術前血清學炎癥指標對急性心肌梗死患者PCI術后生存時間的評價及炎癥標志物構建

盧厚新 郭石 楊清泉 劉煜昊 吳超群

(1鄭州大學附屬南陽醫(yī)院 南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000；2深圳市光明區(qū)婦幼保健院；3河南省人民醫(yī)院)

據(jù)2014年相關統(tǒng)計〔1,2〕報道，我國心血管病患者高達2.9億，而其中心肌梗死患者約250萬，城市居民的急性心肌梗死(AMI)死亡率為55.32/10萬，農(nóng)村則大幅超越城市水平，為68.60/10萬。按照全球對AMI的統(tǒng)一定義〔3〕，AMI是一個與多因素相關且異常復雜的疾病，也是冠心病的嚴重類型,包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。AMI不僅常見于中老年人群，而且具有發(fā)病迅速，病情進展快及預后較差等特點，嚴重威脅患者的生命安全〔4,5〕。臨床上AMI的首要治療方式為經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)，因為PCI能夠疏通梗死區(qū)域動脈，恢復心肌組織灌注，迅速緩解AMI患者的心肌缺血癥狀，獲得血運重建以控制病情進展，能及時有效挽救患者生命〔6〕。然而，即便在相同病程中抑或接受相同的治療方案下，AMI患者PCI術后的預后結果相差也較大，有相當一部分AMI患者表現(xiàn)為長期預后不佳，遠期病死率達到13.8%，STEMI患者5年死亡率更是超過20.0%〔7,8〕。

目前雖已知多種因素會影響AMI患者PCI術后的預后，但尚無統(tǒng)一標準去預測個體生存率。研究報道〔9〕，在AMI病程中，炎癥反應起關鍵作用進而影響其臨床進展。作為臨床上一類簡單、適用、經(jīng)濟、可靠的炎癥反應標志物預后指標，血小板與淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)已被廣泛應用。研究〔10,11〕發(fā)現(xiàn)高NLR和高PLR不僅是STEMI患者院外主要心臟不良事件(MACE)發(fā)生的獨立預測因子，而且能預測STEMI患者PCI術后短期和長期死亡率，可作為判斷不良預后的指標。然而，PLR及NLR的最優(yōu)值還未確定，用來對AMI患者PCI術后生存時間進行準確預測的由兩種炎癥反應標志物所構建的炎癥評分系統(tǒng)也未得到完善。本研究旨在探討PLR及NLR結合構建的SIMS在AMI患者PCI術后生存時間的預測價值。

1 資料與方法

1．1研究對象 選取鄭州大學附屬南陽醫(yī)院2011年2月至2017年2月收治的208例行PCI的AMI患者，其中118例STEMI 患者，90例NSTEMI患者。納入標準：(1)根據(jù)參考文獻〔12,13〕符合關于STEMI和NSTEMI在內(nèi)的AMI診斷標準(STEMI：①表現(xiàn)為典型的缺血性胸痛為胸骨后或心前區(qū)劇烈的壓榨性疼痛，且疼痛持續(xù)時間通常超過10～20 min；②含服硝酸甘油后，胸痛癥狀無緩解；③心電圖表現(xiàn)為ST段弓背向上型抬高(呈單相曲線)伴或不伴病理性Q波、R波減低，常伴對應導聯(lián)鏡像性ST段壓低；④肌鈣蛋白(Tn)T升高。NSTEMI：①表現(xiàn)為典型的缺血性胸痛為胸骨后或心前區(qū)劇烈的壓榨性疼痛，且疼痛持續(xù)時間至少20 min；②心電圖表現(xiàn)為ST段≥1 mm，兩個連續(xù)肢體導聯(lián)同時ST升高(V1、V2或V3>0.2 mV)或出現(xiàn)新的左束支傳導阻滯；③TnT升高)；(2)年齡>18歲；(3)采用PCI治療并成功行血運重建。排除標準：(1)既往有PCI手術史；(2)既往存在瓣膜疾病或先天性心臟病或瓣膜疾??；(3)急性腦血管病；(4)惡性腫瘤；(5)凝血功能異常；(6)術前3個月內(nèi)接受抗炎藥或免疫抑制治療；(7)慢性炎癥疾病或者自身免疫性疾??；(8)隨訪資料不全或隨訪丟失；(9)院內(nèi)死亡。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批并批準通過。

