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    Frailty評分對枸櫞酸伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤不良反應(yīng)的預(yù)測價值

    2023-01-18 07:59:14譚九美
    關(guān)鍵詞:佐米伊沙枸櫞酸

    陳 玲,曾 融,譚九美,鄧 蘭

    (1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州 510000;2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院放療科,廣東 廣州 510000;3.上海市第九人民醫(yī)院血液科,上海 200000)

    經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)發(fā)生率約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%,且具有不可治愈,易于復(fù)發(fā)等特點[1]。針對其發(fā)病機制分析,發(fā)現(xiàn)該病的出現(xiàn)與克隆性漿細胞異常增生有關(guān),而漿細胞的異常增生又可分泌單克隆免疫球蛋白或M蛋白,引起機體器官及組織損傷,譬如多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、腎功能損害、貧血等[2]。目前臨床針對該病常采用枸櫞酸伊沙佐米治療,但治療期間可能會發(fā)生一系列不良反應(yīng),且臨床缺乏預(yù)測不良反應(yīng)的客觀指標。Frailty評分體系是一種通過評估年齡、Katz日常生活活動量表(Katz-activity of daily living scale,Katz-ADL)、Lawton工具性日常生活活動量表(Lawton-instrumental activities of daily living scale,Lawton-IADL)、查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI)等來反映受試者綜合狀態(tài)。據(jù)相關(guān)研究指出,F(xiàn)railty評分體系能為預(yù)測化療相關(guān)不良反應(yīng)提供重要依據(jù)[3]。但關(guān)于其敏感度及特異度的相關(guān)文獻報道頗少。本研究旨在探討Frailty評分對枸櫞酸伊沙佐米治療MM不良反應(yīng)的預(yù)測價值。結(jié)果報告如下。

    1 資 料 與 方 法

    1.1一般資料 回顧性分析2018年5月—2021年6月在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院接受治療的MM患者72例的臨床資料。診斷標準:符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[4]中的診斷標準,經(jīng)病理活組織檢查確診。納入標準:①接受枸櫞酸伊沙佐米治療≥2個療程;②臨床資料完整;③認知功能正常;④Durie Salmon(DS)分期Ⅰ~Ⅲ期。排除標準:①對枸櫞酸伊沙佐米藥物過敏者;②凝血功能障礙者;③在實施枸櫞酸伊沙佐米+地塞米松方案治療前接受過其化療藥物治療;④合并其他腫瘤者。72例MM患者中男性42例,女性30例,年齡35~78歲,平均(55.25±2.32)歲;體重指數(shù)20~27,平均23.54±2.45;DS分期:Ⅰ期15例,Ⅱ期21例,Ⅲ期36例;免疫分型:免疫球蛋白A型51例,免疫球蛋白G型15例,輕鏈型6例;病程6~72個月,平均(38.45±5.23)個月。

    1.2治療方法 72例MM患者均予以枸櫞酸伊沙佐米聯(lián)合沙利度胺、TD方案治療。伊沙佐米(廠家:Takeda Pharma A/S,批準文號:H20180010)口服劑量4 mg,第1、8、15天;來那度胺(廠家:Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG,國藥準字HJ20215003)口服25 mg,第1~21天;地塞米松(廠家:長春新安藥業(yè)有限公司,國藥準字H22023588)口服40 mg,第1、8、22天;每28 d為1個周期。

