血塞通注射液治療中風(fēng)的快速衛(wèi)生技術(shù)評估 Δ

張碧華 ，邵 暉 ，葉愛軍 ，楊莉萍 [.北京醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年醫(yī)學(xué)中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院/北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室（北京醫(yī)院），北京 00730；.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院審計科，北京 00050]

中風(fēng)屬中醫(yī)“風(fēng)勞鼓膈”四大頑癥之一，涵蓋了西醫(yī)學(xué)的腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作及蛛網(wǎng)膜下腔出血等多種腦血管病[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療腦血管病主要是基于通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀原則，具有悠久的歷史并積累了豐富的臨床經(jīng)驗[2]?！吨袊毙匀毖阅X卒中診療指南（2018）》就提到中醫(yī)藥對于急性缺血性腦卒中的治療作用，指出中成藥能有效改善神經(jīng)功能缺損[3]。血塞通注射液是由三七總皂苷制成的中藥注射劑，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)的功效，收載于《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險目錄》（2019年版，甲類品種）和《國家基本藥物目錄》（2018年版），并被《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》[1]、《中西醫(yī)結(jié)合腦卒中循證實踐指南（2019）》[2]推薦（證據(jù)級別均為C級），在臨床上廣泛用于中風(fēng)及短暫性腦缺血發(fā)作等危急重癥的治療[4]。隨著我國人口老齡化的加劇，腦血管疾病患者發(fā)病率持續(xù)增長，血塞通注射液等活血化瘀類中藥注射劑在此類疾病治療中得到廣泛使用，其用藥的合理性、經(jīng)濟性問題也受到關(guān)注，因此對該類中藥注射劑進行衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）十分必要。由于綜合性的HTA耗時長，難以快速高效地為臨床提供決策證據(jù)，而快速衛(wèi)生技術(shù)評估（rapid health technology assessment，rHTA）作為簡化的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估手段，具有針對性強、時效性高、便于轉(zhuǎn)化等優(yōu)點[5]，故本研究擬采用rHTA對血塞通注射液治療中風(fēng)的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行綜合評估，為臨床應(yīng)用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究類型

本文納入的研究類型包括血塞通注射液治療中風(fēng)的Meta分析/系統(tǒng)評價、藥物經(jīng)濟學(xué)研究、HTA報告。

1.2 研究對象

本文納入的研究對象為中風(fēng)（包括腦卒中、腦血栓、腦梗死、短暫腦缺血發(fā)作等）患者[6]，疾病的嚴重程度等級不限。

1.3 干預(yù)措施

觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用血塞通注射液，對照組患者采用常規(guī)治療聯(lián)用其他治療方法，用藥劑量和療程不限。

1.4 排除標準

本研究的排除標準為：非針對中風(fēng)進行臨床研究的文獻、安全性評價研究、藥理實驗、質(zhì)量控制研究、會議文獻、數(shù)據(jù)不全的文獻、重復(fù)發(fā)表的研究、無法獲得全文的文獻。

1.5 文獻檢索策略

計算機檢索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase等中英文數(shù)據(jù)庫，以及國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會、國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)等HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫，使用“血塞通注射液”“Xuesaitong zhusheye”“Xuesaitong injection”等作為關(guān)鍵詞，進行全文檢索及主題檢索，檢索時限均為建庫至2022年5月31日。為保證查全率，追溯已檢出文獻的參考文獻。

1.6 納入文獻的質(zhì)量評價

將檢索得到的文獻導(dǎo)入Endnote X8軟件進行自動去重，再通過比對進行人工去重。由2位研究者獨立完成文獻篩選、交叉比對與信息提取。如遇分歧即與第3位研究者協(xié)商解決。使用AMSTAR2量表對納入文獻進行方法學(xué)的質(zhì)量評價[7]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用描述性分析方法，對研究結(jié)論進行分類匯總及分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，共檢索得到317篇文獻，在進行剔重、初篩及閱讀摘要后，排除研究類型不符、研究對象不符、數(shù)據(jù)不全及重復(fù)發(fā)表的文獻，共納入29項研究，其中關(guān)于血塞通注射液治療中風(fēng)的Meta分析/系統(tǒng)評價14篇[8—21]，經(jīng)濟學(xué)研究15篇[22—36]，未檢索到HTA報告。

2.2 納入文獻基本特征及文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1 Meta分析/系統(tǒng)評價文獻 納入研究的14篇Meta分析/系統(tǒng)評價文獻[8—21]的臨床評價相關(guān)指標包括總有效率、神經(jīng)功能缺損評分（neurological deficit scores，NDS）、腦出血量變化、實驗室指標（全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、日常生活能力評定Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）評估量表評分（以下簡稱BI評分），以藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）/不良事件（adverse drug event，ADE）作為安全性評價指標，同時利用AMSTAR2量表對納入研究的文獻進行評分。AMSTAR2量表結(jié)果顯示，總體上納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量不高，至少存在1項關(guān)鍵條目不滿足評分要求，包括數(shù)據(jù)庫文獻檢索不全、未提及前期研究方案的設(shè)計選擇原因、未報告具體的盲法及分配隱藏方案、未說明研究的基金資助來源及是否存在相關(guān)利益沖突、對研究結(jié)果的異質(zhì)性未進行合理解釋及討論等，以上均可能導(dǎo)致存在一定的選擇、測量等方面的偏倚風(fēng)險。結(jié)果見表1。

