超高齡肺部感染患者多重耐藥菌感染風險Nomogram模型的建立和驗證

李靜 張穎 王書

(安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科，安徽 合肥 230000)

多重耐藥菌(MDR)的產(chǎn)生主要與細菌變異及過度使用抗菌藥物有關(guān)，其感染患者病情復(fù)雜，臨床治愈較為困難〔1，2〕。超高齡患者(年齡≥80歲)由于組織器官功能減退、呼吸道黏膜清除能力下降、免疫力低下等因素,屬肺部感染的高危人群。肺部感染后抗生素的不合理應(yīng)用、侵入性操作頻率增加等都可能使患者MDR感染的風險增大〔3,4〕。評估超高齡患者感染MDR的危險因素，不僅可以有針對性地進行預(yù)防，還可以提高經(jīng)驗性療法的準確性，避免過度使用廣譜抗生素，減少額外的經(jīng)濟成本、降低死亡率〔5,6〕。雖然近年來MDR研究有所深入，但目前我國對MDR感染的風險評估和預(yù)測預(yù)警系統(tǒng)仍不完善〔7〕。本文探討超高齡肺部感染患者感染MDR的危險因素，并建立相應(yīng)的風險Nomogram模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2019年12月在安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院住院治療的痰培養(yǎng)陽性的超高齡肺部感染患者共659例。納入標準：①病例均符合社區(qū)獲得性肺炎或醫(yī)院獲得性肺炎診斷標準〔8〕，MDR的判斷依據(jù)相關(guān)指南〔9〕；②痰液標本質(zhì)量合格；③痰培養(yǎng)檢測出感染病原菌類型及多種抗菌藥物的耐藥狀況明確；④臨床資料完整。排除標準：①生存時間≤24 h；②年齡<80歲。③來自同一患者的重復(fù)病例或重復(fù)分離株。隨機抽取150例作為驗證組，其余509例用于建模，將建模組中數(shù)據(jù)分為MDR組和非MDR組，MDR組203例，男150例，女53例；年齡80～99歲，平均(86.00±4.46)歲；非MDR組306例，男200例，女106例；年齡80～99歲，平均(85.85±4.07)歲。

1.2觀察指標 采用回顧性調(diào)查方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)調(diào)取所有超高齡肺部感染住院患者的臨床資料，具體納入資料包括性別、住院時長、吸煙史、并發(fā)癥、抗菌藥物使用種類及時長、留置導(dǎo)管、合并其他部位感染、痰培養(yǎng)結(jié)果、血常規(guī)、生化等資料。

1.3細菌分離培養(yǎng)與鑒定 嚴格按照儀器檢驗操作規(guī)程，采用2019年美國臨床和實驗室標準化協(xié)會(CLSI)推薦的相關(guān)要求，用法國梅里埃vitek-2 compact細菌鑒定和藥敏分析儀進行細菌鑒定和藥物敏感試驗，K-B紙片擴散法作為藥敏補充試驗。試驗結(jié)果根據(jù)CLSI指南要求進行判定。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、U檢驗、χ2檢驗或Fisher精確概率法、Logistic回歸分析，采用R(4.0.3)軟件建立列線圖預(yù)測模型，用受試者工作特征(ROC)曲線、擬合曲線及決策分析曲線(DCA)進行評價。

2 結(jié) 果

2.1患者感染病原菌及MDR感染率 659例患者共檢出感染病原菌830株，其中274例(41.58%)患者為MDR感染，檢出MDR菌株331株(39.88%)。MDR種類依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、黏質(zhì)沙雷菌。

2.2危險因素單因素分析 兩組長期臥床、呼吸衰竭、腦血管疾病、重癥肺炎、住院時長≥2 w、抗菌藥物使用種類≥2種、抗菌藥物使用時長≥2 w、治療中吸痰、氣管插管、留置胃管、留置導(dǎo)尿管、深靜脈置管、留置引流管、營養(yǎng)不良、紅細胞數(shù)量、血紅蛋白、白蛋白等差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 超高齡肺部感染患者MDR感染的單因素分析〔n(%)〕

續(xù)表1 超高齡肺部感染患者MDR感染的單因素分析〔n(%)〕

2.3危險因素多因素分析 抗生素使用時長≥2 w、氣管插管、呼吸衰竭、腦血管疾病、營養(yǎng)不良為超高齡肺部感染患者感染MDR的獨立危險因素(P<0.05)，均與肺部感染MDR高度相關(guān)。見表2。

表2 超高齡肺部感染患者MDR感染的多因素Logistic回歸分析

2.4超高齡肺部感染患者院內(nèi)感染MDR的風險Nomogram預(yù)測模型的建立及內(nèi)部和外部驗證 模型依據(jù)建模組多因素Logistic回歸分析所篩選出的獨立危險因素構(gòu)建。見圖1。使用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗對列線圖模型進行內(nèi)部(建模組)和外部(驗證組)驗證。兩組AUC值分別為0.748、0.746，提示模型有良好的診斷能力。見圖2。

