NLR和PLR對局部晚期宮頸癌病人接受根治性放療預(yù)后評估的價值

張余飛，劉云琴，臧春寶，尹 琍

浸潤性宮頸癌的發(fā)病率和死亡率在逐年穩(wěn)步下降，但宮頸癌仍然是全球女性第三大惡性腫瘤，每年約有25萬病人死于這種疾病[1]。早期的主要治療方法是手術(shù)或放射治療。如今，對宮頸癌進(jìn)展或復(fù)發(fā)的預(yù)測主要是采用術(shù)前腫瘤分期和術(shù)后病理學(xué)因素，如淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級和浸潤深度等[2]。實(shí)際上，不能將這些病理學(xué)預(yù)后因素用于晚期腫瘤病例的預(yù)后預(yù)測，因?yàn)橹委熓峭瑫r進(jìn)行化學(xué)療法而非手術(shù)[3-4]。盡管臨床分期是術(shù)前預(yù)后的重要指標(biāo)，但臨床分期往往不準(zhǔn)確，特別是在腫瘤分期晚期的情況下[4-5]，因此，需要一種無創(chuàng)且易于使用的檢測來評估宮頸癌的生存率和預(yù)后[6]。炎癥是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵特征，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著核心作用[7-8]。由于臨床上很容易測量炎癥的血液學(xué)指標(biāo)，使用中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞計數(shù)的綜合指數(shù)以中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)形式存在，已被證實(shí)可能與許多類型的癌癥的預(yù)后有關(guān)，包括卵巢癌[9]、肺癌[10-11]、子宮內(nèi)膜癌[12]等，然而，它們在宮頸癌病人預(yù)后評估中的作用尚待確定?？紤]到先前研究中小樣本量的局限性，對這些標(biāo)志物與癌癥臨床特征的關(guān)聯(lián)進(jìn)行全面分析將有助于確立其治療宮頸癌的潛力。本研究的目的是評估接受根治性放療的局部晚期宮頸癌病人的治療前后NLR和PLR的變化對預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了2012-2015年初次在我院接受治療的452例宮頸癌病人，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后，共125 例入選，病人均具有完整的臨床病歷資料、病理資料及隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)過2位婦瘤科臨床主任醫(yī)師婦科檢查，并經(jīng)病理醫(yī)生根據(jù)國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(FIGO)分期(2009)進(jìn)行評估確診宮頸鱗癌；(2)初次在我院治療；(3)均在根治性放療外照射結(jié)束前1周內(nèi)采集外周血,測定中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)，并計算出NLR和PLR的數(shù)值；(4)隨訪資料真實(shí)可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后選擇手術(shù)或新輔助化療；(2)病理類型為非鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞；(3)治療前后2周內(nèi)發(fā)生感染性疾病；(4)治療前后及治療過程中使用過抗菌藥物及抗結(jié)核藥物治療；(5)合并其他腫瘤；(6)嚴(yán)重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病；(7)隨訪資料缺失。

1.2 血樣收集 所有病人外照射前和內(nèi)照射前均進(jìn)行血常規(guī)檢查，空腹采集外周靜脈血5 mL放置在真空抗凝管內(nèi)送我院檢驗(yàn)科，分別檢驗(yàn)白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)，治療前鱗狀細(xì)胞抗原等，并計算出外照射結(jié)束后NLR和PLR，統(tǒng)計所有病人的NLR和PLR數(shù)值及變化，分別以中位值為最佳臨界值，根據(jù)此值將病人分為NLR高比值組、NLR低比值組和PLR高比值組、PLR低比值組。

1.3 宮頸癌的診斷 婦科檢查：對懷疑子宮頸鱗癌的病人應(yīng)先行婦科檢查，依據(jù)婦科檢查的結(jié)果，根據(jù)FIGO 2009分期進(jìn)一步明確臨床分期，從而指導(dǎo)作出正確的治療方案。婦科檢查由2名副主任醫(yī)師職稱以上的婦科醫(yī)生進(jìn)行。

1.4 治療方法 本研究選取的均為行調(diào)強(qiáng)放療治療的局部晚期宮頸鱗癌病人，放療的體積依照放射影像學(xué)確定的原發(fā)腫瘤的位置及淋巴結(jié)狀態(tài)而定。采用調(diào)強(qiáng)放射治療或容積調(diào)強(qiáng)放療方案：設(shè)備為醫(yī)科達(dá)公司的直線加速器。病人均采用仰臥位體膜固定,采用CT掃描，層距和層厚為2.5 mm，掃描范圍示腫瘤生長部位而定。以碘佛醇-320造影劑增強(qiáng)掃描。將CT掃描數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳輸系統(tǒng)送達(dá)治療計劃系統(tǒng)。

