妊娠期膽石癥的研究進(jìn)展

李建龍，張先卓，馬玉虎，劉浩然，何玉龍，岳平，2，林延延，2，張凌恩，孟文勃，2

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730099；蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730013，2.普外科，3.外科內(nèi)鏡中心）

膽石癥是一種發(fā)生在胃腸道，影響人類健康的常見疾病，流行病學(xué)顯示其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為0.1%～50.5%；女性作為膽石癥的好發(fā)人群，70～79歲的人群中患病率高達(dá)57%[1]。懷孕期間女性體內(nèi)激素的變化會(huì)引起膽固醇增多，加之膽囊功能受損，更易導(dǎo)致淤泥或膽結(jié)石的形成。膽石癥是繼闌尾炎之后最常見的妊娠期非產(chǎn)科疾病，一項(xiàng)基于100多萬人群的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期膽石癥的發(fā)病率為0.18%（每1 000人中就有1.8人），在年輕的經(jīng)產(chǎn)婦中更多見[2]。妊娠期膽石癥部分可無癥狀，有癥狀的患者會(huì)引起急性膽囊炎、膽管炎和膽源性胰腺等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥會(huì)誘發(fā)孕產(chǎn)婦和嬰兒發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、呼吸衰竭、膿毒癥等不良母嬰事件，嚴(yán)重威脅生命健康安全。因此，探討孕期女性發(fā)生膽石癥的危險(xiǎn)因素及治療對(duì)臨床具有實(shí)際的指導(dǎo)意義。目前我國尚缺乏關(guān)于妊娠期膽石癥的指南性文獻(xiàn)，本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究對(duì)其作一綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

妊娠期間女性體內(nèi)雌孕激素的變化，一方面使得膽汁各成份之間的比例發(fā)生改變，膽固醇含量偏高，膽汁變得更加黏稠；另一方面又使得膽囊壁肌層肥厚，膽囊的平滑肌松弛、收縮力下降及排空延遲，更易導(dǎo)致膽汁淤積進(jìn)而形成膽結(jié)石。周婷婷等[3]在妊娠期雌性大鼠的研究中通過雌激素、孕激素、雌孕激素聯(lián)合的方式建立了一個(gè)膽汁淤積動(dòng)物模型，最后發(fā)現(xiàn)這三種不同方式干預(yù)的大鼠都出現(xiàn)了不同程度的膽汁淤積，這一現(xiàn)象在雌孕激素聯(lián)合組中更加明顯，甚至出現(xiàn)了膽栓；研究人員分析，雌、孕激素可分別通過影響鈉泵的活性和數(shù)量來誘導(dǎo)膽汁淤積的形成，雌激素被孕激素所強(qiáng)化，使淤積程度更加嚴(yán)重。這一結(jié)果為妊娠期膽石癥的形成與女性激素之間的關(guān)系提供了進(jìn)一步的研究基礎(chǔ)。最新研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體α（ERα）和新型雌激素膜受體G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）參與了膽結(jié)石的主要類型膽固醇結(jié)石的形成過程，針對(duì)該類受體研發(fā)特異性拮抗劑可為防治膽石癥提供新的思路[4]。此外，Wang等[5]提出，膽囊收縮素A受體（CCKAR）激動(dòng)劑有望通過改善孕婦膽囊功能的不足來預(yù)防妊娠期膽石癥的發(fā)生。

