 而且有逐年上升并且年輕化的趨勢(shì)。Sirt1可調(diào)節(jié)FoxO1的表達(dá), 進(jìn)而調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝等細(xì)胞生理過(guò)程。FoxO1活化后可調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá), 其中包括固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白1(Sterol Regulatory Element Binding Protein 1, SREBP1), 其通過(guò)降低Spl和SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄活性、干擾轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物在SREBP-1c啟動(dòng)子區(qū)的組裝進(jìn)而抑制SREBP-1轉(zhuǎn)錄。以前的研究表明, SREBP1在子宮內(nèi)膜癌和卵巢中均為高表達(dá), SREBP1的表達(dá)與FIGO分期和組織分化程度密切相關(guān), 沉默SREBP1的表達(dá)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 抑制細(xì)胞增殖[41]。SIRT1在子宮內(nèi)膜癌中可能作為促癌基因發(fā)揮作用, 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲。因此可得出推論: SIRT1可能作為子宮內(nèi)膜癌基因治療的靶位點(diǎn), 為子宮內(nèi)膜癌的治療提供新的思路。

3.5 生殖衰老

女性生殖功能的下降是生殖衰老的早期表型。在當(dāng)今社會(huì), 婦女晚育是實(shí)現(xiàn)生殖自由的重要標(biāo)志, 所以保持生育能力變得尤為重要。研究證明通過(guò)增加NAD+以激活Sirt1可能對(duì)女性生育能力產(chǎn)生積極的影響, 而飲食干預(yù)可能成為對(duì)抗生殖衰老的有效療法[42]。

4 結(jié)論與展望

Sirt1作為生物體內(nèi)重要的去乙酰化酶蛋白, 通過(guò)調(diào)控卵巢儲(chǔ)備、卵泡形成發(fā)育、卵母細(xì)胞分化成熟、顆粒細(xì)胞功能發(fā)揮等生理過(guò)程多方面影響著雌性生殖功能。諸多學(xué)者深入研究, 嘗試?yán)闷渥饔脵C(jī)制延長(zhǎng)卵巢壽命、減緩卵母細(xì)胞衰老、改善卵母細(xì)胞活性來(lái)提高生殖機(jī)能。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域, 已經(jīng)有大量研究證明Sirt1可作為多種雌性生殖疾病如多囊卵巢綜合征、乳腺癌等的觀測(cè)位點(diǎn)和治療靶點(diǎn)。如今Sirt1激活劑與相關(guān)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床研究, 顯著提升了雌性生殖健康水平。由上可知Sirt1在雌性生殖機(jī)理調(diào)節(jié)中的重要作用和雌性生殖疾病診治上的廣闊前景。

隨著對(duì)Sirt1研究的不斷深入, 未來(lái)無(wú)論是健康女性晚年生育還是生殖疾病患者有效治療都將成為可能。此外, Sirt1的去乙酰化活性還能與體內(nèi)多種重要的轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子作用, 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)的穩(wěn)定性及靶基因的活性, 甚至影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展, 因此可以作為多種癌基因治療的靶位點(diǎn), 這為生殖系統(tǒng)癌癥的治療提供了新的思路。

[1] Thomas D. Larsen's Human Embryology[J]. Osteopa-thische Medizin, 2008, 10(1): 42.

[2] Giannakou M, Partridge L. The interaction between FOXO and SIRT1: tipping the balance towards survival[J]. Trends Cell Biol, 2004, 14(8): 408–412.

[3] Cheng H, Mostoslavsky R, Saito S, et al. Developmental defects and p53 hyperacetylation in Sir2 homolog (SIRT1)-deficient mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003, 100(19): 10794–10799.

[4] PavlováS, Karolina K, Du V, et al. The involvement of SIRT1 and transcription factor NF-κB (p50/p65) in regulation of porcine ovarian cell function[J]. Animal Reproduction Science, 2013, 140(3-4): 180–188.

[5] Bernier M, Paul R, Martin A, et al. Negative Regulation of STAT3 Protein-mediated Cellular Respiration by SIRT1 Protein[J]. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(22): 19270–19279.

[6] Morita Y, Osamu W, Tetsu Y, et al. Resveratrol promotes expression of SIRT1 and StAR in rat ovarian granulosa cells: an implicative role of SIRT1 in the ovary[J]. Reprod Biol Endocrinol. 2012, 10(1): 14.

[7] Tseng r, Lee c, Hsu h, et al. Distinct HIC1-SIRT1- p53 Loop Deregulation in Lung Squamous Carcinoma and Adenocarcinoma Patients[J]. Neoplasia, 2009, 11(8): 711– 763.

[8] Bai Wenlong, Zhang Xiaohong. Nucleus or cytoplasm? The mysterious case of SIRT1's subcellular localization[J]. Cell Cycle, 2016, 15(24): 3337–3338.

[9] Satoh A, Brace C, Ben G, et al. SIRT1 Promotes the Central Adaptive Response to Diet Restriction through Activation of the Dorsomedial and Lateral Nuclei of the Hypothalamus[J]. Journal of Neuroscience, 2010, 30(30): 10220–10232.

