聚維酮碘在白內(nèi)障手術(shù)中的應(yīng)用進展

劉建英 萬修華

術(shù)后感染性眼內(nèi)炎是白內(nèi)障手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，雖然發(fā)病率僅約0.076%[1]，但病情發(fā)展迅速、治療難度大且預(yù)后較差。研究[2]表明，眼瞼和結(jié)膜囊內(nèi)的菌群是引起術(shù)后眼內(nèi)炎的主要病原體，病原體在術(shù)中或術(shù)后通過穿透性的手術(shù)切口進入前房、玻璃體腔可誘發(fā)眼內(nèi)炎，因此術(shù)前殺滅眼瞼和結(jié)膜囊的細(xì)菌對于預(yù)防術(shù)后眼內(nèi)炎極為重要。為了降低術(shù)后眼內(nèi)炎的風(fēng)險我們采取術(shù)前3天預(yù)防性使用抗生素滴眼液、術(shù)前淚道沖洗、術(shù)前使用聚維酮碘(povidone-lodine，PVP-I)進行眼周消毒和結(jié)膜囊沖洗等多種措施，較其他措施，PVP-I消毒是降低眼內(nèi)炎發(fā)病率達(dá)到II類證據(jù)的唯一技術(shù)[3]，是預(yù)防術(shù)后眼內(nèi)炎最重要的措施。PVP-I是一種高效的殺菌劑，對細(xì)菌、真菌、病毒以及衣原體等多種微生物都有廣泛的殺滅作用，而且具有非選擇性作用機制[4]，通?？梢苑乐辜?xì)菌產(chǎn)生耐藥性。因其對眼表的毒性反應(yīng)可造成術(shù)后眼睛干澀、刺痛、結(jié)膜充血、角膜上皮粗糙、淚液減少等干眼表現(xiàn)，如何在保證其消毒效果的前提下最大程度減少其對眼表的損傷是一個值得探討的問題，目前國內(nèi)外對PVP-I的使用標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，本文就PVP-I的作用機制、毒性和應(yīng)用根據(jù)最新研究進行綜述。

一、PVP-I及其作用機制

PVP-I是碘基殺菌劑，由聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)和碘經(jīng)過絡(luò)合反應(yīng)形成，于1956年在費城的工業(yè)毒理學(xué)實驗室發(fā)現(xiàn)，是碘伏的一種。因其具備高效、廣譜、應(yīng)用范圍廣、殺菌速度快、刺激性小、成本低等優(yōu)點，臨床上廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)前皮膚和黏膜的消毒，上世紀(jì)80年代開始應(yīng)用于白內(nèi)障術(shù)前消毒。

PVP是水溶性高分子表面活性劑，作為載體，本身無殺菌作用，碘以絡(luò)合物的形式位于表面活性劑所形成的膠粒束中央被運載。在水溶液中，PVP-I是親水性的，對細(xì)胞膜具有親和作用，滲透性強，可以快速穿過細(xì)胞壁到達(dá)細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，不斷釋放出絡(luò)合的碘與細(xì)菌的細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)合，利用游離碘的強氧化性，氧化膜蛋白和細(xì)胞質(zhì)中的酶系統(tǒng)、蛋白質(zhì)、肽類、巰基化合物、脂質(zhì)和核酸等生物生存所必需的分子，使其結(jié)構(gòu)改變，功能喪失，影響細(xì)菌脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的合成和遺傳信息的傳遞，從而發(fā)揮殺菌的作用[5]。PVP-I還具有乳化作用，能破壞細(xì)胞壁、使細(xì)胞膜通透性增高，提高PVP-I進入細(xì)胞的速度，進一步從絡(luò)合物中釋放游離碘，氧化膜蛋白并取代細(xì)胞內(nèi)容物，直到可用碘耗盡。

二、PVP-I的毒性反應(yīng)

