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    《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國指南(2022年版)》解讀

    2023-03-22 21:39:52司君齊王美懿熱西擔(dān)努爾買買提
    關(guān)鍵詞:中位淋巴瘤單抗

    司君齊,王美懿,熱西擔(dān)·努爾買買提,田 晨*

    (1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科,天津 300060;2.新疆維吾爾自治區(qū)和田地區(qū)人民醫(yī)院血液科,新疆 和田 848000)

    套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)為成熟B細(xì)胞淋巴瘤的一種亞型,占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的6%~8%[1]。自《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版)》發(fā)布以來,極大地促進(jìn)了我國醫(yī)務(wù)工作者對該病的認(rèn)識[2]。近年來,隨著二代測序、單細(xì)胞測序等技術(shù)的發(fā)展,使我們對MCL的發(fā)生發(fā)展、微環(huán)境改變、耐藥機(jī)制等有了更深的認(rèn)識。同時,針對MCL的靶向與免疫治療藥物也取得了重大進(jìn)展。為進(jìn)一步提高我國醫(yī)務(wù)工作者對MCL的認(rèn)識,規(guī)范MCL的診治,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會與中國臨床腫瘤學(xué)會淋巴瘤專家委員會共同組織國內(nèi)相關(guān)專家經(jīng)過多次討論,制定了《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國指南(2022年版)》[3]。為便于讀者更好地理解該指南,本文將結(jié)合指南內(nèi)容對MCL進(jìn)行進(jìn)一步介紹,以提高對MCL的認(rèn)識和診療水平。

    1 MCL的診斷

    80%以上MCL患者診斷時已處于疾病晚期,精確診斷是分層治療,提高患者預(yù)后的前提。新版指南在MCL的診斷上仍然是通過組織形態(tài)學(xué)和免疫表型等指標(biāo)確診,較2016版沒有明顯變化。但是新版指南提出了“侵襲性變型”這一新的概念,強(qiáng)調(diào)了有10%~15%的MCL細(xì)胞呈“侵襲性變型”(aggressive variants of mantle cell lymphoma,AV-MCL),可呈多種細(xì)胞學(xué)形態(tài),包括細(xì)胞單一的淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞(母細(xì)胞變異型)及多形性更明顯的大而不規(guī)則細(xì)胞(多形性變異型),臨床大多為母細(xì)胞變異型。AV-MCL除見于初診患者外,在疾病進(jìn)程中或在一些復(fù)發(fā)病例中也有發(fā)生,這一類型的腫瘤細(xì)胞增殖活性高,預(yù)后較經(jīng)典型MCL差,伴結(jié)外侵犯是其不良預(yù)后因素。Streich等[4]應(yīng)用二代測序和SNP微陣列芯片技術(shù),發(fā)現(xiàn)該亞型MCL細(xì)胞會發(fā)生大規(guī)模染色體重排現(xiàn)象,并表現(xiàn)出高度的基因組復(fù)雜性和頻繁的拷貝數(shù)增減。92%的患者發(fā)生CDKN2A/B缺失,62%的患者發(fā)生TP53突變,其他突變包括ATM(53%)、CCND1(38%)、NOTCH1(18%)、NOTCH2(23%)和BIRC3(23%)。AV-MCL對常規(guī)化療反應(yīng)不敏感,自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,ASCT)可降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。

    2 MCL的分期與預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估

    對于經(jīng)典型MCL,目前仍推薦采用Lugano修訂的Ann Arbor分期系統(tǒng)。但對于白血病性非淋巴結(jié)型MCL,新版指南推薦參考《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南》中CLL相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。預(yù)后評估仍采用套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(mantle-cell lymphoma international prognostic index,MIPI)及結(jié)合了Ki-67指數(shù)的MIPI-c評分系統(tǒng)。另外,新版指南增加了CDKN2A缺失可作為MCL患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo),該基因缺失是無事件生存期(event free survival,EFS)和總生存期(overall survival,OS)較短的最重要預(yù)測因子,提示患者對化療不敏感。此外,脾腫大、貧血、血清β2-微球蛋白水平較高亦與患者預(yù)后不佳有關(guān)。臨床上還需注意的是,診斷時雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)受累并不常見,僅約見于1%的患者,但往往提示預(yù)后不佳,有回顧性研究報(bào)告了CNS受累MCL患者中位OS僅為3.7個月,該類患者使用大劑量化療及干細(xì)胞移植可改善預(yù)后,但仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步尋找最適治療方案[6]。

