基于肝脾及門靜脈MRI形態(tài)學(xué)特征的Logistic回歸模型預(yù)測乙肝肝硬化繼發(fā)食管胃底靜脈曲張出血風險

譚邦國，王晶，陳小倩，陳天武

慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因之一，全球約有3億人感染乙肝病毒[1-2]。食管胃底靜脈曲張破裂出血（oesophagogastric variceal bleeding，OVB）則是肝硬化病人的一種致命性并發(fā)癥，是造成肝硬化病人死亡的主要原因之一[3]。盡管臨床上有多種手段可控制OVB，但OVB相關(guān)死亡率仍高達10%～20%[4]。臨床上，肝靜脈壓力梯度檢查和上胃腸道內(nèi)鏡均可評估OVB風險，但兩者均為有創(chuàng)性檢查，且存在費用高、病人依從性差等缺點[5]。因此，亟需一種有效的無創(chuàng)方法預(yù)測肝硬化病人OVB的風險，而醫(yī)學(xué)影像已被證明具有克服上述缺點的優(yōu)勢[6-8]。鑒于目前尚無其他基于肝脾及門靜脈MRI形態(tài)學(xué)及臨床特征構(gòu)建OVB預(yù)測模型的研究報道，故本研究探討基于MRI測量的肝脾體積、門靜脈系統(tǒng)直徑及臨床資料構(gòu)建復(fù)合模型預(yù)測乙肝肝硬化OVB的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2017年2月—2020年5月于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院確診為乙肝肝硬化的住院病人210例。納入標準：①根據(jù)美國肝病研究協(xié)會的乙肝肝硬化診斷標準（2015版）[9]確診為乙肝肝硬化；②入院后1周內(nèi)擬行血生化檢查、上胃腸道內(nèi)鏡檢查和三期腹部增強MRI掃描；③性別、年齡、Child-Pugh分級、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）得分及腹水發(fā)生情況等臨床資料完整。排除標準：①有肝內(nèi)或脾占位性病變；②肝臟或脾相關(guān)手術(shù)史；③患影響門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)的疾??；④患有胃腸道潰瘍性出血或原發(fā)性血液疾病等可能導(dǎo)致胃腸道出血的疾?。虎荼敬巫≡呵凹白≡浩陂g發(fā)生過OVB；⑥有服用非選擇性β受體阻滯劑及靜脈曲張?zhí)自g(shù)史；⑦有MRI檢查禁忌證。將病人進行編號后采用隨機數(shù)字表法按7∶3的比例分為訓(xùn)練集（147例）和驗證集（63例）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2021ER003-1），受試者均簽署知情同意書。

1.2 隨訪 病人出院后2年內(nèi)，每2周對病人進行一次電話隨訪，重點詢問病人有無OVB引起的嘔血、黑便等癥狀。若病人疑似繼發(fā)OVB，則行上胃腸道內(nèi)鏡確認有無OVB，診斷依據(jù)為內(nèi)鏡下見曲張靜脈活動性出血或在其他部位未發(fā)現(xiàn)出血病灶但在明顯曲張的靜脈上發(fā)現(xiàn)血栓[10]。病人繼發(fā)OVB或隨訪時間超過2年則隨訪終止。根據(jù)隨訪期間是否繼發(fā)OVB，將訓(xùn)練集和驗證集病人各分為2組，各有OVB病人（OVB組）47例和21例，無OVB病人（無OVB組）各有100例和42例。

1.3 設(shè)備與方法 采用美國GE Discovery MR750 3．0 T MRI設(shè)備，32通道體線圈，掃描范圍自橫膈膜至肝脾解剖下緣，覆蓋整個肝脾。掃描序列包括T2WI、平掃及增強三維肝臟容積加速柔性成像（three-dimensional liver acquisition with volume acceleration flexible，3D-LAVA-flex）序列。掃描參數(shù)：①橫斷面T2WI,TR/TE 2 609 ms/101 ms，翻轉(zhuǎn)角110°，F(xiàn)OV 34 cm×34 cm，層厚5．2 mm，矩陣384 mm×384 mm；②橫斷面平掃及增強3D-LAVA-flex序列，TR/TE 4．0 ms/2．0 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，F(xiàn)OV 36 cm×36 cm，層厚5．2 mm，矩陣224 mm×192 mm；③冠狀面增強3D-LAVA-flex序列，TR/TE 4．0 ms/2．0 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，F(xiàn)OV 38 cm×38 cm，層厚1．3 mm，矩陣20 mm×224 mm。增強掃描前經(jīng)高壓注射器靜脈注射對比劑釓噴酸葡胺（拜耳公司），注射流率2 mL/s，劑量為0．2 mmol/kg。

