參附注射液對(duì)膿毒癥急性腎損傷患者容量反應(yīng)性影響研究

周萍，陳志，李東東

（江西省人民醫(yī)院1.腎內(nèi)科；2.急診科；3.老年醫(yī)學(xué)科，南昌 330006）

膿毒癥是由于致病菌毒素進(jìn)入血液循環(huán)，激活內(nèi)皮等機(jī)體防御系統(tǒng)，釋放大量內(nèi)皮素、細(xì)胞因子、補(bǔ)體等炎癥介質(zhì)所導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征。膿毒癥常導(dǎo)致多器官功能衰竭，是造成重癥患者發(fā)生急性腎損傷的常見原因。恰當(dāng)?shù)娜萘繝顟B(tài)，良好的容量反應(yīng)性是液體治療的基本前提。而參附注射液能增強(qiáng)心排出量，擴(kuò)張外周血管，改善組織灌注，改善膿毒癥AKI患者容量反應(yīng)性。本文通過臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)觀察參附注射液膿毒癥急性腎損傷患者容量性的影響，評(píng)價(jià)參附注射液是否對(duì)膿毒癥AKI患者容量反應(yīng)性存在積極影響，從而為優(yōu)化AKI患者的液體管理治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性單盲隨機(jī)對(duì)照研究方法，選擇2018年5月至2019年7月我院重癥醫(yī)學(xué)科及腎內(nèi)科收治的膿毒癥急性腎損傷患者。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥18歲；符合膿毒癥及KDIGO-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除其他導(dǎo)致AKI的病因；監(jiān)測CVP（中心靜脈壓）、MAP（平均動(dòng)脈壓）、HR（心率）、CI（心輸出量）；當(dāng)患者存在至少一條指示提示組織灌注不良時(shí)進(jìn)入研究：（1）需血管活性藥物維持血壓（多巴胺或去甲腎上腺素）；（2）心動(dòng)過速（HR＞100次/分）；（3）乳酸＞2 mmol/L

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并神經(jīng)源性休克、腦血管意外、顱腦外傷患者；存在明確補(bǔ)液禁忌（明確心力衰竭、急性冠脈綜合征、心源性休克和容量負(fù)荷過負(fù)荷的證據(jù)）；存在動(dòng)、靜脈置管禁忌癥、抬腿禁忌癥者；年齡＜18歲、妊娠、患者及家屬拒絕置管等治療；疾病終末期預(yù)計(jì)24小時(shí)內(nèi)死亡的患者；中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；心動(dòng)過緩或心臟傳導(dǎo)阻滯；對(duì)參附注射液過敏者；慢性腎臟病。

1.1.3 倫理學(xué) 本研究方案符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（注冊號(hào)：2015010001），所有入選者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 分組及研究方法 按計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表將患者分為參附注射液組（A組，n=56）和安慰劑對(duì)照組（B組，n=52）。根據(jù)患者行PLR試驗(yàn)容量反應(yīng)情況，將患者分為容量反應(yīng)性陰性亞組（N）和陽性亞組（P），即AN亞組、AP亞組和BN亞組、BP亞組。將容量反應(yīng)陰性患者（AN亞組、BN亞組）進(jìn)行參附和安慰劑治療及評(píng)估容量反應(yīng)變化。參附給藥方法：50 mL參附注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格10 mL×5支，國藥準(zhǔn)字Z51020664）與250 mL 5%葡萄糖溶液充分稀釋后靜脈滴注給藥，1次／d。安慰劑（5%葡萄糖）給藥方法：5%葡萄糖溶液250 mL（四川科倫藥業(yè)股份有限公司）靜脈滴注給藥，1次／d。對(duì)所有患者按照膿毒癥休克指南給予相應(yīng)治療，并必要時(shí)選擇CRRT血液凈化治療。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)及方法 留置股動(dòng)脈picco導(dǎo)管和中心靜脈導(dǎo)管，持續(xù)監(jiān)測患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。PLR操作步驟：（1）患者半臥位，將床頭抬高45°，床尾放平，穩(wěn)定5分鐘，記錄3~5分鐘時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，每分鐘記錄1次，取平均值。（2）床頭放平，抬高患者雙下肢45°，雙下肢抬高5分鐘，記錄3~5分鐘時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，每分鐘記錄1次，取平均值。每一次體位穩(wěn)定5~10分鐘，以PLR后CI增加≥10%容量反應(yīng)陽性，＜10%為容量反應(yīng)陰性。于首次PLR前（T1）、首次PLR（T2）、參附液注射液或安慰劑用藥前（T3）、用藥后（T4）；第2次PLR前（T5）、第2次PLR后（T6）、補(bǔ)液試驗(yàn)前（T7）、補(bǔ)液試驗(yàn)后（T8）時(shí)記錄心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）、心輸出（CO）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用IBM SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以四分位間距表示M(Q1、Q2)表示，采用Mann-whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AN亞組和BN亞組患者一般基線資料比較AN亞組和BN亞組分別為24例和25例，兩組患者年齡、性別、體重、身高、APACHII評(píng)分、動(dòng)脈血乳酸濃度等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩亞組基線資料均衡，具有可比性。見表1。

