托法替布聯(lián)合雷公藤多苷治療難治性強直性脊柱炎繼發(fā)腎臟淀粉樣變一例

劉昭詩，張桂芝，周佳鑫，彭琳一，陳華，張文，曾小峰，張奉春

作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(劉昭詩)；100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，風濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(張桂芝、周佳鑫、彭琳一、陳華、張文、曾小峰、張奉春)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種慢性炎癥性疾病，主要累及中軸骨和外周關(guān)節(jié)，亦可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外臟器受累，如消化道、皮膚、眼等。繼發(fā)腎臟淀粉樣變?yōu)槠浜币姳憩F(xiàn)，可見于長病程，炎癥控制不佳的患者，預(yù)后不佳?，F(xiàn)報道一例長病程AS繼發(fā)腎臟淀粉樣變的患者，規(guī)律應(yīng)用腫瘤壞死因子-α拮抗劑(TNF-α拮抗劑)、激素、多種免疫抑制劑仍病情控制不佳，應(yīng)用Janus激酶(JAK)抑制劑托法替布聯(lián)合雷公藤多苷治療后病情好轉(zhuǎn)，為難治性AS繼發(fā)腎臟淀粉樣變患者提供新的治療思路。

1 病例摘要

患者男性，40歲，因“腰背痛20余年，浮腫3年余，加重半月”于2020年12月入院?；颊哂?996年起出現(xiàn)炎性腰背痛，外院診斷“強直性脊柱炎”，先后予柳氮磺吡啶、來氟米特、艾拉莫德、沙利度胺、甲氨蝶呤治療，2012年至2017年曾規(guī)律應(yīng)用多種腫瘤壞死因子抑制劑(TNFα拮抗劑及生物類似藥)治療，仍間斷出現(xiàn)腰背痛，監(jiān)測C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)持續(xù)升高。2017年10月患者開始出現(xiàn)顏面、雙下肢水腫，伴尿中泡沫增多，24 h尿蛋白(24hUP)2.88 g/24 h，肌酐58.2 μmol/L，ESR 120 mm/h，CRP 119 mg/L；腎臟活檢病理提示AA蛋白相關(guān)性淀粉樣變性腎病，予柳氮磺吡啶1 g 每日三次、甲氨蝶呤15 mg 每周一次(qw)、依那昔普25 mg 每周兩次治療，仍有間斷腰背痛，蛋白尿未好轉(zhuǎn)。2018年至2019年3月應(yīng)用潑尼松 40 mg 每日一次(qd)并逐漸減停、環(huán)孢素 100 mg 每日兩次(bid)、環(huán)磷酰胺 0.4 g qw靜脈輸液治療，腰背痛好轉(zhuǎn)，間斷雙下肢水腫，期間復(fù)查24hUP 12.7～20.19 g/24 h；血肌酐 69～104 μmol/L；ESR 53～70 mm/h；CRP 3.08～53.38 mg/L。2019年4月停用環(huán)磷酰胺，改用戈利木單抗50 mg 每月一次，期間無腰背痛，仍間斷雙下肢水腫，24hUP 10.65～14.9 g/24 h，血肌酐 88～109 μmol/L，ESR 63～73 mm/h，CRP 3.67～5.76 mg/L。1月前因肌酐升高停環(huán)孢素，改用嗎替麥考酚酯(MMF) 0.75 g bid，繼續(xù)應(yīng)用戈利木單抗。半月前腰背痛明顯，顏面下肢水腫加重，復(fù)查24hUP 20.46 g/24 h，血肌酐160 μmol/L；加用潑尼松60 mg qd，為進一步治療收入院。既往史、個人史、家族史無特殊。

入院查體：改良Schober試驗6 cm，枕墻距：0 cm，指地距：0 cm，胸廓活動度5 cm，4字征(-)。完善評估：CRP 26.89 mg/L，ESR 100 mm/h，抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R)、類風濕因子(RF)未見異常。血、尿免疫固定電泳陰性；HLA-B27(+)。骶髂關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)面毛糙、硬化，骶骨及髂骨關(guān)節(jié)面呈蟲蝕樣改變(圖1)，符合AS。腎臟穿刺病理(圖2、3)：光鏡下可見系膜基質(zhì)節(jié)段性增多，腎小球基底膜(GBM)節(jié)段性增厚，上皮側(cè)可見“睫毛征”。腎小球系膜區(qū)和GBM內(nèi)、部分小葉間動脈和入球小動脈管壁可見大量嗜伊紅、厭銀的無定形物質(zhì)沉積。剛果紅染色(+)。免疫熒光：IgG(+)，IgA(++)，IgM(++～+++)。診斷：符合腎臟淀粉樣變性病，程度和范圍較前進展。

圖1 骶髂關(guān)節(jié)CT可見雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)面毛糙、硬化、呈蟲蝕樣改變

圖2 腎臟穿刺病理，剛果紅染色(×200)可見磚紅色物質(zhì)在小動脈壁、腎小球內(nèi)、腎間質(zhì)內(nèi)沉積，偏振光下可見小動脈壁、腎小球系膜區(qū)、GBM呈現(xiàn)綠色雙折光現(xiàn)象