根據(jù)婦科檢查以及影像學(xué)情況確定腫瘤靶區(qū)(GTV)，以宮頸癌直接擴(kuò)散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑確定臨床靶區(qū)(CTV)。外照射的治療靶區(qū)需要包括子宮體、宮頸、宮旁、陰道(下界距離腫瘤至少 3 cm)和相應(yīng)的淋巴引流區(qū)。如手術(shù)或影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，照射范圍需包括髂外淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、閉孔淋巴結(jié)和骶前淋巴結(jié)引流區(qū)。如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較大(如腫瘤體積≥4 cm 或ⅡB 期以上或真骨盆內(nèi)有可疑/確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，照射范圍還要包括髂總淋巴結(jié)。如病變已侵犯陰道下 1/3，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)也應(yīng)包括在照射范圍內(nèi)。以 CTV 外放一定距離(0.5～1.5 cm)形成計劃靶區(qū)(PTV)。放療劑量：45～50 Gy/1.8～2 Gy/5～6周，靶區(qū)內(nèi)劑量均勻性在±5%范圍內(nèi)，同時評估危及器官，如直腸、乙狀結(jié)腸、膀胱、小腸、髂骨、骶尾骨、恥骨、股骨頭、股骨頸等后裝腔內(nèi)放療的治療計劃系統(tǒng)一般情況下每周1～2次，每周“A”點(diǎn)劑量在 5～10 Gy，“A”點(diǎn)總劑量在 35～45 Gy，整個療程體外加腔內(nèi)放療劑量因臨床分期、腫瘤大小的不同而異，一般總劑量在 75～90 Gy。直腸、膀胱國際輻射單位與測量委員會(ICRU)參考點(diǎn)劑量限制在 A 點(diǎn)處方劑量的60%～70%，最高不能超過80%，超量者可考慮減少駐留點(diǎn)或降低處方劑量。

1.5 療效評定 所有病人放療前后均由2位以上婦科腫瘤醫(yī)生檢查了解宮頸腫塊及宮旁情況，全部病人在放療前后均根據(jù)CT檢查或盆腔核磁共振檢查進(jìn)行放射治療后療效的判定,根據(jù)采用實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)：瘤體最長徑總和，全部病灶消失維持4周為完全緩解(CR)；縮小超過30%維持4周為部分緩解(PR)；增加20%為疾病進(jìn)展(PD)；非PR或PD為病情穩(wěn)定(SD)。有效率為完全緩解加部分緩解(CR+PR)。

1.6 隨訪方法 隨訪方式包括：門診復(fù)查、電話隨訪。出院后第1個月行門診復(fù)查，以后每3個月門診復(fù)查1次，超過2年后每6個月門診復(fù)查1次，復(fù)查的項(xiàng)目包括血常規(guī)、鱗狀細(xì)胞癌抗原、B 超檢查，并行婦科檢查，根據(jù)復(fù)查結(jié)果必要時行CT及MRI檢查等，嚴(yán)重者收住入院。最后隨訪日為 2020 年4月30日，中位隨訪時間為17.8個月，總生存時間(OS)為從放療日期至死亡或隨訪結(jié)束日。無病生存率(PFS)為從放療日期至確診復(fù)發(fā)日期，復(fù)發(fā)的診斷以影像學(xué)檢查(CT、MRI、PET-CT等)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶為準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、生存分析(Kaplan-Meier法)與多因素Cox回歸模型分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在125例宮頸鱗癌病人中，ⅡB期60例，Ⅲ期40例，Ⅳ期25例，平均年齡52歲。18例病人因有化療禁忌僅行單純放療治療，107 例行同步放化療。外照射結(jié)束后NLR和PLR中位值為2.62和114；選取NLR=2.62和PLR=114分別作為截斷值進(jìn)行分組，各組年齡、FIGO分期等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 按NLR及PLR分組的一般資料比較

2.2 高、低NLR和PLR組與療效的相關(guān)性 根據(jù)RECIST1.1評定標(biāo)準(zhǔn)評估放療治療的療效，CR 50 例，PR 65例，SD 10例，將125例宮頸鱗癌病人分為有效組(CR+PR)及無效組(SD+PD)，單因素分析結(jié)果顯示治療前鱗狀細(xì)胞抗原水平與放療療效無相關(guān)性(P>0.05)，NLR和PLR與放療療效有關(guān)(P<0.01)；按FIGO分期分層，ⅢA～ⅣB 期病人NLR與放療療效有相關(guān)性(P<0.01)(見表2)。