1.4 影像分析 由2名分別具有4年和24年放射診斷經(jīng)驗的醫(yī)師1和醫(yī)師2在不知道病人OVB隨訪結(jié)果的情況下獨立分析影像資料并完成測量；為評估觀察者內(nèi)一致性，醫(yī)師1在2周后再次測量各組數(shù)據(jù)。采用Goldsmith和Woodburne系統(tǒng)提出的分葉方法[6]，根據(jù)肝靜脈和肝裂將肝臟分為右葉、左內(nèi)葉、左外葉及尾葉（圖1）。測量內(nèi)容包括：①在橫斷面門靜脈期影像上，采用逐層勾畫輪廓的方法分別測量4個肝葉體積、全肝體積以及脾體積，勾畫時將膽囊和肝內(nèi)大血管排除在外；同時計算脾體積與各肝葉體積的比值、脾體積與全肝體積的比值。②在冠狀面門靜脈期影像上，測量門靜脈系統(tǒng)各血管直徑（圖2），包括胃左靜脈直徑（于距離胃左靜脈匯入門靜脈或脾靜脈1 cm處測量）、門靜脈直徑（于門靜脈分叉處與脾靜脈-腸系膜上靜脈匯合點的中點測量）、門靜脈左右支直徑（于門靜脈分叉處分別測量）、脾靜脈和腸系膜上靜脈直徑（在距脾靜脈和腸系膜上靜脈匯合點1 cm處分別測量）。原始數(shù)據(jù)采用門靜脈系統(tǒng)最大信號強度投影重建，以進行影像輔助測量點的選擇。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25．0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用卡方檢驗。將訓(xùn)練集中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析以確定OVB的獨立預(yù)測因素，并構(gòu)建Logistic預(yù)測模型。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估模型的預(yù)測效能。在驗證集中，采用Kappa檢驗評估預(yù)測模型中預(yù)測結(jié)果與隨訪結(jié)果的一致性，κ＞0．80提示一致性極佳。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評估訓(xùn)練集中觀察者內(nèi)（ICC內(nèi)）和觀察者間（ICC間）測量結(jié)果的一致性，ICC＞0．80提示一致性極好。如果觀察者內(nèi)和觀察者間測量結(jié)果的一致性均極佳，則采用醫(yī)師1首次測量數(shù)據(jù)用于后續(xù)分析，否則采用2位醫(yī)師（3次測量結(jié)果）的平均值作為最終測量值用于后續(xù)統(tǒng)計學(xué)分析。

圖1 肝臟分葉示意圖。OVB病人，男，70歲。A、B圖為第二肝門同一平面。A圖展示肝葉分界線，肝中靜脈（黃線）將肝右葉與左內(nèi)葉分開，而肝左靜脈（紅線）將肝左葉分為左內(nèi)葉與左外葉；B圖中紫色、藍色、綠色及黃色區(qū)域分別展示肝右葉、左內(nèi)葉、左外葉及脾輪廓。C、D圖為第一肝門同一平面。C圖展示肝葉分界線，肝正中裂（白線）將肝右葉與左內(nèi)葉分隔開，而肝左葉間裂（藍線）將肝左葉分為左內(nèi)葉與左外葉，門靜脈右支與下腔靜脈的連線（綠線）將右葉與尾葉分隔開；D圖中紫色、藍色、綠色、紅色及黃色區(qū)域分別展示肝右葉、左內(nèi)葉、左外葉、尾葉及脾輪廓。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集2組病人臨床特征比較OVB病人腹水發(fā)生比例高于無OVB病人（P＜0．05），2組間其余臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0．05），見表1。