圖3 腎臟穿刺病理，六胺銀染色(PASM)(×100)系膜區(qū)擴張，可見無定形物質(zhì)沉積

診斷“AS，繼發(fā)腎臟淀粉樣變”，入院后繼續(xù)潑尼松60 mg qd、MMF 0.75 g bid、福辛普利10 mg qd治療，效果不佳?？紤]患者為難治性AS，TNF抑制劑、大劑量激素及多種免疫抑制劑治療效果不佳，持續(xù)炎癥狀態(tài)繼發(fā)淀粉樣變，予甲潑尼龍1 g 沖擊治療3 d，序貫甲潑尼龍40 mg qd 靜脈輸液，腰背痛緩解、炎癥指標下降，激素減量為潑尼松30 mg qd，MMF改為雷公藤多苷20mg bid，加用枸櫞酸托法替布5 mg bid治療，同時給予福辛普利 20 mg qd，利尿、降脂等治療?；颊呦轮[消退，出院時復(fù)查24hUP 12.11 g/24 h，Cr 131 μmol/L，CRP 0.75 mg/L?；颊叱鲈汉笠?guī)律隨訪18個月，患者激素逐漸減量至甲潑尼龍 6 mg、4 mg隔日交替維持，托法替布5 mg bid聯(lián)合雷公藤多苷(早20 mg、中10 mg和晚20 mg)治療?；颊哐惩闯掷m(xù)緩解，未再出現(xiàn)水腫，隨診期間監(jiān)測血肌酐波動在120～140 μmol/L，復(fù)查24hUP、ESR、CRP、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、疼痛視覺模擬評分(VAS)、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASDAI)、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、AS病情活動度評分(ASDAS)-CRP評分詳見表1。

表1 患者住院期間和出院后隨訪情況

2 討論

本例患者在長期AS基礎(chǔ)上并發(fā)腎病綜合征，多種藥物治療效果欠佳，結(jié)合經(jīng)病理證實的腎臟淀粉樣變的診斷，考慮患者為AS繼發(fā)AA型腎臟淀粉樣變。AA型淀粉樣變性(曾稱為繼發(fā)性淀粉樣變性)常繼發(fā)于慢性炎癥、慢性感染，少部分繼發(fā)于惡性腫瘤[1- 2]。AS繼發(fā)AA型淀粉樣變在我國鮮有報道[3]，見于長病程炎癥控制不佳的患者，腎臟是其最常見的受累器官[4]，臨床表現(xiàn)主要為腎病綜合征。未治療的AS繼發(fā)腎淀粉樣變預(yù)后不佳，易發(fā)展為終末期腎病及并發(fā)感染，死亡率高[5- 7]。

AA型腎臟淀粉樣變性的首選治療是控制基礎(chǔ)炎癥性疾病，對于進展至終末期腎病的患者，透析和腎移植的療效還不確切。生物制劑的應(yīng)用如TNFi改善了AS的預(yù)后，但仍有不少患者炎癥控制不佳。本例患者在長達20年的病程中反復(fù)應(yīng)用了多種抗炎藥、免疫抑制劑以及各種TNF-α拮抗劑，整體癥狀緩解欠佳，長期炎癥指標控制不理想，病情反復(fù)活動，后期繼發(fā)腎臟淀粉樣變，考慮為難治性AS，且存在TNFi繼發(fā)失效可能。

托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶(JAK) 抑制劑，主要通過作用于JAK1/JAK3對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行免疫調(diào)理，可阻斷IL- 2、IL- 4、IL- 6、IL-15等多種細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在美國和歐洲，托法替布已被臨床用于類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎及青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)[8-9]，且已獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于AS治療[9]。在本例對TNFi反應(yīng)不佳的AS中，托法替布對患者脊柱中軸癥狀和炎癥指標的改善起到了很好的療效。

雷公藤多苷片是從雷公藤中提取的中成藥制劑，含有多種天然代謝物，其有效成分具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，廣泛用于類風濕關(guān)節(jié)炎的治療，亦有治療強直性脊柱炎的報道[10-11]。在腎臟方面，雷公藤多苷片可以降低多種慢性腎臟病包括狼瘡腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病、紫癜性腎炎等患者的尿蛋白和血清肌酐，減緩疾病進展[12]。雷公藤多苷的有效成分可以保護足細胞，可能是其降尿蛋白的獨特機制[13]。因此，對于該例腎臟淀粉樣變繼發(fā)大量蛋白尿的患者選擇托法替布聯(lián)合應(yīng)用雷公藤治療，患者取得了良好的療效，AS各項活動性評分達標，炎癥和蛋白尿逐步好轉(zhuǎn)。

綜上所述，AS繼發(fā)腎淀粉樣變提示不良預(yù)后，需要早期診斷和積極控制炎癥。托法替布聯(lián)合雷公藤多苷可嘗試應(yīng)用于難治性AS繼發(fā)腎臟淀粉樣變患者，有望控制病情改善患者預(yù)后。