    新版指南還強(qiáng)調(diào)了遺傳學(xué)異常檢測的重要性,推薦進(jìn)行IGHV突變及TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC異常的檢測,有條件的患者還可進(jìn)行二代測序,檢測TP53、ATM、CCND1、KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。Holl等[7]匯總了2 127例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,描繪了MCL患者的遺傳學(xué)突變,發(fā)現(xiàn)最常見的突變基因是ATM(43.5%),其次是IGH(38.4%)、TP53(26.8%)、CDKN2A(23.9%)、CCND1(20.2%),MYC(20.8%)、NSD2(15.0%)、KMT2A(8.9%)、S1PR1(8.6%)和CARD11(8.5%)等。將患者初診與進(jìn)展/復(fù)發(fā)時突變基因進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)進(jìn)展時常見的基因突變?yōu)锳TM(57.6%)、TP53(43.0%)、CDKN2A(29.5%)和CCND1(27.7%),且TP53在進(jìn)展/復(fù)發(fā)患者中突變率明顯上升,表明TP53突變或缺失均與患者不良預(yù)后相關(guān),若存在多個基因突變或缺失,則患者預(yù)后更差[8]。發(fā)生TP53突變/缺失和CDKN2A缺失的患者更易發(fā)生CNS受累、B癥狀、MIPI 3分和Ki-67≥30%[9]。也有研究表明TP53、ATM和CCND1、NOTCH1等基因突變與患者生存期較短無明顯相關(guān)性[10]。ATM是一種DNA損傷信號啟動激酶,在維持基因組完整性方面發(fā)揮作用,研究表明ATM突變者對放療表現(xiàn)出較高的敏感性,可用以改善患者預(yù)后[11]。需要注意的是,不同研究納入患者存在一定差異,所得出的結(jié)果也不盡相同,因此仍需大規(guī)模試驗(yàn)以明確基因突變對MCL患者的意義,進(jìn)一步完善MCL患者的風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)。

    3 MCL的治療

    除極少數(shù)早期局限型患者外,經(jīng)典型MCL一經(jīng)診斷,應(yīng)立即開始治療。白血病性非淋巴結(jié)型MCL及局限的原位套細(xì)胞淋巴瘤(in site mantle cell neoplasm,ISMCN)多呈惰性病程,臨床定期隨診,在具有治療指征時再進(jìn)行治療。

    3.1誘導(dǎo)治療 對于Ⅰ期及連續(xù)型Ⅱ期(可放一個靶區(qū)化療)且不伴高危因素的患者,可行單純受累野放療或聯(lián)合免疫化療。非連續(xù)性患者,推薦行常規(guī)免疫化療。對于伴有高危因素的Ⅰ~Ⅱ期患者,按照Ⅲ~Ⅳ期進(jìn)行治療,新版指南明確定義了高危因素,包括:病變≥5 cm,Ki67>30%,TP53突變/缺失、細(xì)胞形態(tài)為侵襲性變型等。

    對于年齡≤65歲,且一般狀況良好、適合ASCT的患者,推薦使用利妥昔單抗聯(lián)合含中大劑量阿糖胞苷的方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療,緩解后行ASCT鞏固治療,一線推薦的化療方案有五種:DHAP、CHOP/R-DHAP交替、maxi-CHOP/HD-Ara-C交替、Hyper CVAD/ MA方案交替、R-B/R-C序貫,以上五個方案推薦等級相同,其中R-CHOP/R-DHAP序貫ASCT是目前使用較多的方案。

