Finkler超聲評分聯(lián)合血流阻力指數(shù)和HE4對老年卵巢癌患者診斷和化療療效評估

王琳琳 劉忠杰 藺春紅

(衡水市人民醫(yī)院 1超聲三科，河北 衡水 053000；2婦科)

卵巢癌發(fā)病率僅次于乳腺癌和宮頸癌。該病多發(fā)于絕經(jīng)期和更年期老年女性，具有發(fā)病率高、治療手段有限、預(yù)后差等特點(diǎn)。卵巢癌早期無明顯癥狀，因而多數(shù)患者就診時已失去外科根治機(jī)會。目前化療為主的綜合治療是進(jìn)展期卵巢癌的主要治療手段，對于提高患者預(yù)后和改善臨床癥狀具有積極意義〔1〕。因此，卵巢癌的精準(zhǔn)診斷和療效評估對提高此類患者的生存率至關(guān)重要。超聲檢查是臨床常用的篩查手段，具有無創(chuàng)、可重復(fù)性高、無輻射、操作簡便和價格低廉等優(yōu)勢，在臨床卵巢癌診斷和療效評估中具有不可替代的地位〔2〕。除了聲像學(xué)特征外，彩色多普勒超聲測量的血流阻力指數(shù)(RI)對于判定組織血流灌注、血管分布和密度等特征有較大幫助，能夠輔助卵巢腫塊良惡性的鑒別。人附睪蛋白(HE)4是一種糖蛋白，在生理狀態(tài)下泌尿生殖道上皮細(xì)胞、腎小管及呼吸道黏膜上皮均可少量分泌〔3〕。初步研究表明，HE4對卵巢癌的診斷具有較高特異性，但敏感性較低〔4〕。在本研究擬探討超聲指標(biāo)Finkler超聲評分、RI聯(lián)合HE4對老年卵巢癌患者診斷及化療療效評估的意義。

1 對象與方法

1.1研究對象 納入衡水市人民醫(yī)院2017年1月至2019年1月103例老年卵巢上皮源性惡性腫瘤患者，平均年齡69歲，包括漿液性癌32例，黏液性癌29例，透明細(xì)胞癌25例，混合上皮性癌17例。選取同期31例年齡匹配的卵巢良性腫瘤為對照組，平均年齡70歲，包括黏液囊腺瘤12例，漿液性囊腺瘤10例，纖維瘤7例和炎性包塊2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者接受經(jīng)陰道的超聲檢查，包括灰階超聲及彩色多普勒超聲檢查；(2)腫塊有對應(yīng)病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)卵巢轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)非首診患者，既往接受過手術(shù)或放化療治療；(4)臨床或隨訪資料缺失，無法分析。

1.2研究方法 經(jīng)陰道超聲檢查：使用西門子AcusorS2000彩色多普勒超聲檢測儀先經(jīng)腹部(探頭頻率3.5～5.0 MHz)掃查。飲水500 ml充盈膀胱，患者取平臥位。腹部掃查結(jié)束后排空膀胱，隨后經(jīng)陰道掃查(探頭頻率5.0～7.5 MHz)。仔細(xì)觀察腫塊的位置、大小、形態(tài)、邊界、包膜、內(nèi)部回聲及血流特征等。根據(jù)Finkler超聲評分法〔5〕進(jìn)行評分，總分<7分考慮腫塊為良性腫瘤，≥7分為惡性腫瘤。采用彩色成像技術(shù)顯示卵巢及腫塊血流分布，記錄腫塊RI。

HE4檢測：使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清HE4含量。治療前靜脈采血5 ml，經(jīng)離心后留取上清，使用商業(yè)化ELISA試劑盒(碧云天公司，江蘇)按照說明書所示步驟檢測HE4濃度。