表1 Meta分析/系統(tǒng)評價納入文獻基本特征及文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.2 藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻 納入的15篇藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻對血塞通注射液和其他藥物治療中風(fēng)進行了藥物經(jīng)濟學(xué)評價[22—36]，療效評價指標包括總有效率、NDS、腦卒中專門化生存質(zhì)量量表（stroke-specific quality of life，SS-QOL）評分及ADR/ADE等，經(jīng)濟性評價指標包括成本-效果比（C/E）、增量成本-效果比（ΔC/ΔE）等。結(jié)果見表2。

表2 藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻的資料提取與分析

2.3 臨床治療有效性評價結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的Meta分析/系統(tǒng)評價文獻中有12篇對血塞通注射液治療中風(fēng)的總有效率進行了評估[8，10—12，14—21]。其中 5 篇文獻顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血塞通注射液，總有效率顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[8，12，17—19]；6篇文獻顯示，血塞通注射液+常規(guī)治療總有效率顯著高于其他治療（復(fù)方丹參注射液、川芎嗪注射液、脈絡(luò)寧注射液、奧扎格雷鈉、低分子右旋糖酐等）+常規(guī)治療（P＜0.05）[10—11，14，16，20—21]；1 篇文獻顯示，血塞通注射液+補陽還五湯+化學(xué)藥常規(guī)治療總有效率顯著高于化學(xué)藥常規(guī)治療（P＜0.05）[15]。

2.3.2 NDS 5篇文獻報告了NDS的改善情況[10，12，15，17—18]，結(jié)果均顯示血塞通注射液聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療可顯著改善患者的NDS，與對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中3篇是與空白對照相比[12，17—18]，2篇是與其他治療藥物相比[10，15]。

2.3.3 血液流變學(xué)指標 5篇文獻報告了血液流變學(xué)指標（全血黏度、血漿纖維蛋白原水平、全血高剪切黏度、全血低剪切黏度、血栓形成系數(shù)、血小板凝聚率等），結(jié)果顯示血塞通注射液聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療均有助于改善患者的上述血液流變學(xué)指標水平，與對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[8—10，12，15]。

2.3.4 NIHSS評分 2篇文獻報告了NIHSS評分結(jié)果，結(jié)果顯示血塞通注射液聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療，患者的NIHSS評分改善程度顯著優(yōu)于單純化學(xué)藥治療組（P＜0.001）[8，11]。

2.3.5 BI評分 1篇文獻報告了BI評分，結(jié)果顯示血塞通注射液聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死在提高患者日常生活能力方面顯著優(yōu)于對照組（P＜0.000 01）[13]。

2.3.6 腦出血量變化 1篇文獻比較了梗死后腦出血量的變化，結(jié)果顯示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血塞通注射液有益于改善出血性中風(fēng)急性期腦出血情況，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）[17]。

2.3.7 總顯效率、總?cè)?、總惡化?1篇文獻除報告總有效率外，還分別報告了總顯效率、總?cè)屎涂倫夯?，結(jié)果顯示與復(fù)方丹參注射液相比，血塞通注射液組的總顯效率和總?cè)示@著提高（P＜0.000 01），而總惡化率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[16]。

2.4 用藥安全性評價結(jié)果分析

納入的14篇文獻中共有13篇提到了用藥安全性評價指標，結(jié)果顯示血塞通注射液用藥期間較少發(fā)生ADR/ADE，且觀察組與對照組ADR/ADE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[8—12，14—21]。其中2篇文獻未提及具體ADR/ADE表現(xiàn)，僅使用“未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)/副反應(yīng)”等語言表述[15，17]；8篇文獻報告的ADR/ADE癥狀較為輕微，包括“皮疹、瘙癢、面部潮紅、頭暈、頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異?！钡龋谕Ｋ幓?qū)ΠY治療后消失，因此無退出試驗的報道，提示血塞通注射液具有較好的安全性[8—12，16，18，20]；3 篇文獻報告了嚴重ADR/ADE案例，包括“寒戰(zhàn)、大汗淋漓、急性腎功能衰竭、腦出血”等個案報道，并指出嚴重時可引發(fā)休克，提醒臨床應(yīng)用需加強監(jiān)測[14，19，21]。鑒于血塞通注射液ADR/ADE包括過敏性休克等嚴重不良反應(yīng)，該藥的說明書中也強調(diào)應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用，相關(guān)醫(yī)護人員應(yīng)接受過過敏性休克搶救培訓(xùn)，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴重不良反應(yīng)須立即停藥并及時救治。同時臨床應(yīng)注意該藥對出血性疾病急性期禁用；對人參和三七過敏者禁用；過敏體質(zhì)者、兒童禁用，年老體弱者、心肺嚴重疾患者應(yīng)加強用藥監(jiān)護。