2.2 訓(xùn)練集觀察者內(nèi)和觀察者間一致性評價 各肝葉體積、全肝體積和脾體積以及門靜脈系統(tǒng)直徑的觀察者內(nèi)和觀察者間一致性均極佳（均ICC＞0．80），見表2。因此，將醫(yī)師1的首次測量結(jié)果用于后續(xù)的分析。

2.3 訓(xùn)練集2組病人的肝脾及門靜脈相關(guān)參數(shù)比較 相比無OVB病人，OVB病人肝右葉及全肝體積更小（均P＜0．05），脾體積、脾體積與各肝葉體積的比值均更高（均P＜0．05），胃左靜脈、門靜脈、門靜脈右支、門靜脈左支、腸系膜上靜脈及脾靜脈直徑均更大（均P＜0．05）。2組間其余參數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表3。

2.4 訓(xùn)練集多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示肝右葉體積、胃左靜脈直徑、門靜脈直徑以及腹水是OVB的獨立預(yù)測因素（均P＜0．05），詳見表4。基于OVB獨立預(yù)測因素構(gòu)建的模型方程為“-0．006×肝右葉體積＋0．806×胃左靜脈直徑＋0．452×門靜脈直徑＋1．382×腹水（有＝1；無＝0）－8．052”。

圖2 門靜脈系統(tǒng)MRI最大強度投影影像。綠色、紅色、藍色、白色、黃色及紫色箭頭分別代表胃左靜脈、門靜脈主干、門靜脈右支、門靜脈左支、腸系膜上靜脈及脾靜脈。

2.5 OVB預(yù)測模型的診斷效能評估ROC曲線分析顯示，上述OVB預(yù)測模型具有極佳的預(yù)測效能，當以-0．059作為臨界值，其ROC曲線下面積（AUC）為0．934，敏感度為0．787，特異度為0．97（圖3）。驗證集中，Kappa檢驗顯示模型預(yù)測結(jié)果與隨訪結(jié)果具有極好的一致性（κ=0．828）。

3 討論

OVB的風險與肝硬化及門靜脈高壓的嚴重程度相關(guān)[1]。肝葉和脾形態(tài)則會隨著肝硬化的進展而發(fā)生改變，且肝葉體積和脾體積可用于評估肝硬化和門靜脈高壓的嚴重程度[6,11]。門靜脈系統(tǒng)管徑的擴張是門靜脈高壓癥的常見征象，一些研究[8,12]認為門靜脈系統(tǒng)直徑與食管胃底曲張的進展存在關(guān)聯(lián)。因此，肝葉和脾體積及門靜脈系統(tǒng)血管直徑用于預(yù)測OVB具有潛在應(yīng)用價值。本研究致力于建立OVB高危病人的篩查模型以便能及時預(yù)防這種致命的并發(fā)癥。

3.1 肝脾及門靜脈系統(tǒng)形態(tài)學(xué)改變 本研究發(fā)現(xiàn)OVB病人肝右葉體積和全肝體積小于無OVB病人，而左內(nèi)葉、左外葉及尾葉體積在有無OVB病人間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肝葉體積的這種變化可能是由于門靜脈特殊的解剖結(jié)構(gòu)所致[6,13]。在肝硬化中，肝纖維化合并肝硬化結(jié)節(jié)可導(dǎo)致門靜脈分支穿行于肝實質(zhì)內(nèi)的部分發(fā)生狹窄和扭曲，造成肝臟血流灌注減少，最終導(dǎo)致肝實質(zhì)體積縮小。門靜脈右支的肝內(nèi)部分長于為左外葉、左內(nèi)葉和尾狀葉供血的門靜脈分支的肝內(nèi)部分[6]。隨著肝硬化的進展，肝右葉的血供減少更顯著，左內(nèi)葉、左外葉及尾葉血供相對充足，這可能最終導(dǎo)致OVB病人肝右葉體積更小，而左內(nèi)葉、左外葉及尾葉體積在有無OVB病人間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6,13]。OVB病人的肝右葉顯著萎縮導(dǎo)致全肝體積更小。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)OVB病人脾體積大于無OVB病人，這一結(jié)果與Pham等[14]的研究結(jié)論一致。脾腫大作為肝硬化門靜脈高壓的一種常見現(xiàn)象，主要由脾被動充血引起，但脾腫大也可能與脾纖維組織形成、脾血管生成增加、脾淋巴組織增生和炎癥相關(guān)[15]。與無OVB病人相比，OVB病人的脾體積顯著增大的同時，右葉體積和全肝體積更小；而左內(nèi)葉、左外葉及尾葉體積在有無OVB病人間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這導(dǎo)致OVB病人脾體積與各肝葉體積的比值及脾體積與全肝體積的比值均更大。