1.2方法 收集患者的一般資料，如年齡、性別及體重指數(shù)(BMI)；高危因素指標，如吸煙、喝酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠狀動脈疾病(CAD)家族史；藥物治療情況，如低分子肝素、阿司匹林、替格瑞洛、β受體阻滯劑、他汀類藥物及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)；PCI術前實驗室檢查結果，如血紅蛋白、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、肌酐、尿素氮、峰值TnT、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)及三酰甘油(TG)；PCI術前炎癥反應指標：血小板數(shù)目、白細胞數(shù)目、中性粒細胞數(shù)目、淋巴細胞數(shù)目。計算PLR及NLR。208例研究對象年齡33～80歲，平均(61.56±8.02)歲，男146例，女62例，BMI 18～35 kg/m2，平均(26.02±3.07)kg/m2，吸煙90例，喝酒93例，高血壓144例，糖尿病86例，高脂血癥157例，CAD家族史27例，STEMI 126例；藥物治療情況：低分子肝素150例，阿司匹林74例，氯吡格雷146例，β受體阻滯劑30例，他汀類藥物97例，ACEI或ARB 34例。

1.3隨訪 以電話為主，門診為輔的方式對研究對象進行隨訪。為了保證患者不會失訪或退出研究，將與患者或其家人建立微信群，定期解答患者及其家人相關疑問。隨訪程序主要包括咨詢相關臨床體征，主要以心臟超聲復查為主。所有患者總生存期被定義為從治療到末次隨訪時間或從治療到死亡。

1.4統(tǒng)計學方法 依照患者是否死亡對PLR及NLR進行ROC曲線分析并獲得最佳截斷值,根據(jù)最佳截斷值構建SIMS。繪制Kaplan-Meier生存曲線并采用Log-rank檢驗，比較不同評價指標患者全因病死率。采用單因素和多因素Cox風險回歸分析影響AMI患者PCI術后預后的危險因素。

2 結 果

2.1患者實驗室指標與隨訪時間 所有AMI患者PCI術前的實驗室指標中，血紅蛋白(113.55±13.42)g/L，F(xiàn)BG(6.29±2.00)mmol/L，HbA1c(6.80±1.25)%，LVEF(59.43±5.53)%，肌酐(77.76(67.61，87.38)μmol/L，尿素氮〔4.83(3.86，6.12)〕mmol/L，TnT〔800(300,2 000)〕ng/L，LDL-C(3.42±1.44)mmol/L，HDL-C(1.38±0.80)mmol/L，血小板(232.49±61.99)×109/L，白細胞(6.93±1.69)×109/L，中性粒細胞(4.27±1.26)×109/L，淋巴細胞(2.00±0.70)×109/L，PLR(125.64±44.82)，NLR(2.33±0.96)，隨訪時間(45.39±8.74)個月。

2.2PLR與NLR的ROC曲線分析 PLR和NLR評估AMI術后死亡風險曲線下面積(AUC)為0.883和0.765，最佳截斷值分別為155.93和3.55，敏感度為89.47%和63.16%，特異度為87.30%和94.18%，Youden指數(shù)為0.786和0.574，95%CI為0.779～0.987和0.613～0.917，均P=0.000，見圖1。

圖1 PLR和NLR評估AMI術后死亡風險的ROC曲線

2.3不同PLR與NLR分組PCI術后Kaplan-Meier生存曲線分析 根據(jù)ROC曲線得到的最佳截斷值將所有AMI患者設置為如下分組：PLR≤155.93組(n=167)，PLR>155.93組(n=41)及NLR≤3.55組(n=186)，NLR>3.55組(n=22)。PLR>155.93組、PCI術后死亡率(98.80%)顯著高于PLR≤155.93組(58.54%；χ2=72.000，P<0.001)；NLR>3.55組PCI術后死亡率(95.7%)顯著高于NLR≤3.55組(50.00%；χ2=71.920，P<0.001)，見圖2。

圖2 不同PLR、NLR分組AMI患者PCI術后Kaplan-Meier生存曲線

2.4SIMS評分機制 通過PLR及NLR的最佳截斷值來構建SIMS評分機制，0分(同時滿足PLR≤155.93、NLR≤3.55)159例，死亡2例；1分(滿足PLR>155.93或NLR>3.55)35例，死亡6例；2分(同時滿足PLR>155.93、NLR>3.55)14例，死亡11例；SIMS不同評分AMI患者PCI術后Kaplan-Meier生存曲線分析差異顯著(均P<0.001)，見圖3。

圖3 SIMS不同評分AMI患者PCI術后Kaplan-Meier生存曲線

2.5單因素和多因素Cox風險回歸分析 采用中位數(shù)法，將中位數(shù)設定為各指標的分界值，據(jù)此將患者分為兩組。單因素Cox風險回歸結果顯示，HDL-C、PLR、NLR及SIMS是AMI患者PCI術后全因死亡的影響因素(P<0.05)，見表1。多因素Cox風險回歸結果顯示，SIMS是AMI患者PCI術后全因死亡的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表1 AMI患者全因死亡的單因素Cox風險回歸分析

表2 AMI患者全因死亡的多因素Cox風險回歸分析

3 討 論

本研究基于ROC曲線分析得出的PLR及NLR最佳截斷值成功構建出SIMS，并證實SIMS對AMI患者PCI術后生存時間的預測作用，SIMS是AMI患者PCI術后全因死亡的獨立影響因素。

AMI是由冠狀動脈缺血缺氧所導致的心肌損傷，AMI發(fā)作后猝死率高至7%，且在1年內(nèi)有25%的男性和38%的女性將無法繼續(xù)存活〔14〕。我國現(xiàn)存296萬例AMI患者，預計未來10年，我國因心臟病等過早死亡將損耗約38 942.82億元人民幣(5 580億美元)〔14〕。據(jù)統(tǒng)計，近年來全國介入治療病例有較大幅度增加，大陸地區(qū)PCI治療的總例數(shù)達666 495例〔15〕。雖然PCI具有能夠成功快速恢復心肌血流灌注、改善心肌缺血及降低AMI再發(fā)風險的優(yōu)點，但PCI術后MACE仍處于高預警狀態(tài)，一旦發(fā)生則威脅患者的生命安全〔16,17〕。

已有許多研究〔10,18,19〕發(fā)現(xiàn)，PLR及NLR對AMI患者PCI術后預后有極強的預測價值，但目前尚無研究將PLR與NLR結合構建一個SIMS系統(tǒng)來提高預測PCI術后預后的準確性。PLR、NLR與血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)有關。AMI本身是因為冠狀動脈粥樣硬化，其中粥樣斑塊破裂引發(fā)血小板的聚集增加和黏附性增強，從而冠狀動脈狹窄，血流量減少，導致嚴重心血管事件的發(fā)生。血小板不僅與AMI的發(fā)生發(fā)展有關，還可誘導白細胞和單核細胞黏附和遷移，促進內(nèi)皮細胞因子分泌，造成氧自由基和基質(zhì)金屬蛋白酶分泌量及聚集量增加，導致心肌損傷和壞死；小血管阻塞、痙攣及血栓形成等惡性心血管事件也是由血小板活性增加導致，嚴重影響AMI患者PCI術后短期和長期致死率〔18,20〕。血液中淋巴細胞和中性粒細胞的平衡點可通過NLR得到準確呈現(xiàn)，NLR水平升高代表機體炎癥反應加重，使得AMI患者PCI術后相關心血管風險也隨之增加，患者預后會越來越差，因此NLR可作為預測心肌梗死危險分層的重要炎性指標。中性粒細胞是白細胞的一種重要亞型，在動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮十分關鍵的作用,其主要通過兩大途徑：一是分泌蛋白水解酶引起血管損傷,激活凝血途徑,從而造成微血管阻塞；二是分泌促炎細胞因子，引起肌細胞壞死，從而介導斑塊破裂和血栓形成〔10,21〕。淋巴細胞在AMI的病理生理機制中起關鍵性作用，心肌再灌注損傷與CD4+T細胞所分泌干擾素γ有關，相反，CD4+Treg細胞則可以防止心肌再灌注損傷，若兩者平衡被破壞，心肌保護作用也將不復存在。另外，CD4+T細胞還參與損傷心肌組織修復和心臟重構的過程〔22〕。

本研究結果還證實，SIMS與AMI患者全因病死率有關。本研究是基于ROC曲線分析所獲得需行PCI的AMI患者入院時PLR和NLR最佳截斷值分別為155.93和3.55。通過兩者最佳截斷值所構建的SIMS被確定是AMI患者PCI術后的獨立危險因素，雖然經(jīng)SIMS評估后的高危AMI患者PCI術后應給予何種治療仍有待確定，但對PCI術后具有高全因死亡風險AMI患者的早期識別卻具有深遠臨床意義。但本研究存在一定局限性，納入的研究對象樣本量較小且為單中心研究，結論尚需多中心、大樣本量研究進一步確定與證實。