[10] Potente M, Ghaeni L, Baldessari D, et al. SIRT1 controls endothelial angiogenic functions during vascular growth[J]. Genes Dev, 2007, 21(20): 2644–2658.

[11] Sasaki T, Maier B, Bartke A, et al. Progressive loss of SIRT1 with cell cycle withdrawal.[J]. Aging Cell, 2006, 5(5): 413–422.

[12] TAKEO S, SATO D, KIMURA K, et al. Resveratrol Improves the Mitochondrial Function and Fertilization Outcome of Bovine Oocytes[J]. Journal of Reproduction and Development, 2014, 60(2): 92–99.

[13] Knight C, Gutierrez R, Lam T, et al. Mediobasal Hypothalamic SIRT1 Is Essential for Resveratrol"s Effects on Insulin Action in Rats[J]. Diabetes, 2011, 60(11): 2691– 2700.

[14] Kolthur U, Teerds K, Rooij D, et al. The Histone Deacetylase SIRT1 Controls Male Fertility in Mice Through Regulation of Hypothalamic-Pituitary Gonado-tropin Signaling[J]. Biology of Reproduction, 2009, 80(2): 384–391.

[15] Seifert E, Caron A, Morin K, et al. Sirt1 catalytic activity is required for male fertility and metabolic homeostasis in mice[J]. Faseb Journal Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2012, 26(2): 555–566.

[16] Dou Xiaowei, Sun Yan, Li Jiazhao, et al. Short-term rapamycin treatment increases ovarian lifespan in young and middle-aged female mice[J]. Aging cell, 2017, 16(4): 825–836.

[17] Zhang Jinjin, Fang Li, Lu Zhiyong, et al. Are sirtuins markers of ovarian aging?[J].Gene, 2016, 575(2/3): 680–686.

[18] Wang Xianlong, Wu Yi, Tan Lubin, Tian Zhen, Liu Jinghao, Zhu Desheng, Zeng Shenming. Follicle- stimulating hormone regulates pro-apoptotic protein Bcl-2-interacting mediator of cell death-extra long (BimEL)-induced porcine granulosa cell apoptosis[J]. The Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(13): 10166– 10177.

[19] Seli E, Elnur B, Collins S, et al. Minireview: Metabolism of Female Reproduction: Regulatory Mechani-sms and Clinical Implications[J]. Molecular Endocrinology, 2014, 28(6): 790–804.

[20] Laura B, Dena C, Ashley R, Luo Jianyuan, et al. SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restriction[J]. Aging Cell, 2007, 6(6): 759–767.

[21] 陳洋, 單雪松, 趙志輝, 劉紅羽, 呂文發(fā).SIRT1基因?qū)εＢ雅蓊w粒細(xì)胞增殖及細(xì)胞周期的影響[J].西北農(nóng)林科技大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2019, 47(3): 1–6.

[22] Cinco R, Digman M, Gratton E, et al. Spatial Characterization of Bioenergetics and Metabolism of Primordial to Preovulatory Follicles in Whole Ex Vivo Murine Ovary[J]. Biology of Reproduction, 2016, 95(6): 129.

[23] Violeta I, Geetu S, Yang Chaofeng, et al. Nuclear Perilipin 5 integrates lipid droplet lipolysis with PGC-1α/SIRT1-dependent transcriptional regulation of mitochon-drial function[J]. Nature Communications, 2016, 7: 12723.

[24] Zhou Xiaoling, Xu Jinjie, Ni Yanhong, et al. SIRT1 activator (SRT1720) improves the follicle reserve and prolongs the ovarian lifespan of diet-induced obesity in female mice via activating SIRT1 and suppressing mTOR signaling[J]. Journal of Ovarian Research, 2014, 7: 97.

[25] 石潔, 韓瑩, 羅海寧, 等.不同濃度白藜蘆醇激動(dòng)SIRT1對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞凋亡的調(diào)控[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展, 2018, 27(5): 326–329.

[26] Krauss v. Glimpses of evolution: heterochromatic histone H3K9 methyltransferases left its marks behind[J]. Genetica, 2008, 133(1): 93–106.

[27] Angelique R, Lindsay W, Laurin L, et al. Nicotinamide impairs entry into and exit from meiosis I in mouse oocytes[J]. PloS one, 2015, 10(5): e0130058.

[28] Lee S, Jin Junxue, Curie A, et al.Sonic hedgehog signaling mediates resveratrol to improve maturation of pig oocytes in vitro and subsequent preimplantation embryo development[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018, 233(6): 5023–5033.

[29] Kim J, Gil N, Zhang Xianghua, et al. Sirt1 Regulates Microtubule Dynamics Through Negative Regulation of Plk1 in Mitosis[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2015, 116(9): 1888–1897.

[30] Peng Lirong, Yuan Zhigang, Li Yixuan, et al. Ubiquitinated Sirtuin 1 (SIRT1) Function Is Modulated during DNA Damage-induced Cell Death and Survival[J]. Journal of Biological Chemistry, 2015, 290(14): 8904–8912.

