血清皮質(zhì)醇對(duì)老年腦小血管病患者認(rèn)知功能損害的影響

黃剛 王倩 楊尋 呂大嬌 曹高凱 郭培麗

(漯河市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 漯河 462000)

腦小血管病(CSVD)是一種慢性進(jìn)展性腦血管疾病，常累及小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管等管徑較小的血管。隨著我國(guó)社會(huì)老年化的快速進(jìn)展，CSVD在老年人群的發(fā)病率逐漸增加，已逐漸成為常見(jiàn)的腦血管疾病，給家庭和社會(huì)造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。此外，CSVD患者后續(xù)發(fā)生腦卒中和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群顯著增加〔1〕。皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)所分泌的一種固醇類激素，其分泌水平在早晨達(dá)到高峰，在夜間達(dá)到低谷，受到下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸所調(diào)控。皮質(zhì)醇是人體應(yīng)激反應(yīng)中最為重要的內(nèi)分泌激素。現(xiàn)有研究〔2〕已表明，皮質(zhì)醇能夠穿透血腦屏障進(jìn)入腦組織，且長(zhǎng)期高皮質(zhì)醇狀態(tài)對(duì)機(jī)體腦組織功能和狀態(tài)均有不利影響。還有研究〔3〕認(rèn)為，皮質(zhì)醇能夠?qū)ι窠?jīng)元具有毒性作用，能夠?qū)е潞ｑR萎縮，誘發(fā)認(rèn)知功能障礙和癡呆。目前有關(guān)皮質(zhì)醇水平與老年CSVD患者認(rèn)知功能損害間關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討血清皮質(zhì)醇水平與其認(rèn)知功能間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2018年12月至2021年12月漯河市中心醫(yī)院明確診斷并規(guī)律隨訪的148例老年CSVD患者，男79例，女69例，年齡60～84歲，平均70.29歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并癡呆；(2)非CSVD的其他顱內(nèi)病變，如顱內(nèi)腫瘤、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等；(3)合并嚴(yán)重聽(tīng)力或視力障礙；(4)存在頭顱磁共振成像(MRI)檢查禁忌證，無(wú)相應(yīng)MRI結(jié)果；(5)服用外源性激素，如合并結(jié)締組織病服用激素治療；(6)合并嚴(yán)重的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(狹窄程度>50%)；(7)合并焦慮、抑郁等精神障礙。

1.2一般資料 收集患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、文化水平、合并疾病(高血壓、糖尿病)、吸煙史和飲酒史。實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和血清皮質(zhì)醇等。

所有納入患者在清晨6點(diǎn)至7點(diǎn)半空腹采集靜脈血5 ml，離心后收集血清，使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)血清皮質(zhì)醇濃度。以所測(cè)患者皮質(zhì)醇的中位數(shù)為分界，將患者分為低皮質(zhì)醇組和高皮質(zhì)醇組。

1.3影像學(xué)評(píng)估 所有納入患者行頭顱MRI掃描。使用專用頭顱線圈，3.0 Tesla場(chǎng)強(qiáng)MRI，掃描的序列包括T1、T2、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)及3D 顱腦磁共振血管造影(時(shí)間飛逝法，3D TOF MRA)。

由專業(yè)放射科醫(yī)師通過(guò)Fazekas分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CSVD患者腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。Fazekas分級(jí)〔4〕分別評(píng)估腦室旁和深部白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度，每部分0～3分，總計(jì)6分。一般認(rèn)為Fazekas分級(jí)總分0分、1～2分、3～4分及5～6分分別表示無(wú)、輕度、中度和重度皮質(zhì)高信號(hào)。此外，還評(píng)估腔梗灶、血管旁間隙增寬及微出血灶是否存在。本研究中CSVD負(fù)擔(dān)程度定義為Fazekas分級(jí)>2分(計(jì)1分)、腔梗灶(計(jì)1分)、血管旁間隙增寬(計(jì)1分)及微出血灶(計(jì)1分)的總和。

1.4認(rèn)知功能評(píng)估 使用蒙特利爾評(píng)估量表(MoCA，中文版)評(píng)估患者認(rèn)知功能。MoCA≥26分為認(rèn)知功能障礙，MoCA 21～25分表明被測(cè)試者存在認(rèn)知功能障礙，而MoCA<21分提示癡呆〔5〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件行χ2檢驗(yàn)t檢驗(yàn)、非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、單因素和多因素線性回歸分析、Pearson相關(guān)性分析及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般特征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查比較 同低皮質(zhì)醇組相比，高皮質(zhì)醇組高血壓、Fazekas分級(jí)為重度比例更高(均P<0.05)。高皮質(zhì)醇組腔梗灶、血管旁間隙增寬及CSVD負(fù)擔(dān)均顯著高于低皮質(zhì)醇組(均P<0.001)。低皮質(zhì)醇組MoCA評(píng)分顯著高于高皮質(zhì)醇組(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般特征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果比較

