經顱直流電刺激對卒中后失眠的療效

顧彬，黃富表，李泓鈺，宋魯平

1.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市 100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院，北京市 100068；3.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院，寧夏銀川市 750003；4.深圳大學總醫(yī)院，廣東深圳市 518071

0 引言

腦卒中可導致睡眠調節(jié)相關腦結構受損，引起睡眠效率降低，睡眠覺醒周期異常等問題。卒中后失眠(post-stroke insomnia,PSI)發(fā)生率為20%～59.5%，不僅降低患者體力，影響神經系統(tǒng)功能康復，而且增加腦卒中再發(fā)、認知下降、焦慮抑郁狀態(tài)、自殺等身心風險，對患者生活質量造成影響，可貫穿腦卒中發(fā)生、發(fā)展、結局全過程[1-4]。

目前，臨床上PSI 干預首選藥物治療[5]，輔助以睡眠健康綜合教育[6]、認知行為治療[7]、經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)[8]等方法，以期達到最佳治療效果。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)與TMS 同屬非侵入性神經調控技術，兩者機制相近且各有優(yōu)勢。tDCS 通過恒定、低強度直流電對神經元膜電位進行閾下調制，改變大腦皮質興奮性，具有無創(chuàng)便捷、費用低、副作用少等優(yōu)勢，被應用于治療腦卒中后情緒障礙[9]和睡眠障礙[10]。本研究擬觀察tDCS 對PSI患者睡眠及情緒的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究使用PASS (Power Analysis and Sample Size)軟件計算樣本量，以匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)為主要評價方法，檢索相關文獻，將治療前后的匹茲堡睡眠質量指數平均數及標準差輸入軟件后，設置α(檢驗標準)=0.05，1-β(檢驗效能)=0.9。結果顯示每組樣本量為18，考慮到20%脫失率，每組各納入22例。

選擇2019 年11 月至2021 年5 月北京博愛醫(yī)院神經康復中心接收的PSI 患者44 例。腦卒中診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準[11]，經頭部CT 或MRI 掃描證實；失眠診斷符合《中國失眠癥診斷與治療指南2017 版》制定的診斷標準[12]。PSI 的診斷需同時滿足腦卒中和失眠的診斷標準[13]。

納入標準：①失眠出現(xiàn)在卒中后；②腦出血和腦梗死，病程在1 個月以上；③年齡≥ 18 歲；④意識清楚、查體合作、能保持坐位30 min以上，能配合完成各種測試；⑤無疼痛等影響睡眠的其他因素；⑥研究對象及家屬簽署知情同意書。

排除標準：①短暫性腦缺血發(fā)作；②卒中前有失眠、焦慮、抑郁等病史；③中重度認知障礙及失語；④無法配合康復治療；⑤刺激部位不適合佩戴tDCS，如顱骨空洞、裂縫或修補等；⑥不能配合本研究的各種情況。

脫落標準：由于各種原因，如緊急事件、缺乏療效、副作用、研究對象主動退出等，無法完成所有過程而提前退出。

采用隨機數字表法將納入患者分為對照組(n=22)和試驗組(n=22)，每組脫落2 例。兩組性別、年齡、病程、卒中類型和病灶側別均無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經中國康復研究中心醫(yī)學倫理委員會審批通過(No.2019-32-1)，所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均采用常規(guī)治療。試驗組行tDCS 真刺激，每天1 次，每周5 d，共4 周。對照組進行與試驗組刺激部位、時間、頻次相同的tDCS假刺激。

1.2.1 常規(guī)治療

包括常規(guī)藥物治療、康復治療和康復護理。根據患者病情給予對癥藥物治療；根據個體功能障礙情況給予常規(guī)康復治療，包括作業(yè)治療、物理治療等；針對失眠癥狀給予相應的常規(guī)護理策略，包括控制患者白天睡眠時間、創(chuàng)造良好的夜晚睡眠環(huán)境、疏導不良情緒、開展健康宣教等。

1.2.2 tDCS

睡前在病房中行tDCS 治療。室內環(huán)境要求安靜舒適，無其他刺激。整個過程中患者保持清醒，平靜坐位或臥位，不執(zhí)行任何附加任務。采用JX-tDCS-1型tDCS設備(江西華恒京興醫(yī)療科技有限公司)，陽極放在F3 區(qū)(國際10-20 腦電圖系統(tǒng))，即左側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，陰極放在F4 區(qū)，即右側DLPFC。tDCS 真刺激通電電流2 mA，刺激持續(xù)時間每次20 min；假刺激僅在刺激開始前15 s 通電，之后程序自動斷電，其他參數與真刺激相同。試驗過程中如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不適、注意力過于分散或者疼痛等，則對患者的不良反應進行客觀評估并記錄，以確定是否需要停止tDCS治療。

