調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍治療糖耐量異常合并非酒精性脂肪肝患者的臨床研究*

萬(wàn)基勇 潘小亮 黃燦華

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是非酒精因素引起彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變后，肝臟脂肪堆積導(dǎo)致的一組臨床綜合征，近年來(lái)NAFLD 的檢出率與發(fā)病率均顯著升高[1]。肝臟作為機(jī)體內(nèi)糖原合成與胰島素滅活的主要器官，是血糖調(diào)節(jié)與胰島素水平穩(wěn)定的重要因素，糖耐量異常（IGT）也被證實(shí)是NAFLD 的主要致病原因之一，相關(guān)研究指出IGT患者NAFLD 發(fā)病率達(dá)30%以上[2]。因此IGT 合并NAFLD 患者的治療也一直是臨床研究的熱點(diǎn)[3]。二甲雙胍可提高糖利用率，進(jìn)而降低血糖；可促進(jìn)胰島素與其受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素清除血糖的能力，進(jìn)而促血糖下降；對(duì)肝糖原異生有所阻斷，促使繼發(fā)基礎(chǔ)血糖變少，進(jìn)而減少基礎(chǔ)肝糖輸出[4]。但是二甲雙胍作用單一、持續(xù)性差，無(wú)法從NAFLD 本質(zhì)改善代謝紊亂。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為IGT 隸屬于“脾癉”“消癉”范疇，NAFLD 隸屬于“脅痛”“濕阻”“肝痹”等范疇，飲食不節(jié)、勞逸失衡為主要病因病機(jī)[5]。本研究分析調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍治療IGT 合并NAFLD 患者的效果，以期為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)數(shù)字表法將2020 年7 月-2021 年12 月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的60 例IGT 合并NAFLD 患者分為對(duì)照組（30 例）、觀察組（30 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[6]《非酒精性脂肪性肝病防治指南》中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合文獻(xiàn)[7]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合文獻(xiàn)[8]《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》中IGT 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒性、藥物性或自身免疫性肝炎；（2）伴有心、腎、腦系統(tǒng)疾??；（3）伴有慢性胰腺炎、甲狀腺等慢性疾??；（4）繼發(fā)性血糖升高，或接受降糖、減肥治療；（5）既往存在研究藥物過(guò)敏史；（6）伴有精神障礙。所有患者均知情并同意本研究，簽訂相關(guān)同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式指導(dǎo)，對(duì)照組患者予以二甲雙胍[生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100180，規(guī)格：每片含鹽酸吡格列酮15 mg（以吡格列酮計(jì)）和鹽酸二甲雙胍500 mg]口服治療，劑量為1 片/次，3 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用調(diào)脂疏肝湯，藥方組成為黃芪、黨參、何首烏、山楂、茯苓、澤瀉各30 g，茵陳、炒白術(shù)、白芍、柴胡、青皮、郁金、草決明各15 g，大黃6 g，由本院中藥房煎制，水煎取汁300 mL，早晚兩次溫水送服。兩組患者均進(jìn)行為3 個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）兩組臨床療效比較。