    LyMA試驗(yàn)證明,R-DHAP方案療效良好,誘導(dǎo)治療4個周期后的總有效率在R-DHA+順鉑組為97%,在R-DHA+卡鉑組為92%,在R-DHA+奧沙利鉑組為100%。R-DHA+順鉑或卡鉑組無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)相似,4年P(guān)FS均為65%,而R-DHA+奧沙利鉑組4年P(guān)FS可達(dá)86.5%(P=0.02),后者4年OS率亦優(yōu)于前二者(74.9%vs.92%,P=0.03)[12]。R-B/R-C序貫為比較新的方案,Merryman等[13]匯總了兩項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn),共88例患者,在初治、符合移植條件的MCL患者中行3個周期的R-B和3個周期的R-C,然后進(jìn)行ASCT,在87例有反應(yīng)的患者中,誘導(dǎo)結(jié)束后的總緩解率(overall response rate,ORR)和完全緩解(complete response,CR)率分別為97%和90%。中位隨訪時間為33個月時,3年P(guān)FS率和OS率分別為83%和92%。接受MRD檢測的患者在ASCT后出現(xiàn)較長時間的MRD陰性,只有1例患者復(fù)發(fā)。R-B/R-C后行ASCT可在符合移植條件的MCL患者中實(shí)現(xiàn)較高的持久緩解率。來自MCL01 Ⅱ期試驗(yàn)的長期結(jié)果顯示,R-Hyper CVAD/R-MA方案交替使用4個周期,然后在達(dá)到部分反應(yīng)的患者行ASCT。中位隨訪10.5年時,10年P(guān)FS率和OS率分別為35%和61%,其結(jié)果證實(shí)了該方案作為年輕患者一線治療方案的有效性[14]。

    對于年齡>65歲或一般狀況較差、不適合ASCT的患者,推薦方案為利妥昔單抗聯(lián)合化療,包括B-R、VR-CAP、R-CHOP和R2方案。一項(xiàng)研究將VR-CAP與R-CHOP進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)VR-CAP的中位PFS優(yōu)于R-CHOP(24.7個月vs.14.4個月,P<0.001)。此外,多個臨床試驗(yàn)正嘗試將BTK抑制劑與免疫或化療藥聯(lián)合應(yīng)用,以期取得最佳效果。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)表明,利妥昔單抗聯(lián)合伊布替尼2年后繼續(xù)單獨(dú)使用伊布替尼的老年MCL患者ORR可達(dá)96%,其中71%為CR[15]。伊布替尼聯(lián)合苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗治療老年MCL患者也取得了良好的療效,中位隨訪84.7個月時,中位PFS可達(dá)80.6個月,CR率達(dá)65.5%[16]。

    對于高?;颊?,如存在TP53突變/缺失、CDNK2A缺失、侵襲性變型、MIPI-c高危組,目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,可積極參與臨床試驗(yàn),探索以新藥為基礎(chǔ)的方案。Tam等[17]的研究納入了24例MCL患者,其中50%患者存在TP53突變,75%的患者預(yù)后評分為高風(fēng)險(xiǎn),前4周給予伊布替尼單藥治療,4周后,逐步加入BCL-2抑制劑維奈托克,直至進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。PET-CT顯示,第16周CR率為42%,療效優(yōu)于該時間點(diǎn)伊布替尼單藥治療(9%vs.42%,P<0.001)。

    3.2鞏固治療 對于符合移植條件的年輕患者,推薦在誘導(dǎo)治療后行ASCT鞏固治療,可獲得較長的生存期。Dreyling等[18]的研究納入18~65歲、初治晚期MCL患者,經(jīng)CHOP方案誘導(dǎo)治療達(dá)到PR以上療效的患者被隨機(jī)分配至ASCT組和α-干擾素組,ASCT組患者的PFS顯著延長,中位時間為39個月,而α-干擾素組的患者為17個月(P=0.010 8)。ASCT組3年OS為83%,而α-干擾素組為77%(P=0.18)。雖然ASCT組在改善患者PFS的同時,也導(dǎo)致了一定的不良反應(yīng),包括貧血、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥等,但均在可控范圍內(nèi)。但仍有一部分患者在ASCT后復(fù)發(fā),因此選擇合適的預(yù)處理方案及維持治療方案以進(jìn)一步改善移植效果,仍是一個值得探索的難題。