由于PVP-I的非選擇性作用機制[4]，其也作用于正常細(xì)胞的膜蛋白，使用不當(dāng)會對眼組織造成損傷，盡管毒性較低，但需引起重視。

1.PVP-I對角膜上皮的毒性PVP-I對角膜上皮的毒性已得到證實，毒性隨PVP-I的濃度和暴露時間的增加而加劇[6]。Su等[7]把三組家兔使用5%的PVP-I消毒1次，每組暴露時間分別為1、3、10 min，7 d后檢查角膜，掃描電鏡觀察到家兔的角膜上皮細(xì)胞的微絨毛都受到了損傷，暴露時間越長，微絨毛數(shù)量減少的幅度越大，裂隙燈下觀察到角膜上皮的缺損范圍也隨暴露時長增加而增大(圖1)。Ridder等[8]報告，單次使用5%的PVP-I會導(dǎo)致角膜染色在24小時內(nèi)增加，可降低主觀視覺舒適性，降低視力和對比敏感度，持續(xù)時間長達(dá)60 min。

圖1 第7天4組的熒光素染色的代表性圖像[7]。a：對照組，角膜上皮未缺損；b：暴露時間1 min，角膜上皮輕微點狀缺損；c:暴露時間3 min，角膜小塊狀上皮缺損；d：暴露時間10 min，角膜大片上皮缺損

2.VP-I對角膜基質(zhì)的毒性 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PVP-I中的游離碘可以滲入甚至穿透角膜，浸潤深度取決于暴露時間和濃度。在角膜使用濃度超過5%的PVP-I后發(fā)現(xiàn)從上皮到基質(zhì)中有碘存在。然而，在施加0.5%～5%的濃度兩分鐘時，在角膜基質(zhì)中沒有發(fā)現(xiàn)碘。PVP-I對體外培養(yǎng)的角膜基質(zhì)成纖維細(xì)胞有毒性，濃度僅0.25%的PVP-I作用2分鐘即可對角膜基質(zhì)成纖維細(xì)胞造成明顯損傷。SuChou等[9]研究發(fā)現(xiàn)，0.1%或更高的PVP-I會導(dǎo)致角膜基質(zhì)成纖維細(xì)胞死亡。

3.PVP-I對角膜內(nèi)皮的毒性 在對家兔的研究中，國外學(xué)者使用5%的PVP-I直接注入前房，產(chǎn)生0.8%的房內(nèi)濃度，兔內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，但房內(nèi)濃度分別為0.1%和0.08%時，沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的證據(jù)。Elkitkat等[10]發(fā)現(xiàn)0.25%的PVP-I對兔角膜內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，第7天時細(xì)胞再生跡象明顯，第14天內(nèi)皮再生基本完成，但兔角膜內(nèi)皮的再生和有絲分裂能力與人不同，對人角膜內(nèi)皮細(xì)胞的毒性和恢復(fù)能力還需進一步研究。Shimada等[11]在白內(nèi)障手術(shù)中用0.25%的PVP-I反復(fù)沖洗術(shù)野，術(shù)后第7天測得的角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度與對照組沒有顯著差異，內(nèi)皮無損傷。年齡相關(guān)性白內(nèi)障是最為常見的白內(nèi)障類型，中老年人角膜內(nèi)皮細(xì)胞比年輕人少，我們應(yīng)盡量選擇低濃度的PVP-I。術(shù)前用于結(jié)膜囊消毒的PVP-I因沖洗不充分可能在手術(shù)過程中進入前房，建議在使用高濃度PVP-I沖洗結(jié)膜囊后使用足量鹽水沖洗。

4.PVP-I對結(jié)膜上皮的毒性 Su等[7]的一項研究表明，隨著5%的PVP-I作用時間的增加，結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度降低，計數(shù)減少，單層上皮細(xì)胞變得更加普遍，并且在結(jié)膜上皮細(xì)胞中明顯出現(xiàn)凋亡形態(tài)學(xué)變化，包括核分裂、染色質(zhì)濃縮和周邊遷移。他們注意到暴露時間依賴性的眼表病理生理變化與干眼綜合征相似，其中包括杯狀細(xì)胞密度降低、結(jié)膜上皮細(xì)胞大小增加、結(jié)膜鱗狀化生等，但不能確定PVP-I的毒性是否會引起慢性損傷，因此需要進一步的臨床研究來闡明PVP-I與眼表毒性的關(guān)系。