1.3 評價指標

分別于治療前、治療1 個月后進行評估；本研究為前瞻性單盲(評估者盲)隨機對照研究，評估者對觀察對象分組不知情。

1.3.1 PSQI

本研究僅用參與計分的18 個積分條目，組成7 個分項：睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙。每項0～3 分，總分0～21 分?？偡?6 分，睡眠正常；6～7 分，輕度失眠；8～14分，中度失眠；>14分，重度失眠。得分越高代表睡眠質量越差[14]。

1.3.2 漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)

所有項目采用0～4 分的5 級評分法，共14 項，總分越高焦慮越嚴重?？偡?7 分，沒有焦慮癥狀；7～13 分，可能有焦慮，14～20 分，肯定有焦慮；21～28分，肯定有明顯焦慮，≥ 29分，可能為嚴重焦慮[15]。

1.3.3 漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)

共17 個項目，各項目采用0～4 分的5 級評分法，評分越高抑郁越嚴重。總分<7分，無抑郁；7～17分，輕度抑郁；18～24 分，中度抑郁；>24 分，重度抑郁[16]。

1.3.4 睡眠監(jiān)測

采用基于心肺耦合技術[17]的M1-C1009910 型Sleepimage睡眠監(jiān)測系統(tǒng)(北京普康科健醫(yī)療設備有限公司)監(jiān)測一個整夜的睡眠過程，主要睡眠參數包括睡眠質量指數、睡眠總時間、睡眠潛伏期、睡眠效率、覺醒轉換次數和快速眼動期睡眠時間。

睡眠質量指數是基于臨床驗證作為睡眠健康的總體指標，用于跟蹤隨時間變化的睡眠質量，是心肺耦合生物標志物，即睡眠質量、睡眠穩(wěn)定性、睡眠片段化和周期性的匯總指標，以0～100 的整數分值顯示，分值越高說明睡眠質量越好，預期值>55 分，≤ 55 分表示睡眠質量較差。睡眠總時間是入睡至最后覺醒前的時間累計，預期值480～600 min。睡眠潛伏期是入睡至睡眠第一期出現(xiàn)的時間，預期值<30 min，≥ 30 min 則為入睡困難。睡眠效率是睡眠總時間與睡眠機會時間之比，預期值>85%，≤ 85%則表示睡眠效率較低[18]。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料服從正態(tài)分布，以()表示，兩組間比較采用獨立樣本t/t'檢驗，治療前后組內比較采用配對t檢驗；不服從正態(tài)分布，以M(Ql,Qu)表示，采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

共4 例脫落，試驗組1 例因tDCS 刺激時頭皮針刺樣疼痛退出，1 例因病情變化退出；對照組1 例因病情變化退出，1例因效果不佳退出。

2.1 PSQI評分

治療前，兩組PSQI 評分比較無顯著性差異(P>0.05)。治療1 個月后，兩組PSQI 評分均顯著降低(P<0.001)，試驗組明顯低于對照組(P<0.01)；但兩組仍屬于中度失眠。見表2。

表2 兩組治療前后PSQI評分比較

2.2 HAMA評分

治療前，兩組HAMA 評分比較無顯著性差異(P>0.05)。治療1個月后，兩組HAMA 評分均顯著低于治療前(P<0.001)，且試驗組明顯低于對照組(P<0.01)。治療后，試驗組屬于可能有焦慮，對照組屬于肯定有焦慮。見表3。

表3 兩組治療前后HAMA評分比較

2.3 HAMD評分

治療前，兩組HAMD 評分無顯著性差異(P>0.05)。治療1個月后，兩組HAMD 評分均顯著低于治療前(P<0.001)，但兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組均屬于輕度抑郁。見表4。

表4 兩組治療前后HAMD評分比較

2.4 睡眠監(jiān)測

治療前，兩組睡眠監(jiān)測各指標比較均無顯著性差異(P>0.05)；治療1 個月后，兩組睡眠質量指數、睡眠效率均顯著高于治療前(P<0.001)，睡眠總時間均顯著長于治療前(P<0.001)，睡眠潛伏期均顯著短于治療前(P<0.001)，覺醒轉換次數均顯著少于治療前(P<0.001)；試驗組快速眼動期時間延長(P<0.05)；試驗組睡眠質量指數、睡眠總時間、睡眠效率、覺醒轉換次數均優(yōu)于對照組(P<0.05)，但兩組間睡眠潛伏期、快速眼動期時間無顯著性差異(P>0.05)。

從預期值角度來看，試驗組睡眠質量仍較差，睡眠總時間仍少于預期值；兩組睡眠潛伏期均達到預期值，睡眠效率仍較低。見表5。

表5 兩組治療前后各項睡眠參數比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 可以改善PSI 患者睡眠質量、焦慮情緒，但對抑郁情緒、睡眠潛伏期、快速眼動期時間等影響不明顯，對睡眠結構影響不大。這與國內外其他tDCS 改善睡眠治療的研究結果相近[19-22]。臨床上PSI 常并發(fā)抑郁、焦慮狀態(tài)，三者關系復雜，較難識別因果，若共存則會產生額外的不良后果，嚴重損害健康，生活質量更差，治療難度更大，因此需要積極同步處理，同時介入[23]。

