醫(yī)用聚氨酯材料的研究及應用進展*

邵樹仁 吳和成 唐林 李潔華 李 震 譚 鴻

(四川大學高分子科學與工程學院 高分子材料工程國家重點實驗室四川大學“醫(yī)學+材料”中心 四川成都 610065)

聚氨酯(PU)是一種典型的多嵌段聚合物，具有十分靈活且多變的結構可設計性，可通過調節(jié)二異氰酸酯、擴鏈劑以及低聚物二元醇的種類、比例和分布，使聚氨酯材料獲得適宜的力學強度、硬度、耐磨性、回彈性、穩(wěn)定性、親疏水性和可降解性等，且可以制成泡沫塑料、薄膜、纖維、彈性體和水乳液等多種類型的產(chǎn)品，在許多領域有著廣泛的應用。由于聚氨酯的軟硬段之間熱力學不相容，分子鏈中的氨基甲酸酯、醚、酯、脲基甲酸酯、脲、縮二脲等基團形成的多層次氫鍵相互作用，導致聚氨酯具有獨特的微相分離結構[1]，同樣賦予了聚氨酯材料獨特的結構和性能特征。聚氨酯材料除了優(yōu)異的力學性能、回彈性和良好的加工性能外，還具有優(yōu)良的血液相容性和組織相容性。1958年美國醫(yī)生Pangman設計了一種覆蓋聚氨酯泡沫的復合乳房假體，這是聚氨酯材料在醫(yī)用領域的首次嘗試。到20世紀七八十年代，聚氨酯已被廣泛用于醫(yī)療器具，如介入導管、人工心臟起搏器、人工血管、骨科材料、醫(yī)用粘合劑、傷口敷料和齒科材料等[2]。2000年以后，人們對形狀記憶聚氨酯和可生物降解聚氨酯進行了研究開發(fā)和應用。目前醫(yī)用聚氨酯制品在人體泌尿系統(tǒng)、口腔和消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)和體外體表等領域都有著廣泛的應用。本文綜述了近年來國內外醫(yī)療行業(yè)中聚氨酯材料的研發(fā)及應用新進展。

1 聚氨酯在心血管領域的應用

1.1 聚氨酯彈性體材料應用于心血管器材概述

世界人口的不斷增長與老齡化導致患有心血管疾病的人數(shù)持續(xù)增加，心血管疾病已成為一種嚴重威脅人類健康的常見病。由于缺乏合適的自體組織，心血管疾病的治療在許多情況下受到限制，而人工材料可能為這類疾病的治療打開一個新時代。聚氨酯彈性體因具有優(yōu)異的力學性能和血液相容性，已成為制備各種用于心血管領域的生物醫(yī)學設備如中心靜脈導管、心臟起搏器絕緣導線、人造血管、心臟瓣膜、心臟輔助設備、透析導管和留置針等的首選材料[3]。

應用于心血管領域的聚氨酯主要是熱塑性聚氨酯彈性體(TPU)，醫(yī)療級TPU具有優(yōu)良的力學強度、韌性、回彈性、化學穩(wěn)定性、耐疲勞和抗凝血等優(yōu)勢。醫(yī)療器械領域對醫(yī)用TPU需求巨大，且呈快速增長態(tài)勢。但醫(yī)用級TPU原材料純度要求高、反應和工藝條件要求苛刻，生產(chǎn)技術集中在少數(shù)國外大公司手中，并被嚴密封鎖。美國路博潤公司是全球最大的醫(yī)用TPU生產(chǎn)商，擁有包括芳香族聚醚型TPU(牌號 Pellethane，Tecothane)、脂肪族聚醚型TPU(Tecoflex)和聚碳酸酯型TPU(Carbothane)等產(chǎn)品，且每種牌號均覆蓋多個硬度范圍。荷蘭帝斯曼公司有聚碳酸酯型 TPU(Bionate)、聚醚型 TPU(Elasthane)、生物穩(wěn)定型含硅聚氨酯(CarboSil和PurSil)等產(chǎn)品?？扑紕?chuàng)和巴斯夫公司也有醫(yī)療級TPU在售，牌號分別為Texin和Elastollan。