表1 訓(xùn)練集OVB病人與無OVB病人臨床特征比較 例（%）

表2 訓(xùn)練集中觀察者內(nèi)和觀察者間一致性評價結(jié)果

表3 訓(xùn)練集OVB病人與無OVB病人肝脾及門靜脈相關(guān)參數(shù)比較

表4 訓(xùn)練集OVB獨立預(yù)測因素的多因素Logistic回歸分析

圖3 OVB預(yù)測模型的ROC曲線

在本研究中，OVB病人門靜脈系統(tǒng)直徑均大于無OVB病人。隨著肝硬化的進展，一方面肝纖維化的增加以及正常肝組織轉(zhuǎn)化為異常的硬化結(jié)節(jié)將導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)血液流出受阻及血容量增加，進而引起門靜脈系統(tǒng)壓力升高；另一方面肝硬化病人肝功能不全會引起一氧化氮、神經(jīng)肽以及前列環(huán)素等擴血管物質(zhì)生成增加，這將共同導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)血管擴張[8,12]。

3.2 OVB獨立預(yù)測因素 多因素Logistic回歸分析顯示，肝右葉體積、胃左靜脈直徑、門靜脈直徑以及腹水是OVB的獨立預(yù)測因素。肝右葉體積作為OVB獨立預(yù)測因素主要由于OVB病人肝形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為更為顯著的右葉萎縮。曲張的食管胃底靜脈破裂造成的出血主要由增粗的胃左靜脈供應(yīng)，而胃左靜脈主要起源于門靜脈和脾靜脈[8]。Caraiani等[16]的研究表明胃左靜脈直徑與食管胃底靜脈曲張的嚴重程度呈正相關(guān)，且胃左靜脈直徑作為獨立預(yù)測因素在預(yù)測OVB的發(fā)生上具有良好的效能。門靜脈直徑是OVB的獨立預(yù)測因素則在一項已發(fā)表的研究中被證實[17]。腹水作為肝硬化的常見征象，其形成的主要原因為門靜脈高壓，本研究顯示腹水可作為OVB的獨立預(yù)測因素，也與既往報道相符合[18]。

3.3 模型預(yù)測效能的評估與驗證ROC分析顯示本研究OVB預(yù)測模型的AUC為0．934，具有極佳的預(yù)測效能。薛等[17]基于超聲構(gòu)建的OVB預(yù)測模型的AUC為0．833，但該研究樣本量較少且缺乏驗證集，因此其預(yù)測效能有待進一步驗證。Liu等[18]基于能譜CT所構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測OVB的AUC在訓(xùn)練集和驗證集分別為0.839和0.809。與上述研究相比，本研究所研發(fā)的OVB預(yù)測模型更具有優(yōu)勢，AUC更高且預(yù)測效能更佳。同時，驗證集中證實了本研究模型優(yōu)異的預(yù)測效能（κ值為0.828）。

3.4 局限性 由于本研究關(guān)注的是繼發(fā)于乙肝肝硬化OVB的預(yù)測，因此本研究構(gòu)建的Logistic回歸模型可能不適用于其他類型的肝硬化病人，繼發(fā)于其他類型肝硬化的OVB預(yù)測將是我們今后的研究重點。