患者治療及數(shù)據(jù)收集：通過電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床、病理等資料，包括年齡、國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(FIGO)分期、腫瘤直徑、病理類型(漿液性 vs 其他)等。對照組外科手術(shù)后常規(guī)隨訪。卵巢惡性腫瘤患者手術(shù)后予以鉑類+紫杉醇及多西他賽為主的化療方案。首個化療療程結(jié)束后，無瘤生存期(DFS)為6個月或以上為反應(yīng)組，反之為無反應(yīng)組。DFS定義為從第1次化療結(jié)束至首次復(fù)發(fā)的間隔日期。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS27.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，通過受試者工作特征(ROC)曲線明確各指標(biāo)鑒別卵巢腫塊良惡性及化療是否反應(yīng)的最佳切割值(Cut-off)、曲線下面積(AUC)及敏感性和特異性。通過Kaplan-Meier曲線探討不同組DFS與隨訪時間的關(guān)系。利用單因素和多因素二元Logistic回歸分析明確影響患者化療反應(yīng)性的獨(dú)立危險因素。

2 結(jié) 果

2.1良性組與惡性組臨床、超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組年齡、腫瘤直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。惡性組HE4及Finkler超聲評分≥7分比例顯著高于良性組，而RI明顯低于良性組(均P<0.001)。見表1。

表1 良性組與惡性組臨床、超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.2Finkler超聲評分、RI及HE4鑒別卵巢良惡性腫塊的效能 ROC曲線結(jié)果提示，雖然Finkler超聲評分、RI及HE4均能夠鑒別卵巢腫塊良惡性，但HE4鑒別卵巢良惡性腫塊的AUC最大，且特異性最高。聯(lián)合三者鑒別卵巢腫塊的AUC可提高至0.91，敏感性和特異性分別為72.8%和96.8%。見表2。

表2 Finkler超聲評分、RI及HE4單獨(dú)或聯(lián)合鑒別卵巢良惡性腫塊的效能

2.3Finkler超聲評分、RI和HE4與DFS的關(guān)系 以RI和HE4中位數(shù)為切割值，將患者分為RI<0.71組和RI≥0.71組、HE4<188 pmol/L組和HE4≥188 pmol/L組。Kaplan-Meier生存曲線提示Finkler超聲評分≥7分和<7分組(14 vs 13個月，P=0.71)、RI<0.71組和RI≥0.71組(14 vs 12個月，P=0.96)中位DFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HE4<188 pmol/L組中位DFS明顯長于HE4≥188 pmol/L組(15 vs 12個月，P=0.03)。見圖1。

圖1 不同F(xiàn)inkler超聲評分、RI和HE4 DFS

2.4影響老年卵巢癌化療是否反應(yīng)的單因素分析 腫瘤分期過高及HE4≥188 pmol/L與老年卵巢癌患者化療無反應(yīng)有關(guān)(均P<0.001)，而腫瘤直徑、病理類型、Finkler超聲評分及RI與此類患者化療反應(yīng)無相關(guān)性(均P>0.05)。見表3。

表3 影響老年卵巢癌化療反應(yīng)的單因素分析結(jié)果

2.5影響老年卵巢癌化療是否反應(yīng)的多因素分析 多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果表明，腫瘤分期高〔B=2.44，SE=0.64，Wald值14.14，OR(95%CI)：11.02(2.51～38.43)，P<0.001〕與HE4≥188 pmol/L〔B=1.31，SE=0.39，Wald值7.55，OR(95%CI)：3.53(1.21～7.43)，P<0.001〕仍是影響老年卵巢癌患者化療反應(yīng)性的危險因素。

3 討 論

研究顯示，多達(dá)75%的卵巢癌患者確診時腫瘤已處于進(jìn)展期，患者5年生存期僅有49.1%〔6〕，預(yù)后差。超聲由于其簡便性、無輻射和價格低廉等優(yōu)勢，已成為臨床上卵巢腫物輔助診斷和治療后療效評估最常用的影像學(xué)模式。