最早采用聚氨酯制作人工瓣膜的研究始于1958年[4]，Pellethane系列的TPU是目前用于聚氨酯三尖瓣半月閥的主要聚合物材料。臨床上使用的醫(yī)用導管，如中心靜脈導管、透析導管、球囊擴張導管、射頻消融導管和麻醉導管等，大多采用Pellethane系列的TPU擠出加工而成。留置針導管目前以醫(yī)療器材公司BD公司的TPU材質Vialon品牌為主，據(jù)稱其他市售醫(yī)用TPU無法滿足要求。其他TPU醫(yī)療產(chǎn)品還有心臟起搏器絕緣導線、主動脈內球囊導管、心臟瓣膜、心臟輔助裝置等，這些聚氨酯在心血管領域的廣泛應用為心血管疾病的醫(yī)治做出了重要的貢獻。但作為血液長期接觸材料，聚氨酯長期的生物穩(wěn)定性和生物相容性仍不能達到滿意的臨床效果。近年來，聚氨酯在這些方面的研究較為受人關注。

1.2 心臟起搏器絕緣導線

早在1978年聚醚型聚氨酯(Pellethane-2363)被用于心臟起搏器絕緣導線，1981年Parins報道了聚醚型聚氨酯心臟起搏器絕緣導線的降解現(xiàn)象，導致許多心臟起搏器退出市場[5]。從此，聚氨酯材料的生物穩(wěn)定性問題引起生物材料學家和醫(yī)療植入制品工業(yè)界的廣泛重視。從20世紀80年代至今，許多研究者對聚氨酯的體內降解機理進行了研究，提出聚醚型聚氨酯體內細胞介導的氧化機理[6]。

為了提高聚氨酯的生物穩(wěn)定性，人們嘗試了許多改性方法，第一個商品化的生物穩(wěn)定性聚氨酯是Corvita公司的聚碳酸酯聚氨酯(牌號Corethane)，由于沒有了醚鍵，聚碳酸酯聚氨酯(PCU)在體內和體外的氧化降解試驗中都表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性[7]。隨后多家公司開發(fā)了 PCU，產(chǎn)品有帝斯曼的Bionate、路博潤的Carbothane。但是仍有不少研究證明PCU中的碳酸酯鍵是一種對水不穩(wěn)定的化學鍵，容易在水和水解酶的作用下降解[7]。

聚二甲基硅氧烷(PDMS)是一類具有低表面能，且具有良好的熱、氧化、水解穩(wěn)定性和高柔韌性的聚合物。將PDMS引入聚氨酯結構中，硅氧烷鏈段向材料表面遷移和富集，能有效屏蔽氧化和水解環(huán)境導致的軟段和硬段結構的降解，從而使含硅聚氨酯具有良好的生物穩(wěn)定性[7]。AorTech Biomaterials公司研發(fā)的硅氧烷基聚氨酯(Elast-Eon2A)的生物穩(wěn)定性優(yōu)于當時可用的其他聚氨酯，且該材料的力學性能可與Pellathane 80A牌號的TPU相媲美。2006年，St Jude Medical公司首次將Elast-Eon2A用于Optim品牌心臟起搏器導線的外絕緣層，到目前全球已有超過400萬根心臟起搏器導線使用該外絕緣層并成功植入患者體內。隨后帝斯曼開發(fā)了聚碳酸酯硅氧烷聚氨酯CarboSil，它比常規(guī)聚碳酸酯聚氨酯具有更高的生物穩(wěn)定性。