5.PVP-I對淚膜穩(wěn)定性的影響 淚膜由外向內(nèi)分為三層：脂質(zhì)層、水液層、黏蛋白層。黏蛋白層能潤滑眼和眼瞼表面，將疏水性角膜上皮轉(zhuǎn)化為親水性，在淚膜與角膜表面的微絨毛粘附和穩(wěn)定中起著重要作用。免疫熒光染色證實MUC5AC是結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌的和角膜前淚膜主要的黏蛋白。許多研究人員已報道干眼癥患者眼表黏蛋白表達(dá)減少，包括杯狀細(xì)胞分泌的MUC5AC。Su等[7]研究發(fā)現(xiàn)PVP-I可使MUC5AC的產(chǎn)生減少，PVP-I引起的黏蛋白分泌減少干擾了淚膜最內(nèi)層黏蛋白層的形成，即使在淚腺功能正常的情況下，也會導(dǎo)致淚液減少，淚膜穩(wěn)定性下降，致使一部分患者術(shù)后出現(xiàn)干澀感和異物感。

6.PVP-I對視網(wǎng)膜的毒性 兔模型中，使用0.1%和0.3%的PVP-I玻璃體腔注射0.1 ml后發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜電圖和視網(wǎng)膜組織學(xué)檢查未見明顯異常[12]。另一使用兔模型的研究人員發(fā)現(xiàn)，0.05%-0.5%的PVP-I玻璃體腔注射后對眼底無明確毒性作用，5%的PVP-I被證明可導(dǎo)致嚴(yán)重的視網(wǎng)膜損傷[13]。一項評估PVP-I對視網(wǎng)膜影響的研究[14]得到了類似的結(jié)論，實驗將 0.1 ml的 0.5%、1%、2% 和 5% PVP-I注射到兔眼中。在注射后 1、7 和 14 d記錄視網(wǎng)膜電圖并測量 b 波/a 波比。與鹽水注射組相比，在0.5%、1% 和 2% 組沒有觀察到顯著差異。注射后15 d進行病理檢查，以視盤為中心垂直切片觀察視網(wǎng)膜全周，在注射 5% PVP-I的組中，6 只眼睛都有廣泛的炎癥細(xì)胞浸潤，有 5 只眼睛出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離。在 2% PVP-I作用下，6只眼睛中有2只出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性和炎癥細(xì)胞浸潤。在濃度為 1% 時，6只眼睛中只有1只有局部炎癥細(xì)胞浸潤。濃度為 0.5% 時，未檢測到視網(wǎng)膜異常。人體中，在玻璃體切割術(shù)中用0.025%的 PVP-I沖洗在術(shù)后未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜有明顯異常[15]。

三、PVP-I在白內(nèi)障手術(shù)中的應(yīng)用

1.眼周消毒 眼周消毒用浸泡在5%或10%的PVP-I中的棉球消毒睫毛根部和瞼緣，然后以眼裂為中心，由內(nèi)到外向四周擴撒。上方達(dá)發(fā)際、內(nèi)側(cè)過鼻中線，下方到達(dá)上唇平面，外側(cè)到耳根部，消毒區(qū)域呈四方形，重復(fù)1～2次。應(yīng)避免消毒劑在眼瞼內(nèi)擴散，因為 5% 和 10% 的PVP-I會導(dǎo)致角膜損傷。消毒后需要2到3分鐘的作用時間才能達(dá)到足夠的殺菌效果，消毒后眼眶周圍區(qū)域被5%或10%的PVP-I染成黃色，也方便識別術(shù)眼[16]。Wu等[17]強調(diào)使用未稀釋的10%的PVP-I是進行皮膚消毒的關(guān)鍵一步，他們指出，與10%的PVP-I相比，用5%的PVP-I進行皮膚消毒會增加眼內(nèi)炎的風(fēng)險。