2.5 藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果分析

納入的15篇文獻分別將血塞通注射液與舒血寧、丹紅、血栓通、疏血通、丹參川芎嗪、葛根素、前列地爾、尼莫地平、依達拉奉、奧扎格雷、長春西汀等10余種中藥、化學(xué)藥注射液進行了療效對比和藥物經(jīng)濟學(xué)評價，但各文獻的評價結(jié)果并不一致。如血塞通注射液與尼莫地平相比，部分研究顯示其C/E低于尼莫地平[23—24，26，32]，但也有研究顯示尼莫地平C/E更低[30]；與舒血寧相比，有研究顯示血塞通注射液藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果劣于舒血寧[22]，但另一項研究則顯示在療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義的前提下，其C/E顯著低于舒血寧[35]。這也可能與各項研究之間的時間跨度較長、部分藥物價格有所調(diào)整相關(guān)；還可能與各研究納入的患者人群不一致、療效觀察時長不一致等原因有關(guān)。此外，從評價方法來看，絕大多數(shù)文獻選擇的是成本-效果分析方法，且均未納入質(zhì)量調(diào)整生命年、支付意愿閾值、轉(zhuǎn)移概率參數(shù)、模型貼現(xiàn)等參數(shù)，研究方法的規(guī)范性和經(jīng)濟學(xué)評價的科學(xué)性均有待于進一步提高?！吨袊幬锝?jīng)濟學(xué)評價指南（2020年版）》對治療藥物的經(jīng)濟學(xué)評價指標和方法進行了規(guī)定，因此未來開展相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)研究時應(yīng)采用更規(guī)范、更科學(xué)的方法進行評價。

3 討論

腦血管病作為全球第二大死亡原因，具有高發(fā)病率（24.6%）、高致殘率（62%）、高復(fù)發(fā)率（14.7%）和高病死率（11.4%）的特點[2，8]，已成為我國乃至全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題[2]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人口老齡化的加劇，腦血管病在全死因順位中呈現(xiàn)明顯前移的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，我國每年因本病支出接近200億元人民幣[37]。因此，有必要進一步加強防治力度、減少并發(fā)癥和降低病死率。《中西醫(yī)結(jié)合腦卒中循證實踐指南（2019）》指出，對于腦梗死患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用包括三七制劑在內(nèi)的活血化瘀類中藥，不僅有助于改善神經(jīng)功能缺損，而且能有效降低復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率[2]。一項涉及全國48家綜合性醫(yī)院的橫斷面調(diào)查顯示，約1/3的腦卒中患者在治療中使用了中成藥[2]；另一項前瞻性研究也顯示，中藥在新發(fā)的腦卒中患者中使用比例高達83.1%[2]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，血塞通注射液的主要成分三七總皂苷具有抑制血小板聚集、抗血栓、促進血管生成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化和清除自由基等作用[19]。

本研究通過對血塞通注射液治療中風(fēng)的有效性、安全性、經(jīng)濟性進行評估，其中Meta分析/系統(tǒng)評價結(jié)果大多顯示血塞通注射液治療中風(fēng)有助于提高臨床療效，改善評價指標，但部分經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果顯示當(dāng)血塞通注射液與尼莫地平等化學(xué)藥比較時，療效并不一定占優(yōu)。

安全性研究結(jié)果顯示，血塞通注射液的不良反應(yīng)以過敏樣反應(yīng)為主，大多在停藥后可自行消退，也有部分患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭、腦出血、過敏性休克等嚴重不良反應(yīng)，與該藥說明書中記載的ADR/ADE信息基本吻合。藥物經(jīng)濟學(xué)研究方面，各項研究主要采用成本-效果分析法進行評價，但大多數(shù)研究均未考慮間接成本和隱性成本。同時相關(guān)的系統(tǒng)評價研究大多存在一定局限性，包括納入文獻質(zhì)量普遍偏低，普遍未說明基金贊助情況及是否存在潛在利益沖突，從而可能對研究數(shù)據(jù)的證據(jù)級別造成一定影響。此外，中風(fēng)的治療期和恢復(fù)期可持續(xù)到發(fā)病后半年以上，而大多數(shù)研究僅反映了治療期間2～4周的癥狀改善情況，均未設(shè)置長期隨訪和觀察數(shù)據(jù)的采集環(huán)節(jié)，缺乏對藥物的預(yù)后及遠期療效的評估。因此未來有待于采用更為科學(xué)的方法對中藥注射劑開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價，研究如何提高藥物資源的配置和利用效率，努力做到以有限的資源最大限度地滿足藥品的可及性，為臨床用藥和決策提供科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，血塞通注射液治療中風(fēng)有助于提高臨床療效，改善評價指標，但存在部分嚴重不良反應(yīng)，且與部分化學(xué)藥相比經(jīng)濟性并不占優(yōu)勢。