除了上述提到的生物穩(wěn)定性聚氨酯外，氟改性聚氨酯和聚烯烴類聚氨酯也用于醫(yī)用研究[8-9]。氟改性聚氨酯具有低表面能和疏水性，能夠在材料表面形成疏水保護層，提高材料的生物穩(wěn)定性。聚烯烴類聚氨酯具有很好的耐氧化穩(wěn)定性和低溫柔順性，在穩(wěn)定性聚氨酯中具有很大的發(fā)展?jié)摿?。但目前這兩類聚氨酯在臨床上的應用較少，僅限于科學研究。

1.3 人工血管

傳統(tǒng)的人工血管大多采用滌綸(PET)和膨脹聚四氟乙烯(ePTFE)制作而成，聚氨酯應用于人造血管的研究開發(fā)不斷出現(xiàn)，這其中包括 Corvita、Thoratec、Pulse-Tec、Biomer和 Mitrathane 系列的聚氨酯血管。其中Mitrathane是一種基于聚醚型聚氨酯的人造血管，具有3層結構的管腔結構，外層有大孔隙，內層有小得多的孔隙，它的縫合撕裂強度要明顯高于發(fā)泡PTFE材質的人造血管[2]。但聚氨酯人工血管尤其是在小直徑血管(＜6 mm)應用中的血液相容性仍不能完全滿足臨床需求。

1.4 人工心臟瓣膜及人工心臟和心室輔助設備

聚氨酯心臟瓣膜是一種心臟瓣膜替代物，自人工心臟發(fā)展的第一階段就出現(xiàn)了。但迄今為止未見到由這種材料制成商品心臟瓣膜。就目前來說，聚氨酯瓣膜的發(fā)展并不是集中在植入式瓣膜上，而是集中在人工心臟和心室輔助設備的應用上，主要用于主動脈和二尖瓣位置。如ADIAMat是一種用于主動脈和二尖瓣位置的聚氨酯心臟瓣膜，體外試驗和動物試驗表明該瓣膜鈣化程度低，表現(xiàn)出十分有前景的應用價值[10]，但目前該人工瓣膜并沒有上市。

為了改善長期血液接觸用聚氨酯的血液相容性，除了對聚氨酯本身的結構進行設計調節(jié)以外，表面改性是研究的重點，如在聚氨酯材料表面形成親水涂層或在表面固定肝素、多糖、氨基酸和磷脂等生物活性大分子等。

2 聚氨酯在泌尿系統(tǒng)領域的應用

隨著腔內泌尿外科技術的發(fā)展與應用，尿道支架和導管適用于泌尿外科的多種適應癥，從尿石癥治療到器官移植手術它都占據(jù)了重要的位置[11]，主要包括經(jīng)皮穿刺腎造瘺引流管和輸尿管內支架管。聚氨酯在泌尿系統(tǒng)的支架及導管中的應用占據(jù)重要位置。

2.1 經(jīng)皮穿刺腎造瘺引流管

經(jīng)皮穿刺腎造瘺管可直接將腎產(chǎn)生的尿液外引流，主要有腎盂引流導管和引流支架管，類型有蕈狀導管、J型以及S型導管等，基本都由不透X射線的聚氨酯材料制成，種類較多，通常根據(jù)患者的具體情況選擇使用。

2.2 輸尿管內支架管

輸尿管內支架管放置于腎孟和膀胱之間以實現(xiàn)內引流，是泌尿外科醫(yī)生最常使用的器材之一。在輸尿管手術后(包括輸尿管鏡手術、輸尿管手術、體外震波碎石術等)都需要放置輸尿管支架管，不僅可以充分引流尿液，還有助于殘留碎石排出。輸尿管支架的放置時間是1～2個月，一般不超過3個月。這種導管要既有彈性，又有適當?shù)挠捕?，且表面光滑、腔大、壁薄，具有良好的引流作用，長期置管病人無不適感。由于特殊設計的聚氨酯具有良好的形狀記憶性和回彈性，較聚乙烯和聚四氟乙烯導管柔軟，摩擦系數(shù)較小，抗破裂能力和硬直度比硅膠強，因而聚氨酯是用于制造支架管的主要材料。最主要的輸尿管支架管是D-J管，又稱為雙豬尾支架管，具有引流和支撐的雙重作用。目前主要的臨床輸尿管支架管產(chǎn)品品牌有Universa(COOK公司)、BARDEX(C.R.Bard公司)、Tecoflex(路博潤公司)。長時間留置的尿道支架和導管易引起病人的感染[12]。要從根本上改進和解決尿道導管和支架引起的感染問題，應對材料結構和性能進行改進，尤其是材料的表面潤滑性和防污抗菌性。