2 妊娠期膽石癥的危險(xiǎn)因素

既往文獻(xiàn)指出，孕前肥胖、膽囊疾病史、產(chǎn)前體力活動(dòng)、血清瘦素水平、產(chǎn)次是妊娠期女性發(fā)生膽石癥的危險(xiǎn)因素，其中孕前體質(zhì)指數(shù)（BMI）、既往膽囊疾病史是孕婦發(fā)生膽石癥強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[6-7]。妊娠期女性的血脂水平會(huì)出現(xiàn)生理性升高，這一變化在不同孕期的差別更加明顯，部分孕婦在妊娠期間高脂飲食，更容易出現(xiàn)血脂代謝異常。周和平等[8]開展的一項(xiàng)針對(duì)200 例妊娠期女性的研究表明，合并膽囊結(jié)石組的血膽固醇（TC）水平高于無結(jié)石組[（4.21±1.11）mmol/Lvs（3.74±0.96）mmol/L]，而其血清高密度脂蛋白膽固醇（HDLc）水平低于后者[（1.33±0.40）mmol/Lvs（1.67±0.51）mmol/L]；研究者認(rèn)為，TC和HDLc代謝異常是孕婦發(fā)生膽石癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)2017—2019年間350例妊娠期婦女的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，血脂代謝異常與孕婦發(fā)生膽囊結(jié)石有關(guān)[9]。Wong等[10]采取食物頻率問卷的方式，對(duì)果糖等物質(zhì)與妊娠期女性發(fā)生膽結(jié)石的關(guān)系進(jìn)行了前瞻性研究，研究發(fā)現(xiàn)，與攝入較少總碳水化合物的孕婦相比，大量攝入總碳水化合物尤其是果糖的孕婦發(fā)生膽石癥的可能性更大。由此可見，孕婦飲食不當(dāng)易引發(fā)膽囊疾病，合理調(diào)整妊娠期婦女的飲食對(duì)于減少膽石癥的發(fā)病率來說很重要。作為人體必須的營養(yǎng)素，維生素D在維持胎兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，維生素D缺乏會(huì)增加孕婦、新生兒產(chǎn)后抑郁、發(fā)育遲緩等健康風(fēng)險(xiǎn)，維生素D缺乏癥（Vitamin-D deficiency，VDD）在亞洲、非洲、中東和拉丁美洲等地區(qū)最多見[11]。Ahmed等[12]對(duì)孟加拉國農(nóng)村515 例妊娠期女性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在25 歲以下年輕女性、孕早期、初產(chǎn)婦、維生素A缺乏的孕婦中發(fā)生VDD的風(fēng)險(xiǎn)更高。Aji等[13]對(duì)印度尼西亞239例妊娠期婦女的橫斷面研究中，妊娠早期孕婦的VDD患病率高達(dá)82.8%，孕前補(bǔ)充劑的缺乏、戶外活動(dòng)不足、未工作狀態(tài)、初產(chǎn)婦是妊娠期女性發(fā)生VDD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)表明，VDD與妊娠期膽石癥的形成有關(guān)[8-9，14]，其中Singla等[14]一項(xiàng)針對(duì)2010—2013年間印度304例孕婦的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)92%的孕婦患有VDD，這部分女性的膽囊淤滯程度比維生素D水平正常女性的更加嚴(yán)重（20%vs0），VDD組孕婦的膽囊射血分?jǐn)?shù)為（54±17）%，明顯低于維生素D水平正常組（59±10）%。因此，妊娠期可能是干預(yù)維生素D補(bǔ)充劑，以預(yù)防膽囊淤滯和膽結(jié)石的好時(shí)機(jī)。另外，英國一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究第一次發(fā)現(xiàn)了妊娠期間女性吸煙會(huì)增加其后代發(fā)生膽石癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]。現(xiàn)將國內(nèi)外研究報(bào)道的妊娠期膽石癥危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)匯總?cè)缦?，見?。

