三氯異氰尿酸氯代合成3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸

鄧方坤，危云云，胡居吾，翁雅青，張琳，張鵬*

（1.江西省科學(xué)院應(yīng)用化學(xué)研究所，江西南昌 330096；2.江西新龍生物科技股份有限公司，江西宜春 336000）

氯蟲苯甲酰胺（化合物1）是一種重要的雙酰胺類殺蟲劑產(chǎn)品，于2000年由美國杜邦公司開發(fā)，自上市以來，廣泛應(yīng)用于水稻、大豆、玉米、棉花、果蔬等作物蟲害防治[1]。氯蟲苯甲酰胺具有高效、低毒的特點，已經(jīng)成為世界上應(yīng)用最廣泛的殺蟲劑產(chǎn)品，2021年銷售額約為18億美元[2-3]。3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（化合物2）是氯蟲苯甲酰胺的關(guān)鍵中間體。許良忠等對化合物2上的吡唑環(huán)進(jìn)行氯代，開發(fā)了二鹵代吡唑酰胺化合物（化合物3），具有和氯蟲苯甲酰胺相當(dāng)?shù)幕钚訹4-5]?；衔?的關(guān)鍵中間體為3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（化合物4），可以由化合物2在磺酰氯（SO2Cl2）氯代反應(yīng)條件下得到[4]。但是該反應(yīng)收率低，副反應(yīng)多，剩余過量的磺酰氯不易除去，容易產(chǎn)生焦油狀雜質(zhì)。關(guān)于吡唑雜環(huán)上的氯代反應(yīng)，有多篇文獻(xiàn)報道，包括使用次氯酸鈉等進(jìn)行氯代。三氯異氰尿酸（化合物5）屬于氯代異氰尿酸類化合物，是較重要的漂白劑、氯化劑和消毒劑，廣泛用于工業(yè)循環(huán)用水、游泳池水、醫(yī)院以及餐具等的殺菌[6]。各化合物的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 本文涉及化合物結(jié)構(gòu)式

本文使用三氯異氰尿酸對3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸在乙酸乙酯溶劑下回流進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，HPLC檢測轉(zhuǎn)化率為98%，實驗產(chǎn)率為91%。反應(yīng)干凈，簡單，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸為自制，純度95%；三氯異氰尿酸，純度97%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；乙酸乙酯，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；甲醇，色譜純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；實驗用水為去離子水。

1.2 儀器

TWCL-T1000ML磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；R-100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，瑞士Buchi公司；LC-20AT液相色譜儀，日本島津公司；Shim-pack GIST C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），日本島津公司；1260-6120液質(zhì)聯(lián)用儀，配備色譜柱，美國安捷倫公司；AVANCE NEO 400M核磁共振儀，瑞士布魯克公司。

1.3 試驗方法

1.3.1 液相監(jiān)測方法

流動相為甲醇∶水（0.5% H3PO4）=55∶45（體積比）；流速1.0 mL/min；檢測波長254 nm；采樣時間20 min；柱溫 30 ℃；進(jìn)樣體積 10 μL。

1.3.2 合成方法

在1 000 mL三口瓶中依次加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸171.17 g（0.566 mol）和乙酸乙酯588 g，攪拌均勻，呈懸浮狀。加入三氯異氰尿酸51.84 g（0.216 mol），77 ℃加熱回流?；亓鬟^程中取樣，用HPLC檢測反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)5 h后，50 ℃旋蒸除去乙酸乙酯溶劑，得黃白色固體。向固體中加入水800 mL，在60 ℃水浴中加熱攪拌1.5 h后趁熱抽濾，再重復(fù)2次。得到白色固體濾餅，烘干得到白色固體3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸173.4 g，產(chǎn)率91%。

2 結(jié)果與分析

2.1 HPLC檢測反應(yīng)結(jié)果

如圖2（a）所示，起始物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸出峰時間為8.937 min。與三氯異氰尿酸反應(yīng)5 h，根據(jù)HPLC液相色譜結(jié)果，如圖2（b）所示，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸出峰時間8.954 min，僅剩下1.3%尚未反應(yīng)，98%的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸轉(zhuǎn)化為3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，出峰時間15.268 min。

圖2 化合物2與化合物5反應(yīng)生成化合物4的液相色譜圖

2.2 化合物4譜圖鑒定結(jié)果

產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測，歸一化純度98%。液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用m/z=338，[M+H]+，理論值平均分子量337。質(zhì)譜圖見圖3。

圖3 化合物4的質(zhì)譜圖

核磁共振波譜鑒定見圖4，1HNMR（400 MHz,DMSOD6）：8.57～8.58（1H，dd，J1=4 Hz，J2=1 Hz），8.27～8.29（1H，dd，J1=8 Hz，J2=1 Hz），7.69～7.72（1H，dd，J1=8 Hz，J2=4 Hz）；13CNMR（400 MHz，DMSOD6）：158.06，148.57，147.93，140.21，133.58，129.06，128.32，127.78，116.12。13CNMR（400 MHz，DMSOD6）：158.06，148.57，147.93，140.21，133.58，129.06，128.32，127.78，116.12。

圖4 化合物4核磁共振波譜圖

3 結(jié)論

使用三氯異氰尿酸對3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸在乙酸乙酯溶劑下回流進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，HPLC檢測轉(zhuǎn)化率為98%，實驗產(chǎn)率為91%。產(chǎn)物3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸HPLC純度98%，反應(yīng)干凈、簡單，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。