圖1 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型

圖2 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型的ROC曲線

經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗，其模型擬合曲線與建模組和驗證組數(shù)據(jù)集中的理想曲線之間的差異均無明顯統(tǒng)計學意義(P=0.991,P=0.348)，提示列線圖模型預(yù)測感染發(fā)生風險與實際感染發(fā)生風險的一致性較好，有著良好的擬合優(yōu)度。見圖3。通過decision曲線分析顯示，模型在較大的閾值內(nèi)均有較高的獲益性，表明使用此模型有臨床意義。見圖4。

圖3 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型calibration 曲線

圖4 超高齡肺部感染患者MDR感染風險模型的decision 曲線

3 討 論

肺部感染居高齡患者臨床感染性疾病的首位，尤以細菌感染多見〔10〕。如今，經(jīng)驗性抗生素的選擇已成為一個挑戰(zhàn)，因為越來越多的人合并有MDR感染的危險因素〔11〕，并且Barrasa-Villar等〔12〕證實，MDR感染是導(dǎo)致人群死亡的獨立危險因素。本研究建立了新的預(yù)測評分，以評估超高齡肺部感染患者MDR感染的可能性。研究中發(fā)現(xiàn)MDR的易感因素與以前的研究相似，并且部分重疊，如氣管插管〔5〕、抗生素使用療程長〔13〕等。其原因可能是氣管插管會影響損傷氣管上皮細胞、破壞呼吸系統(tǒng)的生理屏障，降低了其防御功能，使呼吸道內(nèi)的分泌物不能及時有效清除，容易造成 MDR持久定植和繁殖。同時，MDR也有可能沾染在導(dǎo)管上，隨著導(dǎo)管進入氣管，從而引發(fā)多重感染、交叉感染出現(xiàn)。此外，抗生素使用時長≥2 w引起MDR感染的原因可能包括以下兩個方面，其一是長療程的抗感染治療，細菌會產(chǎn)生鈍化酶改變抗生素結(jié)構(gòu)或抗生素導(dǎo)致細菌細胞膜通透性降低，抗生素親和力下降、靶位突變〔14〕。其次是導(dǎo)致體內(nèi)敏感菌被殺滅或抑制、菌群失調(diào)，定植于氣道黏膜的多重耐藥菌在機體抵抗力下降時引起感染〔13〕。因此在臨床治療過程中需規(guī)范有創(chuàng)操作和抗菌藥物使用，制定抗菌藥物使用準則，避免抗菌藥物濫用。呼吸衰竭和腦血管疾病作為危險因素，可能與患者不能自主排痰，分泌物排出受阻有關(guān)，痰液易附著在管道上形成痰栓造成痰液引流不暢，從而引起耐藥菌在肺內(nèi)的繁殖，提示對于可能引起呼吸衰竭及合并腦血管疾病的患者，應(yīng)注意吸痰，保持呼吸道通暢。老年綜合征方面營養(yǎng)不良的患者一般機體免疫力較差，容易發(fā)生感染。研究顯示〔15〕，營養(yǎng)不良可增加患者MDR的感染率，主要與氣道免疫功能下降，防御屏障破壞有關(guān)。因此對有營養(yǎng)不良的患者也應(yīng)重點管理。

多項研究表明〔16,17〕，通過改進耐藥菌管控原則，采取多種綜合干預(yù)措施，可顯著降低MDR的感染率。Nomogram可以直觀地評估疾病發(fā)生風險，根據(jù)回歸統(tǒng)計篩選出危險因素，各因素給予相應(yīng)的分值，通過計算所有危險因素的總分，獲得感染風險預(yù)測值〔18〕；其將復(fù)雜的回歸方程，轉(zhuǎn)變?yōu)榱撕唵慰梢暬膱D形，使預(yù)測模型的結(jié)果更直觀，具有更高的使用價值〔19〕。本研究主要根據(jù)篩選的5項獨立危險因素建立相應(yīng)的列線圖預(yù)測模型，醫(yī)務(wù)人員可以根據(jù)相應(yīng)的危險因素個體化評估超高齡患者感染MDR的風險，有利于及早采取干預(yù)措施預(yù)防或減少MDR感染的發(fā)生。

大多數(shù)已發(fā)表的文章僅限于描述相關(guān)的風險因素，而沒有根據(jù)患者可以滿足的標準的數(shù)量和權(quán)重提供風險評估。本研究的主要優(yōu)點是提供了一種對感染風險進行分類的工具。因此，提供有關(guān)MDR感染可能性的信息的評分具有改善患者臨床評估的巨大潛力。但是研究有幾個局限性。首先，研究的回顧性可能導(dǎo)致病例中有關(guān)研究因素的部分信息缺失；第二，盡管痰培養(yǎng)陽性的病例信息是從微生物室的數(shù)據(jù)庫中收集的，但仍存在不可避免的選擇性偏倚；第三，模型采用了本院的病歷進行驗證，缺少更多的多中心來源的外部獨立驗證數(shù)據(jù)，因此還需納入其他醫(yī)院病例予以進一步驗證；最后需要說明的是，預(yù)測模型旨在補充而非取代臨床醫(yī)生的臨床判斷。