依據(jù)文獻(xiàn)[7]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，顯效為臨床癥狀與體征消失，中醫(yī)癥候積分降低≥70%，肝功能、血脂、血糖指標(biāo)正常，肝臟彩超超聲圖像顯示無(wú)異常；有效為臨床癥狀與體征有所改善，中醫(yī)癥候積分減少＞30%且＜70%，肝功能、血脂、血糖指標(biāo)有所改善，肝臟彩超超聲圖像顯示回聲衰減改善；無(wú)效為臨床癥狀、體征中醫(yī)證候積分、肝功能、血脂、血糖指標(biāo)、肝臟彩超超聲圖像均無(wú)變化，甚至加重。總有效=顯效+有效。（2）兩組中醫(yī)癥候積分比較。主癥為：右脅肋部脹痛、脘腹脹滿或疼痛、食少納差、大便黏膩不爽。次癥為：抑郁不舒、口中黏滯、脅下痞塊、腸鳴矢氣、腹痛即瀉。其中主癥分無(wú)（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分），次癥分無(wú)（0 分）、輕度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分），中醫(yī)癥候總分=主癥積分+次癥積分。（3）兩組肝臟超聲、肝臟脂肪含量及非酒精性脂肪肝纖維化評(píng)分（NFS）比較。采用HD-11 型B 超進(jìn)行檢測(cè)，由1 位被施盲的高年資超聲醫(yī)師檢測(cè)，采用NIH Image 凸顯分析軟件測(cè)量肝腎回聲比值與肝臟衰竭系數(shù)。肝臟超聲通過(guò)肝臟形態(tài)、大??；返場(chǎng)回聲；被膜；肝靜脈清晰度；脾臟厚度及肝內(nèi)管道進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分依據(jù)超聲圖像按0、1、2、3 分評(píng)估，輕度1～6 分，中度7～12 分，重度13～18 分；肝臟脂肪含量=0.618×肝腎回聲比值+0.256×標(biāo)化肝臟回聲衰減率-0.530[9]；NFS：-1.675+0.037×年齡+0.094×體重指數(shù)（BMI）+1.13×空腹血糖調(diào)節(jié)是否損害或是否存在糖尿?。ㄊ菫?，否為0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計(jì)數(shù)-0.66×白蛋白，NFS 評(píng)分＜-1.455 分提示低肝臟纖維化風(fēng)險(xiǎn)。（4）比較兩組血糖指標(biāo)。清晨空腹抽取外周靜脈血，于3 000 r/min 下離心5 min 分離血清，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG），采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定（儀器采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素（FINS），儀器選用雅培2000；計(jì)算患者穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（5）比較兩組生化指標(biāo)比較。取患者清晨空腹靜脈血3 mL，于3 000 r/min 下離心5 min 分離血清，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）均使用全自動(dòng)生化分析儀（日立，7060 型）及其配套試劑檢測(cè)；所有檢測(cè)嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。（6）兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較。記錄兩組患者頭暈、惡心、腹瀉、胃灼熱、心悸、肌肉疼痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為86.67%，高于對(duì)照組的63.33%（χ2=4.356，P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分比較 治療前，兩組主癥積分、次癥積分、中醫(yī)癥候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組主癥積分、次癥積分、中醫(yī)癥候積分均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