    1.3觀察指標 ①療效評價:按照中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)中臨床療效判定標準[5]。完全緩解(complete remission,CR),腫瘤消失,持續(xù)時間>4周,無新病灶出現(xiàn);部分緩解(partial remission,PR),腫瘤兩徑乘積減少50%以上,持續(xù)時間>4周,無新病灶出現(xiàn);疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),腫瘤兩徑乘積減少50%以下或增大25%以下,持續(xù)時間>4周,無新病灶出現(xiàn);疾病進展(disease progression,PD),腫瘤兩徑乘積增大25%以上,出現(xiàn)新病灶。其中,總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②觀察72例患者接受枸櫞酸伊沙佐米治療期間的不良反應(yīng),包括貧血、中性粒細胞減少、血小板降低、淋巴細胞降低、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)病變、外周水腫、乏力、失眠、帶狀皰疹、肺部感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鉀血癥、低磷血癥、血肌酐升高等,并按照WHO分級標準,分為0級(無),Ⅰ級(輕度反應(yīng))、Ⅱ級(中度可耐受)、Ⅲ級(中度不可耐受)、Ⅳ級(重度并威脅生命)。③比較Ⅲ~Ⅳ級組與Ⅰ~Ⅱ級組Frailty評分。Frailty評分[6]:評估內(nèi)容包括年齡、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指數(shù);年齡<75分計0分,75~80歲計1分,>80分計2分;ADL評分≤4分計1分,>4分計0分;IADL評分≤5分計1分,>5分計0分;CCI分≥2分計1分,<2分計0分;將所有得分相加為總分,以總分≥2分為不良反應(yīng)高危者。④分析Ⅲ~Ⅳ級不良反應(yīng)的影響因素。⑤分析Frailty評分對化療相關(guān)Ⅲ~Ⅳ級不良反應(yīng)的預(yù)測效能。

    1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;Frailty評分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系采用Cox回歸模型分析;Frailty評分預(yù)測價值采用ROC曲線模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1治療效果 72例MM患者均實施枸櫞酸伊沙佐米治療,CR33例(45.83%),PR25例(34.72%)、SD9例(12.50%)、PD5例(6.94%),總有效率為80.55%。

    2.2化療相關(guān)不良反應(yīng) 72例患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)70例,以乏力占比最高,發(fā)生率為72.22%,其次為淋巴細胞降低25.00%、貧血18.06%,未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)2例。出現(xiàn)Ⅰ~Ⅱ級不良反應(yīng)52例(72.22%),其中兼具貧血、中性粒細胞減少、血小板降低、淋巴細胞降低、乏力共7例(9.72%),兼具貧血、中性粒細胞減少、乏力1例(1.38%),兼具淋巴細胞降低、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、乏力5例(6.94%),兼具周圍神經(jīng)病變、外周水腫、乏力、失眠6例(8.33%),兼具乏力、周圍神經(jīng)病變、低鉀血癥、低磷血癥4例(5.55%),兼具乏力、失眠、肺部感染、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低磷血癥2例(2.78%),兼具帶狀皰疹、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、低鉀血癥、低磷血癥、乏力1例(1.38%),單獨出現(xiàn)乏力26例(36.11%)。出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級不良反應(yīng)18例(25.00),兼具貧血、血小板降低4例(5.55%),兼具淋巴細胞降低、肺部感染1例(1.38%),兼具貧血、淋巴細胞降低1例(1.38%),單獨出現(xiàn)血肌酐升高4例(5.55%)、單獨出現(xiàn)腹瀉2例(2.78%)、單獨出現(xiàn)低鉀血癥2例(2.78%)、單獨出現(xiàn)淋巴細胞降低4例(5.55%)。見表1。

    表1 Ⅰ~Ⅳ級不良反應(yīng)分布Table 1 Distribution of toxic and side effects of grades Ⅰ-Ⅳ (例數(shù),%)

    2.3Frailty評分比較 Ⅲ~Ⅳ級組Frailty評分高于Ⅰ~Ⅱ級組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 2組Frailty評分比較Table 2 Comparison of Frailty scores between two groups 分)

    2.4Frailty評分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的Cox回歸分析 70例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均隨訪12個月,平均生存時間(22.30±2.28)個月。以不良反應(yīng)(Ⅲ~Ⅳ級=0,Ⅰ~Ⅱ級=1)為因變量,以Frailty評分(≥2分=0,<2分=1)為自變量進行Cox回歸分析,結(jié)果顯示,F(xiàn)railty評分≥2分是MM患者發(fā)生Ⅲ~Ⅳ級不良反應(yīng)的影響因素。見表3。

    表3 Frailty評分與化療相關(guān)不良反應(yīng)的Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of Frailty score and chemotherapy-related toxicity

    2.5預(yù)測效能分析 ROC曲線分析顯示,F(xiàn)railty評分預(yù)測化療相關(guān)Ⅲ~Ⅳ級不良反應(yīng)的AUC值為0.925(95%CI:0.816~1.000,P<0.001);約登指數(shù)為0.889,敏感度為88.90%,特異度為100.00%。見圖1。