2.2影響CSVD負(fù)擔(dān)的因素 在控制患者年齡、性別、BMI、教育背景、高血壓、糖尿病、吸煙史和飲酒史因素后，F(xiàn)azekas分級(jí)〔OR(95%CI)：1.54(1.03～2.03)，P<0.001〕、腔梗灶〔OR(95%CI)：1.11(1.01～2.99)，P=0.04〕、血管旁間隙增寬〔OR(95%CI)：1.43(1.22～1.97)，P<0.001〕和微出血灶〔OR(95%CI)：1.20(1.11～1.32)，P<0.01〕均是CSVD負(fù)擔(dān)的影響因素。

2.3血清皮質(zhì)醇與CSVD負(fù)擔(dān)的相關(guān)性 血清皮質(zhì)醇與Fazekas分級(jí)、CVSD負(fù)擔(dān)顯著正相關(guān)(r=0.40、0.38，P<0.01、<0.001)。

2.4影響MoCA的單因素分析 線性回歸結(jié)果表明，患者年齡越大、受教育水平越低、CSVD負(fù)擔(dān)越重及血清皮質(zhì)醇濃度越高，其MoCA得分越低。見(jiàn)表2。

表2 影響MoCA的單因素分析結(jié)果

2.5影響MoCA的多因素分析 經(jīng)多因素線性回歸分析后，MoCA仍與患者年齡、教育水平、CSVD負(fù)擔(dān)和血清皮質(zhì)醇水平有關(guān)〔β(95%CI):-0.05(-0.10～-0.011)、1.44(1.05～2.11)、-0.49(-0.84～-0.21)、-0.15(-0.43～-0.06)，P=0.02、0.009、0.005、0.001〕。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，高皮質(zhì)醇組高血壓比例、Fazekas分級(jí)、腔梗灶、血管旁間隙增寬及CSVD負(fù)擔(dān)均顯著升高，與既往Cox等〔6〕及Pires 等〔7〕結(jié)果類似。皮質(zhì)醇導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的具體分子機(jī)制目前仍不十分明確。有學(xué)者〔8〕認(rèn)為，皮質(zhì)醇激素能夠通過(guò)下調(diào)一氧化氮合成酶的表達(dá)，降低血管內(nèi)皮一氧化氮含量，引起血管內(nèi)皮功能障礙和血管收縮，繼而腦血容量調(diào)控受損，組織血流灌注量下降。

本研究結(jié)果提示，皮質(zhì)醇導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的潛在解剖學(xué)基礎(chǔ)是增加患者小血管病變的嚴(yán)重程度。既往研究〔9〕表明，皮質(zhì)高信號(hào)等特征是CSVD患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。越來(lái)越多研究〔10,11〕表明，高皮質(zhì)醇血癥患者其整體腦容量顯著下降，且對(duì)海馬和額前葉皮質(zhì)等精神活動(dòng)主要場(chǎng)所具有神經(jīng)毒性。

單因素和多因素分析結(jié)果表明，在校正了潛在混雜因素后血清皮質(zhì)醇仍與MoCA評(píng)分密切相關(guān)，說(shuō)明高皮質(zhì)醇血癥是CSVD患者認(rèn)知功能損害的可能影響因素之一。汪惠等〔12〕研究認(rèn)為，圍術(shù)期血清皮質(zhì)醇水平與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)；陸素潔等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，慢性失眠患者認(rèn)知功能減退，可能與皮質(zhì)醇通過(guò)降低腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和CD4+T細(xì)胞水平有關(guān)。Lara等〔14〕發(fā)現(xiàn)隨著認(rèn)知功能的下降，血清皮質(zhì)醇水平逐步增高。de Souza-Talarico等〔15〕研究表明，急性應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)醇升高甚至能夠增加5年后認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然本研究證實(shí)了血清皮質(zhì)醇可能是認(rèn)知功能損害的潛在危險(xiǎn)因素，但其具體機(jī)制仍有待探討。最新研究〔16〕表明，血腦屏障功能受損可能參與皮質(zhì)醇介導(dǎo)的認(rèn)知功能損害中。血腦屏障受損能夠?qū)е卵逡后w和有形細(xì)胞成分進(jìn)入神經(jīng)組織，并阻礙淋巴液回流，最終導(dǎo)致血管周圍炎癥、脫髓鞘和膠質(zhì)增生等一系列病變。

本研究尚存在一些缺陷和不足。首先，本研究設(shè)計(jì)為小樣本分析，故而選擇偏倚等混雜因素可能影響本研究結(jié)果和結(jié)論。其次，雖然本研究證實(shí)血清皮質(zhì)醇與認(rèn)知障礙存在相關(guān)性，但無(wú)法證實(shí)其因果關(guān)系。最后，本研究為單中心分析，所得結(jié)論仍需進(jìn)行多中心驗(yàn)證。

綜上，血清皮質(zhì)醇與老年CSVD負(fù)擔(dān)顯著正相關(guān)，是患者認(rèn)知功能損害的潛在因素。