2.結(jié)膜囊沖洗 白內(nèi)障術(shù)前使用PVP-I進行結(jié)膜囊沖洗已經(jīng)得到眼科界的廣泛認(rèn)可，但目前用于結(jié)膜囊沖洗的PVP-I濃度和暴露時間缺乏共識和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不同國家、不同地區(qū)、不同醫(yī)院使用的PVP-I濃度有所差異。美國眼科學(xué)會(AAO)指南建議白內(nèi)障術(shù)前結(jié)膜囊內(nèi)使用5%的PVP-I，該指南警告不要使用更低濃度的PVP-I，但沒有推薦具體的使用劑量和作用時間。歐洲白內(nèi)障及屈光手術(shù)醫(yī)師協(xié)會(ESCRS)指南建議白內(nèi)障術(shù)前應(yīng)用5%～10%的PVP-I持續(xù)至少3分鐘?！段覈變?nèi)障摘除手術(shù)后感染性眼內(nèi)炎防治專家共識(2017年)》的討論專家一致認(rèn)為PVP-I結(jié)膜囊消毒是有效的白內(nèi)障圍術(shù)期預(yù)防感染的手段,建議使用1%～5%的PVP-I進行結(jié)膜囊消毒?，F(xiàn)今的指南都建議使用濃度>1%的PVP-I，盡管觀察到高濃度PVP-I的毒性，也多年沒有做出改變。

PVP-I對病原體沒有選擇性[4]，游離碘的強氧化作用會損傷眼組織，損傷呈濃度和時間依賴性。我們希望在保證結(jié)膜囊消毒效果的同時,盡可能的降低濃度或暴露時間，但適當(dāng)?shù)谋┞稌r間是必不可少的。研究[16]表明，碘在稀釋的溶液中解離度更高，稀釋的PVP-I比高濃度的PVP-I起效更快，殺菌效果更好，0.1%的PVP-I中碘解離度最高，殺菌效果最好(圖2)。而PVP-I濃度較高時，游離碘的含量較少，需要更長的暴露時間。Sauerbrei等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PVP-I的濃度在0.008%～0.9%的濃度范圍內(nèi)顯示出最合適的殺菌活性，PVP-I濃度從1%增加到10%會導(dǎo)致暴露時間延長，降低濃度則其殺菌活性也會下降。

圖2 聚維酮碘濃度、有效碘濃度和達(dá)到殺菌效果所需的暴露時間[16]。0.1%聚維酮碘的游離碘濃度為24 ppm，殺菌效果最好

由于碘在與細(xì)菌和有機物反應(yīng)時被滅活，因此需要補充游離碘。當(dāng)PVP-I濃度較高時，可以很容易地從周圍充足的供應(yīng)中補充游離碘，發(fā)揮作用的時間更長。然而，在低濃度的PVP-I中，可利用的碘量很少，殺菌效果不持久，必須反復(fù)使用才能保持效果[16]。手術(shù)過程中，結(jié)膜和眼瞼的細(xì)菌可能通過切口進入眼內(nèi)并引起感染[2]，所以在術(shù)中使用低濃度的PVP-I多次沖洗可能是替代術(shù)前使用高濃度PVP-I進行一次結(jié)膜囊沖洗的方法，低濃度PVP-I有較高的殺菌活性，多次沖洗可以有效補充可利用碘，近些年已有許多對該方法的研究。Silas等[19]研究表明，1.0%的PVP-I應(yīng)用3次，每次30 s，間隔2 min，與5.0%的PVP-I應(yīng)用1次，在體外降低細(xì)菌數(shù)大致相同。Matsuura等[20]在術(shù)中使用0.33%的PVP-I沖洗眼表2次，分別在制作切口前和人工晶狀體植入前，該研究認(rèn)為及時的使用PVP-I沖洗可作為白內(nèi)障手術(shù)中簡單有效的輔助消毒步驟。Shimada等[11]提出在白內(nèi)障手術(shù)中，應(yīng)在手術(shù)開始、植入人工晶狀體前和手術(shù)結(jié)束時徹底沖洗手術(shù)區(qū)域，并提出了Shimada技術(shù)(圖3)，該技術(shù)指在白內(nèi)障手術(shù)期間每隔20～30 s用0.25%的PVP-I沖洗眼表，而不是用鹽水沖洗[21]。Shimada等[11-22]評估了在日本白內(nèi)障手術(shù)期間重復(fù)進行0.25%的PVP-I術(shù)前和術(shù)中表面沖洗后前房污染率，研究的實驗組202只眼的前房污染率為0%。其團隊又研究了在用0.025%的PVP-I沖洗眼表的同時進行白內(nèi)障手術(shù)的有效性，也在100只眼中實現(xiàn)了0%的前房污染率。在這兩項研究中，與平衡鹽溶液沖洗對照組相比，使用稀釋的PVP-I在術(shù)中多次沖洗眼表可以顯著降低前房污染。PVP-I即使稀釋到0.025%的低濃度，在術(shù)中多次沖洗也能有效減少前房的細(xì)菌污染。綜上所述，低濃度PVP-I多次沖洗是一種簡單、低成本的措施，有望成為預(yù)防眼內(nèi)炎的一種方法[16]，值得進一步研究和推廣。