    圖1 Frailty評分預(yù)測化療相關(guān)不良反應(yīng)Ⅲ~Ⅳ級的ROC曲線分析

    3 討 論

    伊沙佐米是首個口服蛋白酶體抑制劑,臨床常用于MM治療[7-8]。針對伊沙佐米作用機制分析發(fā)現(xiàn),該藥物是通過選擇性抑制20 S蛋白酶體發(fā)揮誘導(dǎo)癌細胞凋亡作用[9-10]。與第一代硼替佐米相比,伊沙佐米的半衰期更短,可能與其由血漿向病灶組織轉(zhuǎn)運更快有關(guān),故對腫瘤組織細胞的作用效果更強,能更好地抑制腫瘤細胞生長[11]。本研究結(jié)果顯示,72例患者總有效率為80.55%,與Richardson等[12]的研究結(jié)果基本一致,提示伊沙佐米用于MM治療能獲取較好的臨床效果。另外,該制劑也能顯著延長患者生存時間,Hou等[13]研究結(jié)果顯示,伊沙佐米組總生存期為25.8個月,顯著長于安慰劑組15.8個月,證實伊沙佐米可有效延長患者生存時間。雖然上述藥物治療MM具有較為理想效果,但目前對于其安全性,如是否存在嚴重不良反應(yīng)尚無具體研究闡明。據(jù)相關(guān)研究報道,因MM患者對伊沙佐米的耐受性相對較好,其藥物不良反應(yīng)處于易處理和控制階段,不良反應(yīng)以貧血、中性粒細胞減少、血小板降低、淋巴細胞降低、胃腸道反應(yīng)(腹瀉、便秘、惡心、嘔吐)、周圍神經(jīng)病變、乏力、外周水腫等較為常見[14]。大多數(shù)患者的不良反應(yīng)為Ⅰ~Ⅱ級[15];與硼替佐米不良反應(yīng)中發(fā)生頻率最高、最嚴重的周圍神經(jīng)病變比較,本研究中伊沙佐米所致周圍神經(jīng)病變多為Ⅰ~Ⅱ級,并未出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級周圍神經(jīng)病變;但有18例出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ級腹瀉、肺部感染、低鉀血癥、血肌酐升高及血液學(xué)不良反應(yīng)。有研究指出,無法耐受治療藥物的不良反應(yīng)是影響MM患者預(yù)后的重要原因之一,在此情況下,臨床應(yīng)重視抗腫瘤藥物帶來的不良反應(yīng)[16]。

    Frailty評分體系是由年齡、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指數(shù)4個維度組成,通過評估綜合狀態(tài)來反映對抗腫瘤藥物耐受性。季麗莉等[17]研究顯示,在MM患者中,結(jié)合其年齡因素,采用Frailty評分體系評估,能為預(yù)測患者化療相關(guān)不良反應(yīng)提供重要參考。國外大樣本研究已證實,F(xiàn)railty評分體系在評估化療耐受性中的可靠性[18]。本研究結(jié)果顯示,Ⅲ~Ⅳ級組Frailty評分高于Ⅰ~Ⅱ級組,說明Frailty評分與不良反應(yīng)的嚴重程度具有密切關(guān)聯(lián),即Frailty評分較高者(總分≥2分),其化療耐受性相對也更差,實施伊沙佐米治療時更需關(guān)注安全性。本研究為了進一步論證Frailty評分與不良反應(yīng)嚴重程度的關(guān)系,將其納入Cox回歸模型中分析,結(jié)果顯示Frailty評分≥2分是MM患者發(fā)生Ⅲ~Ⅳ級不良反應(yīng)的影響因素。在ROC曲線模型中也可見,F(xiàn)railty評分預(yù)測化療相關(guān)不良反應(yīng)Ⅲ~Ⅳ級AUC值為0.925 ,敏感度為88.90%,特異度為100.00%,提示其具有較高的預(yù)測價值,能為臨床評估MM患者是否適合枸櫞酸伊沙佐米治療提供重要指導(dǎo)。

    綜上所述,MM患者采用枸櫞酸伊沙佐米治療期間常見的不良反應(yīng)為乏力、貧血、血小板降低等;于治療期間采用Frailty評分體系評估,有利于及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)高危者,進而為治療方案調(diào)整提供指導(dǎo)。

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