表1 AN亞組和BN亞組患者一般基線資料比較

2.2 AN亞組和BN亞組患者不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較 與T1時(shí)比較，T2時(shí)AN亞組和BN亞組CVP升高（P＜0.05）;與T3時(shí)比較，T4時(shí)AN亞組HR、CVP降低，MAP、CI升高（P＜0.05）；與T5時(shí)比較，T6時(shí)BN亞組CVP升高；與T7時(shí)比較，BN亞組CVP升高（P＜0.05）。與BN亞組比較，AN亞組T4、T6、T8時(shí)HR降低、CVP降低、MAP升高、CI升高（P＜0.05）。見表2。

表2 AN亞組和BN亞組患者不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

表2 AN亞組和BN亞組患者不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

注：HR為心率，CVP為中心靜脈壓，MAP為平均動(dòng)脈壓，CI為心排血指數(shù)；與T1時(shí)比較，aP＜0.05；與T3時(shí)比較，bP＜0.05；與T5時(shí)比較，cP＜0.05；與T7時(shí)比較，dP＜0.05；與AN亞組比較，eP＜0.05。

指標(biāo) 組別 n HR(次/min)CVP(mmHg)MAP(mmHg)CI(L·min-1·m-2)AN亞組BN亞組AN亞組BN亞組AN亞組BN亞組AN亞組BN亞組24 25 24 25 24 25 24 25 T1 96.2±18.3 93.1±18.3 5.8±1.8 5.6±2.6 86.3±9.7 87.2±11.4 2.7±0.8 2.6±0.9 T2 T3 T4 T5 95.1±18.2 92.3±13.6 8.1±3.6a 8.3±2.5a 89.4±9.6 87.6±11.7 2.8±0.9 2.6±0.8 95.3±16.8 92.6±15.4 7.4±3.6 6.6±3.8 86.4±11.4 87.1±9.6 2.7±0.8 2.6±0.7 83.6±15.6b 94.3±16.2e 5.2±2.2b 7.0±3.1e 98.2±11.6b 86.1±10.3e 3.3±0.7b 2.5±0.7e 85.2±15.1 92.8±14.6 5.3±2.1 5.8±3.4 95.7±10.6 88.1±12.3 3.2±0.6 2.6±0.9 T6 82.3±13.8 93.8±13.2e 6.2±3.3 8.1±2.2ce 96.5±10.2 88.3±13.0e 3.3±0.5 2.7±0.7e T7 T8 83.2±14.1 94.3±14.8 5.4±3.3 7.2±3.8 95.2±10.2 86.2±10.8 3.2±0.7 2.5±0.6 86.4±12.6 97.3±12.3e 6.2±1.8 9.3±3.2de 98.2±13.4 87.4±10.4e 3.4±0.5 2.6±0.6e

2.3 AN亞組和BN亞組在給藥前后容量反應(yīng)的比較AN亞組和BN亞組在給予參附注射液和安慰劑后容量反應(yīng)陽性分別為67%（16例）和8%（2例）。AN亞組在給藥前后容量反應(yīng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），BN亞組在給藥前后容量反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異表（P=0.49），見表3。