圖3 在白內(nèi)障手術(shù)期間用 0.25% 聚維酮碘沖洗眼表而不是用生理鹽水(Shimada技術(shù))[16]。A：放置開瞼器后用 0.25% 聚維酮碘沖洗眼表；B：在沖洗角膜時，確保 0.25% 的聚維酮碘在結(jié)膜囊中積聚；C：由于 0.25% 聚維酮碘在 15 s 內(nèi)即可顯示出殺菌作用，因此在手術(shù)過程中每 20～30 s 沖洗1次；尤其在推注人工晶狀體之前進行沖洗；D：在手術(shù)結(jié)束時也進行沖洗

我們知道，白內(nèi)障手術(shù)后干眼癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能會增加。白內(nèi)障手術(shù)要取得最佳效果，眼表健康狀況非常重要。對于已經(jīng)因糖尿病或干眼癥導(dǎo)致角膜上皮細(xì)胞損傷的患者，應(yīng)特別注意，盡量使用低濃度的PVP-I進行結(jié)膜囊的沖洗，避免術(shù)后干眼加重。Fan等[23]認(rèn)為0.025-0.1%的PVP-I可用于因糖尿病或干眼癥導(dǎo)致角膜上皮損傷的患者的眼表沖洗。他們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用0.05% PVP-I沖洗結(jié)膜囊30 s可有效減少結(jié)膜囊內(nèi)細(xì)菌，可安全用于白內(nèi)障術(shù)前結(jié)膜囊的消毒，同時還能減少眼表損傷，有利于眼表功能的恢復(fù)。最后應(yīng)指出，對于PVP-I過敏的患者，可在皮膚上使用洗必泰，眼部使用PVP-I，或皮膚和眼睛上都使用洗必泰，但與使用PVP-I消毒相比，使用洗必泰消毒可能會增加患眼內(nèi)炎的風(fēng)險[24]。

四、展望

PVP-I的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)和毒性仍有待大量的研究，目前沒有關(guān)于白內(nèi)障手術(shù)期間用PVP-I反復(fù)沖洗眼表的術(shù)后眼內(nèi)炎發(fā)生率的報道，還需進一步觀察此方法預(yù)防術(shù)后眼內(nèi)炎的效果，通過大樣本的隨機對照試驗來評估最佳濃度和使用頻率。

PVP-I目前已制成濃度為0.66%的滴眼液(IODIM?, Medivis)，有研究[25]比較了以0.66%的PVP-I為基料的新配方與5%的PVP-I對不同細(xì)菌的體外殺菌效果。結(jié)果表明，0.66%稀釋的制劑比5%的PVP-I制劑殺菌速度更快，能有效降低白內(nèi)障手術(shù)患者眼表的總細(xì)菌載量[26]，可能是目前白內(nèi)障手術(shù)患者術(shù)前預(yù)防的一種有價值的抗菌輔助治療，其在白內(nèi)障手術(shù)中的應(yīng)用有待進一步研究。