普通聚氨酯的摩擦系數(shù)較高，在作為導管插入及移除時會伴隨著劇烈的疼痛，造成患者不適并導致醫(yī)務工作者操作的困難。構造親水性表面可以減少導管與移植物聚合表面之間的摩擦。因此，在導管表面涂覆水凝膠或者構造刷狀聚合物是常見的提高潤滑性的方法。例如，丁文飛等[13]以聚乙烯吡咯烷酮PVP為親水功能層，成功地將醫(yī)用聚氨酯導管的摩擦系數(shù)降低了90%以上。目前具備超滑涂層的尿道支架如Teleflex-RUSCH已經(jīng)在臨床中使用。

為了提高聚氨酯材料的抗菌性能，表面接枝殺菌化合物/聚合物、浸漬殺菌劑、在聚氨酯結構中添加殺菌組分等方法都得到了深入的研究，并取得了不錯的效果。近年來，在聚氨酯上設計具有殺菌防污雙重功能的表面成為了研究的熱點。譚鴻課題組[14]設計制備了有防污殺菌功能的水性Gemini季銨鹽改性聚氨酯，不僅能夠有效殺死接觸的細菌且可通過防污層釋放死菌，對周圍環(huán)境中細菌也有很好的抑制作用，同時還具有優(yōu)良的體內生物相容性。未來會有更多的智能型防污抗菌表面改性技術應用于泌尿系統(tǒng)導管。

3 聚氨酯在體外體表領域的應用

3.1 外科手套及其他外科手術用品

目前醫(yī)用外科手套多為天然乳膠材質，每年大約消耗750億～800億雙，其中中國外科手套需求量約110億雙。但是，小部分人對天然乳膠(NRL)過敏，會導致蕁麻疹、血管性水腫、鼻炎、結膜炎、支氣管痙攣以及潛在的致命過敏性休克等反應[15]。此外，乳膠手套相對較厚，外科醫(yī)生操作不夠靈敏?；谝陨蠁栴}，市場急需一種性能優(yōu)異的替代產(chǎn)品。國內外有關水性聚氨酯(WPU)涂層的手套以及水性聚氨酯為基材的手套的報道層出不窮[16]。唐翠芳[17]用水性聚氨酯包覆一層凱夫拉纖維制得了一種可以應用于醫(yī)用外科的手套，相比于普通乳膠外科手套，該手套在保證手指靈活性的同時，將耐撕裂和耐刺穿性能提高近50倍。但是關于WPU醫(yī)用級外科手套的報道卻很少，因此WPU醫(yī)用級外科手套的開發(fā)將會是一個熱門方向。

除此之外，醫(yī)用聚氨酯海綿、醫(yī)用聚氨酯透明隔離膜、隔離透聲膜、醫(yī)用聚氨酯繃帶等也廣泛應用在醫(yī)用外科手術領域。

3.2 傷口敷料

聚氨酯薄膜、泡沫和水凝膠由于具有良好的阻隔性和透氧性，常用于傷口敷料，不僅可以保護創(chuàng)傷處不會受到二次傷害，同時還可以促進傷口愈合。韓國Genewel公司開發(fā)的Medifoam泡沫系列產(chǎn)品是一種典型的聚氨酯傷口敷料，能夠幫助傷口以更快的速度愈合，并能在換藥期間減輕疼痛[18]。以Lyofoam、Epigard和Duoderm為典型代表的具有雙層孔道結構的傷口敷料由大孔亞層和連接到致密或疏水微孔頂層的水凝膠組成[19]。更多具有抗菌性能的傷口敷料正在被研究開發(fā)。