表2 OS的單因素和多因素生存分析情況

2.3 治療前NLR和PLR與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系 選擇年齡、腫瘤分期(FIGO 分期)、NLR、PLR、鱗狀細(xì)胞抗原作為影響宮頸鱗癌病人預(yù)后的因素。單因素分析顯示，腫瘤分期(FIGO 分期)、NLR及PLR、放療方式均對宮頸癌放療病人的生存時間影響有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05～P<0.01)(見表 2)。 Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析顯示，NLR和PLR對預(yù)后評估價值較高(HR=1.179，95%CI=1.068～1.302，P<0.01；HR=1.003，95%CI=1.001～1.005，P<0.05)。

3 討論

炎癥在癌變和腫瘤進(jìn)展中的作用已得到公認(rèn)，并且炎癥與癌癥發(fā)展之間的聯(lián)系在過去幾年中引起了研究者們的極大興趣。淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞是宿主免疫力的重要組成部分，而這類細(xì)胞的減少會導(dǎo)致腫瘤免疫力紊亂[13]。目前認(rèn)為PLR不僅可以作為腫瘤預(yù)后判斷指標(biāo)，而且可以作為癌癥炎癥程度的測量指標(biāo)及疾病診斷的可靠指標(biāo)[14-15]，我們的研究同樣發(fā)現(xiàn)PLR可能作為接受根治性放療的宮頸癌病人OS和PFS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

先前的研究已經(jīng)探索了NLR作為宮頸癌進(jìn)展的可預(yù)測因素的潛力[4,6]。最近，一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，在亞組分析中，NLR是宮頸癌的陰性預(yù)測因子[16]。盡管這項(xiàng)薈萃分析涵蓋3 729例病人，但也存在一些局限性。首先，在每項(xiàng)研究中定義升高的NLR的臨界點(diǎn)并不統(tǒng)一，這可能導(dǎo)致異質(zhì)性。第二，個別研究的治療方法和隨訪期不統(tǒng)一，NLR截斷值的選取方法不統(tǒng)一，有中位值、四分位值及均值或者ROC分析等。這些差異也可能是異質(zhì)性的潛在來源[8]。另外本研究結(jié)果多因素分析顯示FIGO分期(ⅡB vsⅢA～ⅣB)及治療方式(單純放療 vs根治性放療)對預(yù)后沒有影響，可能系臨床FIGO分期經(jīng)常被證明是不準(zhǔn)確的，特別是在分期較晚的情況下[4-5]。其次，本文隊列規(guī)模有限，可能導(dǎo)致潛在的選擇偏差并影響結(jié)果。鑒于這些原因，應(yīng)精心設(shè)計更多的研究并確認(rèn)我們的結(jié)果。本研究中，我們研究結(jié)果表明外照射結(jié)束后NLR和PLR與放療有效率、病人預(yù)后相關(guān)，并對OS和PFS具有獨(dú)立的預(yù)后價值。這些結(jié)果表明，NLR和PLR可以作為預(yù)測臨床結(jié)局的指標(biāo)，并可以嘗試改善與臨床結(jié)局相關(guān)的病人風(fēng)險分層，并有助于預(yù)測宮頸癌的發(fā)展及其進(jìn)展。

我們的研究中還存在一些局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，它依賴于準(zhǔn)確的文檔，并且已知這樣的設(shè)計容易出現(xiàn)一定程度的選擇偏見，因此存在召回偏見的可能性。第二，生存分析的隊列規(guī)模有限；從這項(xiàng)研究中完全排除選擇偏見的可能性是不可行的。

總而言之，NLR和PLR在根治性放療過程中可評估宮頸癌病人的預(yù)后,可能是監(jiān)測根治性放療病人的治療反應(yīng)和預(yù)后的一種新方法，未來可能納入病人的特定治療計劃中。還需要進(jìn)一步的研究來確定NLR和PLR與腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的相關(guān)性，以及如何在放療期間和之后的放療中確定免疫腫瘤藥物的前期納入。在將這種方法統(tǒng)一并應(yīng)用于常規(guī)臨床研究之前，非常需要進(jìn)行前瞻性研究，我們的結(jié)果應(yīng)在精心設(shè)計的研究中得到證實(shí)。