Finkler超聲評分主要是依據(jù)附件腫物回聲、腫物邊界、附壁結(jié)節(jié)及腹水等聲像學(xué)特征而建立的輔助鑒別附件腫物良惡性的評分系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)inkler鑒別卵巢腫物良惡性的AUC為0.67，說明鑒別效能一般。歐紅萍等〔7〕發(fā)現(xiàn)Finkler超聲評分單獨(dú)鑒別卵巢腫塊良惡性的特異性和敏感性分別為80.84%和89.63%，而劉愛華〔8〕報道Finkler超聲評分的特異性和敏感性分別為87.96%和82.61%，均顯著高于本研究結(jié)果。這種差異可能與所納入人群特征、腫瘤分期及操作者間差異等因素有關(guān)。李海鵬等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)inkler超聲評分對FIGO Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌的診斷效能較高，而對FIGO Ⅲ～Ⅳ期診斷效能較低。

RI是彩色多普勒超聲組織血流定量中常用的指標(biāo)，能夠間接反映所測器官和組織的血流灌注、血管密度等特征。本研究結(jié)果表明，RI越高，卵巢腫塊為惡性的可能性越大，但RI對卵巢癌患者化療療效并無預(yù)測意義。一般而言，惡性腫瘤細(xì)胞分裂增殖較快，新生血管豐富，且常存在動靜脈分流，故惡性腫瘤RI常較良性腫塊低。本研究中RI鑒別腫塊良惡性的敏感性較低，而特異性尚可，與Shah等〔10〕研究結(jié)果類似。王麗等〔11〕研究顯示，RI<0.6鑒別卵巢腫物良惡性的敏感性和特異性分別為87.5%和87.4%，而Zhou等〔12〕亦表明RI的敏感性和特異性分別為86.32%和70.54%。這些結(jié)果提示超聲檢查雖具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但受限于操作者的經(jīng)驗(yàn)，不同觀察個體間一致性較差，因而常需聯(lián)合其他檢驗(yàn)和檢查結(jié)果綜合判斷。

HE4由Kirchhoff團(tuán)隊在附睪組織中首次發(fā)現(xiàn)并命名。分子生物學(xué)研究〔13,14〕發(fā)現(xiàn)，HE4在卵巢癌細(xì)胞黏附、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要意義，通過磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號通路維持卵巢癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。HE4可能作為卵巢和子宮內(nèi)膜癌等女性生殖道惡性腫瘤的生物標(biāo)志物。本研究表明，HE4水平顯著升高對卵巢腫塊良惡性判定和化療療效評估均具有重要意義，HE4明顯升高的患者其無瘤生存期明顯縮短，常表現(xiàn)為對鉑類化療方案的耐藥性。研究〔15〕表明，HE4診斷卵巢癌的效能至少不低于糖類抗原125。一項薈萃分析〔16〕發(fā)現(xiàn)，HE4診斷卵巢癌的敏感性和特異性分別為83%和90%，AUC為0.89，與本研究報道結(jié)果類似。

本研究結(jié)果表明，HE4水平也是老年卵巢癌患者鉑類化療反應(yīng)性的預(yù)測因素。與本研究類似，Chudecka-Glaz等〔17〕發(fā)現(xiàn)治療前HE4水平能夠預(yù)測患者的DFS，且對患者無進(jìn)展生存期和總生存期均具有預(yù)測能力。薈萃分析〔18〕結(jié)果表明，術(shù)前HE4預(yù)測卵巢癌患者鉑類化療方案無反應(yīng)的敏感性和特異性分別為80%和67%。研究〔19,20〕發(fā)現(xiàn)，HE4可通過增加腫瘤細(xì)胞表達(dá)P-糖蛋白等分子提高腫瘤細(xì)胞的化療耐受性，而使用特異性HE4單克隆抗體阻斷HE4效應(yīng)有助于改善卵巢癌的化療耐藥性。

綜上，F(xiàn)inkler超聲評分、RI和HE4均可輔助鑒別卵巢良惡性腫瘤，聯(lián)合應(yīng)用能夠提高鑒別效能。HE4水平有助于評估患者化療的反應(yīng)性及DFS。