3.3 計生用品

安全套是世界上使用最為普遍的避孕、防止性病傳播的有效工具，乳膠安全套仍占據(jù)著較大的市場。然而乳膠可能會引起過敏，過敏癥狀主要有瘙癢、水腫，嚴重者會出現(xiàn)全身反應[20]。另外，乳膠安全套因其材料本身限制無法制造出超薄安全套，可克服以上缺點的聚氨酯安全套開始被研發(fā)。20世紀90年代出現(xiàn)了一類由TPU或溶劑型聚氨酯制備的安全套。在1978年Sadowski報道了WPU可以通過凝聚浸漬獲得薄壁材料[21]，但其后少見WPU浸漬成型的報道。直到日本超薄WPU安全套高調進入市場，日本相模橡膠工業(yè)公司在2005年發(fā)布了厚度為20 μm的WPU安全套，2013年推出了10 μm厚的WPU安全套。2015年日本岡本也推出10 μm厚WPU安全套。2016年由蘭州科天公司研發(fā)生產(chǎn)的中國首款WPU避孕套中川001品牌率先通過食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，隨后國內尤博瑞等WPU安全套產(chǎn)品成功上市。由于成本等原因，到目前聚氨酯安全套還屬于小眾產(chǎn)品，市場占有率低。

4 聚氨酯在其他醫(yī)療領域的應用

4.1 胃管

出現(xiàn)進食困難及腸梗阻、重癥胰腺炎的患者，通過胃管可以減輕腹脹、降低腸腔內壓力，減少腸腔內的細菌和毒素，有利于改善局部病變和全身情況。聚氨酯胃管的一次插管成功率高，患者自行拔管、脫管及反流情況減少，耐受性更好。臨床上使用的聚氨酯鼻飼胃管和三腔胃管，生產(chǎn)廠商有Fresenius kabi和Dare等公司。

4.2 隱形牙套

由于TPU具有較好的彈性恢復能力、較高的儲能性、可調控的硬度、高屈服應力、適宜的彈性模量、低的應力松弛速率及可設計的寬硬度范圍，由其制成的隱形牙套具有良好的成形性、透明性、生物相容性及環(huán)境穩(wěn)定性。由Align Technology公司設計并制造的Invisalign系列隱形牙套自1997年問世以來，就在全球范圍內的牙齒正畸領域占主要地位。2013年之前，Invisalign系列隱形牙套采用EX30膜片材料，該材料是二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)和1，6-己二醇(HDO)制造的全硬段聚氨酯，但是這種硬質聚氨酯在使用過程中發(fā)現(xiàn)其保持力衰減得很快。2013年 Align Technology公司設計并研發(fā)了SmartTrack膜片材料并成功將其應用于Invisalign系列的隱形牙套[22]，該材料是以聚氨酯為主體的復合結構，這樣設計的好處在于其能夠提供輕柔持續(xù)的矯治力，具備高彈性、低應力松弛、高貼合與高耐用性的特點。另外，國內的時代天使、正雅以及美國ClearCorrect等均設計并研發(fā)出了以聚氨酯為基材的牙齒矯正材料。

4.3 膠黏劑

聚氨酯基生物組織膠黏劑可用于醫(yī)療領域。TissuGlu是一種醫(yī)療用聚氨酯膠黏劑，已通過 FDA的批準，并允許在歐盟出售，可用于止血、骨固定和血管移植物的密封，以及用于腹部整形手術[23]。盡管TissuGlu具有良好的粘附性能，但它固化時間較長，難以滿足外科手術的要求，這也限制了TissuGlu組織粘合劑進一步使用。