表1 妊娠期膽石癥危險(xiǎn)因素

3 妊娠期復(fù)雜性膽石癥的治療

3.1 手術(shù)治療的安全性、可行性

對(duì)于孕婦急性膽囊炎等復(fù)雜性膽石癥的治療，由于患者腹腔內(nèi)炎癥的存在，妊娠期子宮增大使得手術(shù)可操作空間變小，有一定的技術(shù)難度；麻醉劑的使用及輻射暴露的因素，也會(huì)使引產(chǎn)、早產(chǎn)或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。而保守治療后容易出現(xiàn)癥狀的復(fù)發(fā)甚至引起如重癥急性胰腺炎等威脅生命健康的并發(fā)癥，對(duì)母體和胎兒都構(gòu)成潛在的風(fēng)險(xiǎn)。1950 年Hamlin等[18]關(guān)于孕婦急腹癥的報(bào)道中，23例膽石癥孕婦中17.4%的患者出現(xiàn)了急性膽囊炎，這些患者均采取保守治療后病情好轉(zhuǎn)。1963年Greene等[19]發(fā)表了第一篇專門針對(duì)妊娠期膽石癥的文獻(xiàn)，17例行膽囊切除術(shù)的孕婦中有24%的患者出現(xiàn)了早產(chǎn)、流產(chǎn)的不良事件；研究者認(rèn)為，手術(shù)治療會(huì)加大胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)。后來的Othman等[20]發(fā)現(xiàn)，妊娠期膽石癥的保守治療不僅會(huì)導(dǎo)致患者病情的反復(fù)，還會(huì)使急診就診及住院次數(shù)明顯增加，給孕婦的生活帶來了極大的困擾。Hong等[21]報(bào)道了5 122例在2005—2014年間行膽囊切除術(shù)的妊娠期膽石癥患者，研究指出，在妊娠晚期行膽囊切除術(shù)的患者與產(chǎn)后手術(shù)治療的患者相比，不僅住院時(shí)間增加，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也更大；因此研究者建議，對(duì)于妊娠晚期膽石癥的患者應(yīng)在產(chǎn)后行手術(shù)治療。Fong等[22]也提出，妊娠晚期行膽囊切除術(shù)孕產(chǎn)婦的再入院率、住院時(shí)間、早產(chǎn)率等的整體結(jié)局更差，應(yīng)該在產(chǎn)后3個(gè)月再行手術(shù)治療。但需要指出的是，以上兩項(xiàng)研究?jī)H僅表明，與產(chǎn)后相比妊娠晚期不宜行膽囊切除術(shù)；但妊娠早中期是否適合行手術(shù)治療，缺乏進(jìn)一步的研究。因此，在膽石癥的患病人群中，對(duì)孕婦這一特殊群體是否該采取手術(shù)治療一直存在爭(zhēng)議。隨著腹腔鏡技術(shù)的日趨成熟、麻醉劑的使用更加規(guī)范化，妊娠狀態(tài)不再被視為手術(shù)的禁忌，越來越多的研究者認(rèn)為妊娠期間的手術(shù)安全可行，并不會(huì)增加母嬰不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。Athwal等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，行膽囊切除術(shù)與保守治療的孕婦所分娩的胎兒在早產(chǎn)率及病死率方面沒有明顯差異，手術(shù)不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生太大的影響，有適應(yīng)證的患者應(yīng)積極選擇手術(shù)治療。杜紫陽[24]對(duì)來自全球多個(gè)地區(qū)、包含12項(xiàng)研究、2 492例妊娠期膽石癥患者的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，其中17.2%的患者采取了膽囊切除術(shù)，與保守治療相比，手術(shù)治療不僅降低了孕婦膽石癥的復(fù)發(fā)率，胎兒早產(chǎn)率和丟失率也更低。Cheng等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)時(shí)間跨度13年、包括23 939例妊娠期急性膽囊炎病例的回顧性研究中，63.7%的患者選擇了手術(shù)治療，在早產(chǎn)率、流產(chǎn)率方面，行膽囊切除術(shù)的患者比保守治療的患者更低；研究人員還發(fā)現(xiàn)，手術(shù)每延遲1 d，孕婦和嬰兒發(fā)生產(chǎn)前出血、羊膜感染、早產(chǎn)、流產(chǎn)等各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就增加17%。這項(xiàng)研究進(jìn)一步說明了對(duì)患有膽石癥的孕婦采取手術(shù)治療的必要性和可行性。

筆者通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫2000年1月至2022年9月期間的文獻(xiàn)資料，對(duì)妊娠期膽石癥患者行手術(shù)治療是否會(huì)增加母嬰不良事件進(jìn)行評(píng)估，檢索后共納入11項(xiàng)研究[2，20，25-33]，總樣本量為43 512 例，其中手術(shù)治療24 067 例，保守治療19 445 例；在孕婦病死率方面僅有兩項(xiàng)研究報(bào)道[25-26]，手術(shù)治療與保守治療相比并不會(huì)增加孕婦的病死率（OR=0.86，95%CI0.35～2.13，P=0.350），見圖1。在胎兒早產(chǎn)、胎兒丟失方面，從森林圖可以發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療不會(huì)增加胎兒早產(chǎn)、胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.41，95%CI0.39～0.44，P=0.047）。見圖2。

圖1 手術(shù)治療與保守治療在孕婦病死率方面的比較

圖2 手術(shù)治療與保守治療在胎兒早產(chǎn)、胎兒丟失方面的比較

因此，有手術(shù)指征的膽石癥患者應(yīng)盡早手術(shù)干預(yù)，擬行膽囊切除術(shù)者以腹腔鏡手術(shù)方式為主。Sedaghat等[34]的薈萃分析表明，妊娠期膽石癥患者行腹腔鏡膽囊切除術(shù)比開腹膽囊切除術(shù)有更少的母體及胎兒并發(fā)癥。Cheng等[25]的研究表明，與保守治療相比，開腹膽囊切除術(shù)與更高的早產(chǎn)或流產(chǎn)率顯著相關(guān)（OR=1.221，P=0.002）；而腹腔鏡膽囊切除術(shù)不僅與較低的早產(chǎn)或流產(chǎn)率顯著相關(guān)（OR=0.410，P＜0.001），也與較低的產(chǎn)前出血率（OR=0.369，P＜0.001）、羊膜感染率（OR=0.227，P＜0.001）顯著相關(guān)。此外，包括腹腔鏡膽囊切除術(shù)在內(nèi)的多種妊娠期非產(chǎn)科手術(shù)麻醉的持續(xù)時(shí)間與母嬰不良事件的發(fā)生有關(guān)，麻醉時(shí)間每增加1 min，發(fā)生不良后果的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加2%；因此，術(shù)者在保證手術(shù)安全的前提下要盡量縮短手術(shù)和麻醉的持續(xù)時(shí)間[35]。Marcos-Ramírez等[36]還建議，對(duì)于因膽石癥行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的孕婦，為了避免早產(chǎn)的發(fā)生，應(yīng)結(jié)合孕婦的胎齡使用宮縮抑制劑。膽石癥孕婦人群發(fā)生高血壓、糖尿病的可能性更大[2]。Rios-Diaz等[27]對(duì)6 390例急性膽囊炎孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，在保守治療的患者中，高血壓、子癇前期、子癇、妊娠期糖尿病的發(fā)生率更高，保守治療不僅增加了患者的再入院率，還導(dǎo)致了更多的母胎并發(fā)癥。因此，對(duì)于患有膽石癥的孕婦，要警惕高血壓、糖尿病的發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)，要早期積極地控制血壓、血糖，以便為手術(shù)治療創(chuàng)造條件。一項(xiàng)針對(duì)19 926例非產(chǎn)科手術(shù)（膽囊切除術(shù)、闌尾切除術(shù)）患者的研究發(fā)現(xiàn)，孕婦宮頸機(jī)能不全、患有陰道炎或外陰炎等是手術(shù)后發(fā)生不良產(chǎn)科結(jié)局最相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，盡早對(duì)這些因素進(jìn)行干預(yù)可使母嬰受益[37]。