本研究顯示，tDCS 結合常規(guī)治療對PSI患者的睡眠狀況、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)較治療前均有較好的改善，盡管沒有達到治愈的標準，但同時也說明PSI 并發(fā)焦慮、抑郁狀態(tài)臨床治療的難度。有研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 聯(lián)合運動想象療法治療對改善患者睡眠狀況有較好效果[24]。一項動物研究顯示，缺血性腦卒中興奮性神經遞質增多，抑制性神經遞質減少，引發(fā)PSI[25]。有研究發(fā)現(xiàn)當神經元活躍時，神經膠質細胞跨膜電位也會因而改變，對γ-氨基丁酸、谷氨酸的釋放和穩(wěn)定起調控作用，因此認為tDCS 通過調節(jié)神經膠質細胞來影響神經遞質濃度[26]。另外，磁共振波譜研究顯示，陽極tDCS 可減少γ-氨基丁酸的局部濃度，而陰極tDCS 則降低谷氨酸水平[27]，這與藥物治療卒中后抑郁、失眠的機制接近[28]。同樣，tDCS 在抑郁性失眠[29]的治療中也得到應用，改善睡眠質量的同時改善情緒。

額葉在睡眠的啟動、維持過程中發(fā)揮重要作用[30]，因而對于刺激靶點選擇，出現(xiàn)F3-F4 即左-右側DLPFC比較主流的方法，本研究亦采用此方法。多項采用tDCS 治療睡眠障礙的研究將陽極刺激靶點選擇在DLPFC[21-22,31]。DLPFC 作為大腦皮質進行情緒調節(jié)的重要腦區(qū)，抑郁患者左側DLPFC 興奮性可能降低，右側DLPFC 興奮性可能增加[32-33]。國外研究以抑郁癥患者和雙相情感障礙患者為對象，使用tDCS 陽極刺激左側DLPFC 后，患者的睡眠質量得到改善[34]。tDCS應用于腦卒中康復治療的刺激電流強度常為1.0～2.0 mA，刺激持續(xù)時間一般不超過30 min，多數tDCS研究設置刺激電流2 mA，刺激時長20 min，每周5 d，連續(xù)刺激1～4周[35]，本研究亦采取此方案。

在安全性方面，一項Meta 分析納入209 項研究(回顧1998 年到2010 年的172 篇文章)，評估tDCS 在不同實驗設計中的安全性，報道的輕度或暫時副作用中最常見的是發(fā)癢、刺痛、頭痛、燒灼感或不適感，結果顯示一些輕度副作用如發(fā)癢和刺痛，在tDCS 刺激組中比假刺激組更常見，但并無顯著性差異[36]。一項MRI 研究表明，tDCS 不會導致受試者大腦組織水腫、血腦屏障失衡及腦組織結構的改變[37]。本研究中僅出現(xiàn)1例因tDCS刺激時頭皮針刺樣疼痛退出，并未出現(xiàn)嚴重不良事件，可以說tDCS 安全性較高，當然也可能因為本研究排除了顱骨空洞、裂縫或修補等患者；并且操作者嚴格遵守設備使用程序、操作指引和實驗室規(guī)定的安全操作規(guī)章制度。

PSI 給患者的康復進程帶來很大困擾，長期失眠會嚴重影響免疫力，增加患者卒中后焦慮抑郁的發(fā)病風險，而焦慮抑郁又進一步負面影響睡眠，它們相互影響，互為因果，最終甚至導致腦卒中復發(fā)[38]?？紤]到藥物治療容易產生耐藥性和依賴性，認知行為治療依賴操作者水平且治療周期長，TMS價格昂貴且容易有不良反應，tDCS 因其經濟安全、無創(chuàng)便捷、副作用少等優(yōu)勢，為PSI 干預提供了新的治療思路；且隨著基礎機制研究的進展及臨床療效循證依據的增多，其作為臨床治療的輔助手段，將越來越廣泛應用到臨床實踐中。

本研究還存在一定局限性。未進行加強治療和隨訪，不能明確tDCS 的長期療效和后續(xù)效應；未檢測神經遞質，未來研究可以改進，研究tDCS 對中樞睡眠-覺醒系統(tǒng)相關神經遞質的影響；樣本量相對較少，刺激靶點的選擇也僅僅依據既往對卒中后抑郁[39]、失眠的研究，不能充分探討tDCS對PSI的療效，未來應設計更規(guī)范的大樣本、多中心的隨機對照研究，為臨床具體應用提供依據。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。