4.4 其他醫(yī)療用品

除上述應用以外，在臨床骨科中用于椎間盤置換術、脊柱活動限制動力固定的器械可用聚氨酯彈性體制造，例如腰椎動態(tài)穩(wěn)定系統(tǒng)、TRIBOFIT髖關節(jié)中的緩沖物，可以緩解神經(jīng)根壓迫和疼痛。除此之外，聚氨酯也逐漸應用于醫(yī)用防護服領域，新型的聚氨酯醫(yī)用防護服不僅可以保護醫(yī)護人員免受病毒和微生物侵襲，還具有排汗、抗菌及防致敏的特點[24]。

臨床上，聚氨酯導管在不少領域替代了聚氯乙烯(PVC)醫(yī)用導管，如胰島泵輸注管路、輸血、輸液用管路等。

5 可降解聚氨酯材料在組織修復領域的應用

通過選擇可生物降解的大分子二元醇作軟段，與二異氰酸酯和擴鏈劑反應可設計制備各種性能的降解產(chǎn)物無毒的可降解聚氨酯。材料的化學結構、力學性能和降解性能等易于調控，在組織修復用支架材料中最具開發(fā)潛力。

聚氨酯在上世紀90年代末被引入作為骨和軟骨硬組織修復的生物材料。近年來對生物可降解的聚氨酯在骨組織修復領域的理論研究十分深入且全面，如控制聚氨酯的生物降解、促進聚氨酯在骨組織修復過程中的鈣化行為、聚氨酯與骨細胞相互作用以及對用于骨組織修復聚氨酯的改性。雖然目前市面上還沒有成熟的聚氨酯基的骨組織修復材料，但是由于聚氨酯不僅具有十分靈活的結構可設計性，還可以通過多種成型技術，如3D打印、靜電紡絲等制成各種多孔結構，因此可以預見在不久的將來，成熟的聚氨酯基的骨修復產(chǎn)品必將應運而生。

由于聚氨酯材料具有優(yōu)異的回彈性，與人體軟組織具有較為一致的力學性質，因而可降解聚氨酯尤為適用于作為軟組織損傷的修復材料，如神經(jīng)組織、心臟瓣膜、皮膚、肌肉和血管等的修復。加拿大的Santerre和美國的Wagner等學者近年來對可降解聚氨酯支架用于血管、腹膜和心臟補片的修復進行了大量的研究[25-26]。除此之外，可降解聚氨酯有望作為一種理想材料對受損神經(jīng)組織進行修復[27]。除了前沿學術研究的不斷深入，可降解聚氨酯組織修復產(chǎn)品也開始逐步進入臨床使用，如2010年Biomerix公司宣布，其為疝氣、軟組織缺陷和筋膜缺陷研制的新型聚氨酯復合網(wǎng)格ASSURE獲得了CE標志認證，并在歐洲市場以及全球其他商業(yè)醫(yī)療市場銷售。ASSURE產(chǎn)品使用在腹腔鏡(微創(chuàng))疝氣修復手術中，用來支撐組織的修復和再生。

6 挑戰(zhàn)與展望

醫(yī)用聚氨酯是最有價值的醫(yī)用材料之一，但現(xiàn)有的聚氨酯材料還不能完全滿足臨床應用的要求，因而未來醫(yī)用聚氨酯的發(fā)展趨勢主要包括:開發(fā)出非錫類催化劑合成的醫(yī)用無毒聚氨酯；聚氨酯的生物穩(wěn)定性也將繼續(xù)是應用材料領域研究的重點之一；由于聚氨酯作為藥物控釋載體、創(chuàng)面敷料、組織工程支架等的巨大潛力，生物可降解聚氨酯將繼續(xù)受到廣泛關注，在降解速率控制方面仍有許多課題需要研究；隨著人們對醫(yī)療制品的品質要求不斷提高，醫(yī)用聚氨酯在醫(yī)用輸液、輸血、注射器具等方面取代PVC也是未來發(fā)展趨勢。