表3 各組給藥前后容量反應(yīng)比較

2.4 AN亞組與BN亞組在給藥后容量反應(yīng)的比較與BN組比較，AN組容量反應(yīng)陽性率升高（P＜0.01），見表4。

表4 兩組給藥后容量反應(yīng)性的比較

3 討論

急性腎損傷可表現(xiàn)為多種原因所造成的腎功能急劇下降，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。根據(jù)AKI指南（KIDGO-AKI）定義[1]，約8%的住院患者，超過50%的危重患者合并有AKI，而罹患AKI并需要透析干預(yù)者占所有危重患者的5%，其病死率高達(dá)30%~60%[2],膿毒癥及膿毒癥休克是導(dǎo)致重癥患者AKI最常見的原因[3]。膿毒癥患者由于感染、應(yīng)激等因素造成的有效循環(huán)血量絕對(duì)或相對(duì)不足常?？梢詫?dǎo)致組織器官低灌注，故而需要液體復(fù)蘇治療。良好的容量反應(yīng)性是液體復(fù)蘇的基本前提。臨床研究證實(shí)，一部分患者對(duì)于液體復(fù)蘇可能有反應(yīng)，另外有50%重癥患者容量無反應(yīng)性，限制了液體復(fù)蘇策略的實(shí)施[4]。對(duì)于無容量反應(yīng)性的患者，過度的液體復(fù)蘇可增加靜水壓，進(jìn)一步加重肺水腫，中心靜脈充血伴隨腎臟后負(fù)荷和腎間質(zhì)毛細(xì)血管凈水壓的升高，可能導(dǎo)致“充血性腎衰竭”[5]。對(duì)有感染性休克所致的AKI的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，過高的靜水壓會(huì)增加AKI患者的病死率[6]。有鑒于容量反應(yīng)性的重要臨床意義和容量負(fù)荷過重帶來的不良預(yù)后，深入研究容量反應(yīng)性的影響因素，并針對(duì)性的預(yù)防和治療，對(duì)于改善膿毒癥AKI患者組織灌注并進(jìn)一步改善其預(yù)后至關(guān)重要。

PLR通過抬高下肢可快速增加自體靜脈回流和心臟病前負(fù)荷，是預(yù)測患者容量反應(yīng)性簡單實(shí)用的方法，對(duì)于指導(dǎo)液體復(fù)蘇具有臨床價(jià)值[7-9]。本研究通過PLR評(píng)估患者的容量反應(yīng)性，結(jié)果表明67%的患者有容量反應(yīng)性，可以認(rèn)為對(duì)于合并感染性休克的AKI患者，恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估其容量反應(yīng)性，對(duì)于個(gè)體化選擇不同的容量管理策略具有重要臨床意義。

入住ICU的AKI患者常常由于感染，創(chuàng)傷性機(jī)械通氣而處于強(qiáng)烈的反應(yīng)中。在循環(huán)不穩(wěn)定的時(shí)候外源性補(bǔ)充兒茶酚胺類血管活性藥物對(duì)于維持血壓和重要器官灌注具有重要意義。去甲腎上腺素是目前重癥患者最常使用的血管活性藥物，更是膿毒癥休克的一線用藥[10]，但使用去甲腎上腺素可能會(huì)降低患者容量反應(yīng)性。去甲腎上腺素作用于外周阻力血管的a腎上腺素受體，引起心臟后負(fù)荷增加，使心功能從上升支達(dá)到平臺(tái)支，容量反應(yīng)性降低，同時(shí)，去甲腎上腺素還可針對(duì)靜脈壁的a受體起激動(dòng)作用，收縮靜脈血管的同時(shí)，從靜脈系統(tǒng)募集血液，增加靜脈回流從而提高心輸出量，進(jìn)一步降低容量反應(yīng)性[7]。

參附注射液組方來源于中國古方“參附湯”，組方中紅參、附子能匡扶正氣，暢達(dá)陽氣，推動(dòng)氣血在經(jīng)絡(luò)中流暢運(yùn)行，及時(shí)恢復(fù)陰陽平衡，具有回陽救逆，益氣固脫之功效[11]。參附注射液的主要成分是人參皂苷及烏頭類生物堿，其中去甲烏頭堿是β受體激動(dòng)劑，能增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）的水平，抑制cAMP的降解，提高心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率和幅度，從而增加心肌收縮力，增加心排血量，升高血壓。另外，有研究報(bào)道參附注射液促進(jìn)前列腺素合成及釋放，擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)和末梢循環(huán)，從而改善組織灌注[12]。本研究中顯示參附組與安慰劑組比較，兩組患者心率、心臟指數(shù)基線均無顯著差異，參附組容量反應(yīng)陽性率高于安慰劑組。說明參附注射患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善更顯著，其能更有效地改善膿毒性休克患者血流灌注情況。

綜上所述，參附注射液對(duì)于膿毒癥急性腎損傷患者存在積極影響，可以優(yōu)化膿毒癥AKI患者液體管理，改善預(yù)后。