    3.3維持治療 新版指南推薦年輕患者在接受ASCT鞏固治療后,給予利妥昔單抗(375 mg/m2,每2~3個月1次,共2~3年)或來那度胺(10~15 mg/d,第1~21天,每周期28 d,共24個月)維持治療,可明顯改善患者預(yù)后。Le Gouill等[19]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入了299例MCL患者,在接受R-DHAP方案誘導(dǎo)治療后,257例患者進(jìn)行了ASCT,后隨機(jī)分配至利妥昔單抗維持治療組及觀察對照組。利妥昔單抗組4年EFS率為79%,而觀察組為61%(P=0.001),PFS率為83%vs.64%(P<0.001)。OS率為89%vs.80%(P=0.04),說明移植后利妥昔單抗維持治療可延長患者的EFS、PFS和OS。Ladetto等[20]開展的一項(xiàng)多中心Ⅲ期試驗(yàn),納入了300例年齡<65歲的初治MCL患者,給予R-CHOP方案誘導(dǎo)治療后,PR以上的患者進(jìn)行ASCT,隨后被隨機(jī)分配至接受24個月的來那度胺維持治療或觀察。主要終點(diǎn)為PFS,中位隨訪時間為38個月時,來那度胺組的3年P(guān)FS率為80%,觀察組為64%(P=0.012)。39%的患者因死亡或進(jìn)展等原因停用來那度胺。2%的患者發(fā)生治療相關(guān)死亡(1例肺炎,1例血栓性血小板減少性紫癜),盡管毒性不可忽略,但ASCT后應(yīng)用來那度胺維持治療明顯改善了MCL患者的PFS。

    對于老年患者,R-CHOP方案誘導(dǎo)治療緩解后給予利妥昔單抗維持治療,可顯著改善患者總生存期,4年生存率可達(dá)87%。但對于應(yīng)用BR方案誘導(dǎo)治療的患者,達(dá)到CR后繼續(xù)予以利妥昔單抗維持治療并未觀察到OS獲益,在達(dá)到PR的患者中應(yīng)用利妥昔單抗,與觀察組相比,OS改善顯著(未達(dá)到中位OSvs.1.7年,P=0.006)[21]。

    3.4挽救治療 對于復(fù)發(fā)/難治性(relapse or refractory,R/R)患者的治療,目前仍存在一定爭議,鼓勵患者參與臨床試驗(yàn)。對于非高?;颊?,推薦以BTK抑制劑、來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗、苯達(dá)莫司汀等為主的化療方案。SYMPATICO Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入21例R/R患者,伊布替尼聯(lián)合維奈托克組ORR可達(dá)81%,CR率達(dá)62%[22]。在Wang等[23]的Ⅱ期試驗(yàn)中,納入124例R/R MCL患者,予以阿可替尼治療,中位隨訪時間為15.2個月時,81%的患者達(dá)到總體緩解,40%的患者達(dá)到CR。中位PFS和OS未達(dá)到,12個月PFS率和OS率可達(dá)67%和87%。澤布替尼在R/R患者中亦取得了良好的療效,中位隨訪35.3個月后,ORR為83.7%,其中77.9%達(dá)到CR[24]。NHL-003試驗(yàn)中接受來那度胺治療的R/R MCL患者的ORR為35%,CR為12%,中位PFS為8.8個月[25]。

    對于伴高危因素或二線治療未達(dá)CR/失敗的患者,可考慮靶向CD19的CAR-T治療或異基因造血干細(xì)胞移植。KTE-X19是一種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法,Wang等[26]的研究納入了68例R/R MCL患者,其中,42例患者(62%)對BTK抑制劑治療無反應(yīng),18例患者(26%)在接受BTK抑制劑治療出現(xiàn)初始反應(yīng)后復(fù)發(fā),因此,有88%對BTK抑制劑治療無效。接受KTE-X19治療后,在隨訪至少7個月的患者中,93%的患者獲得客觀反應(yīng),其中67%為CR,療效可觀。但CAR-T細(xì)胞療法引發(fā)的毒性同樣不可忽視:所有68例接受治療的患者均出現(xiàn)至少1種任何級別的不良事件,99%的患者中發(fā)生3級或更高級別不良事件。最常見的3級或以上不良事件是血細(xì)胞減少癥(占94%)和感染(占32%)。如何使CAR-T療法增效減毒仍是未來需要著重解決的難題。

    此外,還有多種新藥正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中,如CD4/6抑制劑阿貝西利、PI3K抑制劑庫潘尼西等,療效同樣值得期待[27-28]。

    4 小 結(jié)

    指南更新進(jìn)一步規(guī)范了我國MCL患者的診斷和治療,對不同危險(xiǎn)分層的患者予以不同方案的治療,以提高我國MCL的診治水平。然而,目前對于MCL患者的管理,仍存在諸多問題,如現(xiàn)有評價(jià)體系仍無法準(zhǔn)確早期識別高?;颊摺/R患者仍無有效治療手段等。應(yīng)鼓勵開展設(shè)計(jì)良好的臨床對照試驗(yàn),以探索最優(yōu)解,在將來的指南修訂中提供更多的循證證據(jù)。

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