[31] LaemmleC A, Antje L, Vincent R, et al. Inhibition of SIRT1 Impairs the Accumulation and Transcriptional Activity of HIF-1 Protein under Hypoxic Conditions[J]. PloS one. 2012, 7(3): e33433.

[32] Calin G, Croce C. MicroRNA signatures in human cancers[J]. Nature Reviews Cancer, 2006, 6(11): 857–866.

[33] Ford J. Cancer-Specific Functions of SIRT1 Enable Human Epithelial Cancer Cell Growth and Survival[J]. Cancer Research, 2005, 65(22): 10457–10463.

[34] Vanessa B, Laura C, Zhu Lijia, et al. Aberrant cytoplasm localization and protein stability of SIRT1 is regulated by PI3K/IGF-1R signaling in human cancer cells[J]. International Journal of Biological Sciences, 2010, 6(6): 599–612 .

[35] Adam H, Lara C, Marie M, et al. The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance[J]. Human Repro-duction Update, 2016, 22(6): 687–708.

[36] Duleba A, Spaczynsk R, Pawelczyk L. Effects of resveratrol on polycystic ovary syndrome[J]. Fertility and Sterility, 2016, 106(3): e36–e37.

[37] Maxime R, Marion C, Lucie C, et al. Visfatin is expressed in human granulosa cells: regulation by metformin through AMPK/SIRT1 pathways and its role in steroidogenesis[J]. Molecular Human Reproduction, 2013, 19(5): 313–326.

[38] Mvunta D, Tsutomu M, Ryoichi A, et al. SIRT1 Regulates the Chemoresistance and Invasiveness of Ovarian Carcinoma Cells[J]. Translational Oncology, 2017, 10(4): 621–631.

[39] Jie Qin, Liu Yan, Lu Yongkui, et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha promotes cancer stem cells-like properties in human ovarian cancer cells by upregulating SIRT1 expression[J]. Scientific Reports, 2017, 7(1): 10592.

[40] Choi H, Cho K, Phuong N, et al. SIRT1-Mediated FoxO1 Deacetylation Is Essential for Multidrug Resistance- Associated Protein 2 Expression in Tamoxifen-Resistant Breast Cancer Cells[J]. Mol Pharm, 2013, 10(7): 2517–2527.

[41] 林麗. SIRT1在子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)及對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響和機(jī)制研究[D].濟(jì)南: 山東大學(xué), 2015.

[42] Lee Y, Drake A, Thomas N, et al.Dietary resveratrol increases mid-life fecundity of female Nothobranchius guentheri[J].Comparative Biochemistry and Physiology, Part C, 2018, 208(208): 71–76.

Research progress on the roles of SIRT1 in female gametogenesis and related diseases

WEN Tian1,2,WU Qiuxin1, WU Jiang1,*

1.College of Coastal Agricultural Sciences, Guangdong Ocean University, Zhanjiang 524088, China 2.College of Veterinary Medicine,Ministry of Agriculture and Rural Affairs,Nanjing Agricultural University,Nanjing 210095,China

Sirt1 (Sirtuin (silent mating type information regulation 2 homolog)1) is a Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dependent histone deacetylase; it can bind to various transcription factors such as the O-subfamily of FOX transcription factors (FOXOs), P53, and so on. Sirt1 influences the life activities of female reproductive system by regulating ovarian reserve, follicle formation and development, oocyte differentiation and maturation, granulocyte function and other physiological processes. In this paper, the effects of Sirt1 on the development and maturation of female reproductive cells were reviewed, and the research progress of Sirt1 in various female reproductive system diseases was summarized, so as to provide theoretical basis for the related researches on improving the quality of female gametes and the reproductive function of female.

Sirt1; female gamete; ovary; gametogeny; disease

10.14108/j.cnki.1008-8873.2022.01.028

溫恬, 吳秋鑫, 吳江. SIRT1在雌性配子發(fā)生中的作用及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展[J]. 生態(tài)科學(xué), 2022, 41(1): 243–248.

WEN Tian, WU Qiuxin,WU Jiang. Research progress on the roles of SIRT1 in female gametogenesis and related diseases[J]. Ecological Science, 2022, 41(1): 243–248.

Q492.5

A

1008-8873(2022)01-243-06

2020-06-03;

2020-07-12

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31672412); 廣東省教育廳科技項(xiàng)目(2016KQNCX062)

溫恬(1998—), 女, 江西石城人, 碩士研究生, 主要研究方向?yàn)閯?dòng)物生理生化, E-mail: wentianycf@163.com

吳秋鑫(1998—), 男, 廣東大埔人, 本科生, 主要研究方向?yàn)閯?dòng)物遺傳育種, E-mail: xinwq@qq.com

吳江, 男, 博士, 講師, 主要研究方向?yàn)閯?dòng)物生殖生理與干細(xì)胞, E-mail: wujiang610@126.com