表3 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組肝臟超聲評(píng)分、肝臟脂肪含量及NFS 比較 治療前，兩組肝臟超聲評(píng)分、肝臟脂肪含量及NFS 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組肝臟超聲評(píng)分、肝臟脂肪含量及NFS 均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肝臟超聲評(píng)分、肝臟脂肪含量及NFS比較（）

表4 兩組肝臟超聲評(píng)分、肝臟脂肪含量及NFS比較（）

*與治療前比較，P＜0.05

2.5 兩組血糖指標(biāo)比較 治療前，兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均較治療前低（P＜0.05），且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血糖指標(biāo)比較（）

表5 兩組血糖指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組生化指標(biāo)比較 治療前，兩組TC、TG、AST、ALT 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TC、TG、AST、ALT 均較治療前低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組生化指標(biāo)比較（）

表6 兩組生化指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.7 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)1 例腹瀉、1 例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（2/30），對(duì)照組出現(xiàn)1 例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%（1/30），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.351，P＞0.05）。

3 討論

IGT 是慢性代謝性綜合征，發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，且其發(fā)展為糖尿病的病程亦在逐年縮短[10]。IGT 會(huì)損傷機(jī)體內(nèi)部肝、腎等臟器，其中以NAFLD最為常見，相關(guān)研究表明IGT 與NAFLD 的發(fā)生密切相關(guān)，互相影響與作用。臨床目前對(duì)于IGT 并發(fā)NAFLD 機(jī)制尚無(wú)確切研究，但多項(xiàng)研究指出HOMA-IR 是主要影響因素。NAFLD 阻礙糖脂代謝，加劇肝細(xì)胞合成TG，造成脂肪堆積；同時(shí)分解脂肪產(chǎn)生大量游離脂肪酸對(duì)胰島細(xì)胞造成損害，從而加劇胰島素抵抗。目前臨床對(duì)于該病治療尚無(wú)特效藥物，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為IGT 屬“脾癉”等范疇，NAFLD 屬“肝痹”等范疇，其主要病機(jī)為肝郁脾虛[11]。二甲雙胍是臨床常見治療糖尿病的胰島素增敏劑，通過(guò)阻礙胃腸道對(duì)葡萄糖攝取降低機(jī)體葡糖糖經(jīng)消化道吸收，提升胰島素敏感性以提高葡萄糖利用率，同時(shí)通過(guò)抑制糖原異生而降糖輸出，降低血糖，但單一用藥臨床效果不甚理想。調(diào)脂疏肝湯具有健脾養(yǎng)氣、清肝瀉火、利肝膽除濕的功效，將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)IGT 并發(fā)NAFLD療效確切[12]。

本研究結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），這與王文川等[13]研究結(jié)果一致，提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍治療IGT 合并NAFLD 患者可協(xié)同增效。分析其原因可能是因?yàn)檎{(diào)脂疏肝湯對(duì)下丘腦、外周組織間接影響，減輕胰島素抵抗，促脂肪氧化的作用，而二甲雙胍對(duì)下丘腦、外周組織能直接、間接雙重作用，兩個(gè)藥物聯(lián)合使用可協(xié)同增效。本組研究結(jié)果顯示治療后兩組主癥積分、次癥積分、中醫(yī)癥候積分均較治療前低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍能顯著改善IGT 合并NAFLD 患者臨床癥狀，這與王瑩等[14]研究結(jié)果具有相似性。本研究結(jié)果顯示治療后兩組肝臟超聲評(píng)分、肝臟脂肪含量及NFS 均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍能降低肝臟脂肪含量，改善肝細(xì)胞脂肪變性或炎癥。同時(shí)對(duì)IGT 合并NAFLD 患者血糖指標(biāo)進(jìn)行分析，本組研究結(jié)果顯示治療后兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均較治療前低，且組間比較觀察組均低于對(duì)照組，提示調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍能顯著改善患者體內(nèi)血糖水平，這與張文君等[15]研究結(jié)果一致。這是因?yàn)槎纂p胍抑制肝糖原異生、改善組織對(duì)胰島素敏感性，并可抑制食欲，降低消化系統(tǒng)攝取葡萄糖；同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明調(diào)脂疏肝方中黃芪可抑制腸道吸收糖原、黨參抑制血糖升高與糖異生[16-17]。本組研究結(jié)果顯示治療后兩組TC、TG、AST、ALT 均較治療前低，且觀察組均低于對(duì)照組，這與殷建敏等[18]研究結(jié)果相似。究其原因是因?yàn)槎纂p胍可抑制膽固醇生物合成，降低體內(nèi)TC、TG 合成，改善肝功能；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明方中大黃可降酶、降脂；澤瀉可阻滯脂蛋白于肝細(xì)胞中沉積，改善肝功能；郁金促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制肝細(xì)胞纖維化[19-20]。另本研究結(jié)果還顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這與林璽等[21]研究結(jié)果有所出入，分析原因是因?yàn)楸狙芯繛榈蜆颖?、單中心研究，且研究時(shí)間較短，若擴(kuò)大樣本量、增長(zhǎng)研究時(shí)間是否可將差異顯著化有待考究。

綜上所述，調(diào)脂疏肝湯聯(lián)合二甲雙胍治療IGT合并NAFLD 患者效果確切，緩解患者臨床癥狀，改善患者血糖水平與肝功能，安全性良好，可推廣應(yīng)用于臨床。