3.2 膽囊切除術(shù)時(shí)機(jī)的探討

盡管越來越多的研究支持妊娠期膽石癥的手術(shù)治療，但對(duì)于膽囊切除術(shù)的時(shí)機(jī)仍沒有一致的意見。1992年美國國立衛(wèi)生研究院認(rèn)為，孕婦的膽囊切除術(shù)應(yīng)該在妊娠中期進(jìn)行；美國胃腸道和內(nèi)窺鏡外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（SAGES）在1998年發(fā)布的指南中也表示，妊娠中期的手術(shù)治療可將對(duì)胎兒影響的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，應(yīng)該在中期行膽囊切除術(shù)。Paramanathan等[38]進(jìn)行了一項(xiàng)2003—2013年間妊娠期膽石癥患者的研究，所有患者均選擇了腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，其中80%的孕婦在中期行手術(shù)治療，沒有出現(xiàn)孕婦的死亡及胎兒丟失；在早期手術(shù)治療的患者也沒有出現(xiàn)母嬰不良事件。該研究為妊娠期膽石癥患者應(yīng)盡早手術(shù)治療提供了證據(jù)。Sedaghat等[34]在一項(xiàng)涉及11項(xiàng)研究、共計(jì)10 632例行膽囊切除術(shù)的妊娠期癥狀性膽石癥患者的薈萃分析中，有7項(xiàng)研究共161例患者分別在妊娠早、中、晚期行手術(shù)治療，在早、中期行膽囊切除術(shù)的患者占比高達(dá)90.7%（146/161）；該研究支持，在妊娠早、中期對(duì)癥狀性膽石癥患者行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。2017年SAGES的指南明確指出，孕婦的膽囊切除術(shù)在妊娠早、中、晚任一時(shí)期均可以實(shí)施，但推薦強(qiáng)度（弱）[39]。2020年世界急診外科學(xué)會(huì)更新的急性結(jié)石性膽囊炎診治指南指出，早期或中期行膽囊切除術(shù)是孕婦手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)[40]。Cheng等[41]在一項(xiàng)包含819 例行膽囊切除術(shù)孕婦的回顧性隊(duì)列研究中，分別有26.5%、47.5%、27.0%的患者在早、中、晚期接受了手術(shù)治療，晚期接受手術(shù)治療的患者不僅母嬰并發(fā)癥發(fā)生率更高，增加的住院時(shí)間及費(fèi)用也給她們帶來了更大的經(jīng)濟(jì)壓力；雖然更多的患者在中期行手術(shù)治療，但早期的膽囊切除術(shù)不會(huì)增加孕婦新生兒發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期膽石癥的手術(shù)治療應(yīng)該在早期進(jìn)行。由此可見，對(duì)于妊娠期膽石癥膽囊切除術(shù)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尚未達(dá)成共識(shí)。

4 小結(jié)

綜上所述，女性在妊娠期間特殊的生理狀態(tài)，容易導(dǎo)致膽石癥的發(fā)生，而碳水化合物的過度攝入、維生素D缺乏等危險(xiǎn)因素可以通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)來改變，積極研發(fā)新藥來改善膽囊運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)而預(yù)防妊娠期膽石癥的形成是一種新的策略。對(duì)于已經(jīng)存在膽石癥的孕婦，臨床醫(yī)師要在產(chǎn)科、兒科、外科等多學(xué)科的共同努力下采取積極的治療措施，將孕產(chǎn)婦和新生兒發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。此外，鑒于妊娠期膽囊切除術(shù)最佳時(shí)機(jī)仍未達(dá)成共識(shí)，還要進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來指導(dǎo)手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇。