宋爽 喻曉兵
視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)是中老年人常見的眼部血管性疾病之一,在50歲以上人群中患病率約為1%[1,2],是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的眼底血管性疾病,若治療不及時可導致嚴重的視功能損害,進而降低患者的生活質(zhì)量。BRVO繼發(fā)的黃斑水腫(maculare edema,ME)是導致視力下降的主要原因[3]??寡軆?nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物(雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普等)眼內(nèi)注射治療BRVO繼發(fā)ME是目前國際上公認的明確有效的治療方法[4]。但抗VEGF藥物眼內(nèi)注射次數(shù)多,價格昂貴,患者的經(jīng)濟負擔較重,且眼內(nèi)注射可能出現(xiàn)眼內(nèi)炎等并發(fā)癥[5]。近年來577 nm閾值下微脈沖激光(以下簡稱微脈沖激光,micropulse laser, MPL)光凝作為一種新型眼底病治療方法,可有效改善輕中度黃斑水腫[6-8],目前國內(nèi)關(guān)于微脈沖激光治療BRVO繼發(fā)ME的臨床研究較少,筆者回顧性分析經(jīng)微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF治療的BRVO繼發(fā)ME患者的臨床資料,探究577 nm閾值下微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF治療的BRVO繼發(fā)ME的有效性及安全性。
回顧性病例研究。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則,本研究從北京醫(yī)院2019至2021年門診就診的BRVO繼發(fā)ME的患者中納入符合標準的患者,患者在門診經(jīng)間接檢眼鏡、彩色眼底照相、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)、相干光層析血管成像術(shù)(optical coherence tomography angiography,OCTA)、相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography,OCT)確診為BRVO繼發(fā)ME?;颊呒{入標準:(1)患者年齡>18歲;(2)經(jīng)眼底??漆t(yī)師診斷為BRVO-ME;(3)繼發(fā)ME微脈沖激光治療前中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)200~400 μm;排除標準:(1)屈光間質(zhì)混濁影響眼底成像者;(2)合并黃斑前膜、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性等眼底血管性疾病者。
篩選79例患者,最終54例(54只眼)患者被納入研究。其中,男性25例,女性29例,右眼30例,左眼24例;年齡33~81歲,平均年齡(61.5±12.0)歲。本研究中患者每次眼內(nèi)注射的抗VEGF藥物包括雷珠單抗0.5 mg/0.05 ml、康柏西普0.5 mg/0.05 ml、阿柏西普2 mg/0.05 ml。
本研究微脈沖激光治療在抗VEGF治療后平均時間的3.3±3.8個月(0~18個月)。激光治療儀:美國IRIDEX公司IQ577 nm激光機,治療參數(shù)設定為固定模式:功率400 mW,曝光時間200 ms,光斑直徑200 μm,負載系數(shù)5%,7×7格柵,光斑間距為零。治療范圍是黃斑上下血管弓內(nèi),覆蓋全黃斑(包括黃斑中心凹)?;颊呙看坞S訪,進行視力、眼壓、眼底檢查、OCT黃斑掃描評估患者黃斑水腫程度,根據(jù)黃斑水腫情況,若CRT小于400 μm,可重復微脈沖激光光凝治療,若CRT大于400 μm,可予抗VEGF藥物眼內(nèi)注射治療。分析微脈沖激光治療后12個月患者的視力變化、CRT變化、抗VEGF藥物眼內(nèi)注射次數(shù)、微脈沖激光治療次數(shù)。
我們采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。治療前后患者視力、CRT變化,進行重復測量方差分析后,采用配對樣本t檢驗,相關(guān)性分析采用Spearman秩分析,檢驗水準為α=0.05,P<0.05為有統(tǒng)計學意義的標準。
本研究納入54例患者,微脈沖激光治療前病程(16.0±14.5)個月(0~70個月),基線期最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)41.2±17.7(1~75)ETDRS字母數(shù),MPL治療當日BCVA 50.6±17.4(4~85)ETDRS字母數(shù),末次BCVA 51.9±18.1(3~85)ETDRS字母數(shù),MPL次數(shù)(2.4±1.9)次(1~10次),MPL治療前抗VEGF次數(shù)(6.2±4.8)次(1~22次),MPL治療后抗VEGF次數(shù)(2.5±2.6)次(0~12次),抗VEGF總次數(shù)(8.7±5.9)次(1~33次),配對樣本t檢驗分析比較MPL治療前后抗VEGF次數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001);MPL距離前次抗VEGF時間(3.3±3.8)個月(0~18個月)。配對樣本t檢驗分析比較治療前后視力、CRT變化(見表1),基線期與末次隨訪比較,患者的最佳矯正視力、CRT均改善明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),MPL當日與末次隨訪比較,患者的最佳矯正視力、CRT雖均有改善,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.386,P=0.358)。
表1 治療前后BCVA及CRT重復測量資料的方差分析
采用斯皮爾曼相關(guān)性分析,分析MPL與前次抗VEGF間隔時間與MPL次數(shù)、MPL當日BCVA、MPL治療前病程、MPL治療后抗VEGF次數(shù)的相關(guān)關(guān)系,發(fā)現(xiàn)MPL與前次抗VEGF間隔時間與MPL次數(shù)呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.296,P=0.030,見表2),MPL與前次抗VEGF間隔時間與MPL后抗VEGF治療次數(shù)呈負相關(guān)(相關(guān)系數(shù)-0.390,P=0.004,見表2)。
表2 MPL與前次抗VEGF間隔時間與MPL次數(shù)、MPL當日BCVA、MPL治療前病程、MPL治療后抗VEGF次數(shù)的相關(guān)性分析
采用斯皮爾曼相關(guān)性分析,分析MPL治療前病程與MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)、MPL治療后抗VEGF次數(shù),發(fā)現(xiàn)MPL治療前病程與MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)均呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.286、0.519,P=0.036、<0.001,見表3)。
表3 MPL治療前病程與MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)、MPL治療后抗VEGF次數(shù)的相關(guān)性分析
所有患眼微脈沖激光治療后,治療區(qū)域均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的激光瘢痕;眼底彩色照相未見黃斑色素改變;OCT檢查對應位置未發(fā)現(xiàn)外層視網(wǎng)膜及內(nèi)層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)缺損。抗VEGF藥物眼內(nèi)注射后,2例患者出現(xiàn)輕度結(jié)膜下出血,觀察1周后出血吸收,3例患者出現(xiàn)一過性眼壓升高,最高26 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),經(jīng)局部予布林佐胺降眼壓治療后眼壓降至正常。所有患者均未發(fā)生眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等嚴重并發(fā)癥。
BRVO是繼糖尿病視網(wǎng)膜病后第二位視網(wǎng)膜血管疾病,黃斑囊樣水腫是導致視力下降的主要原因,臨床發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)注射抗VEGF藥物療效顯著,抗VEGF治療目前是BRVO繼發(fā)ME的一線治療,但僅注射一次有效率小于30%,而抗VEGF藥物眼內(nèi)重復注射導致并發(fā)癥及手術(shù)風險增加[9,10]。傳統(tǒng)激光光凝損傷大,無法針對黃斑區(qū)治療,且患者視力改善緩慢,并發(fā)癥多,已非BRVO的首選治療方法[1]。近年來,國內(nèi)外學者不斷在臨床中探索安全有效治療BRVO繼發(fā)ME的新方法, 577 nm微脈沖激光閾下光凝作為一種新型激光,選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮(retina pigment epithelium,RPE)細胞,將連續(xù)波分割成一系列重復的短脈沖進而避免短時內(nèi)熱量積累所引起的組織破壞,對神經(jīng)視網(wǎng)膜及脈絡膜影響較小,視網(wǎng)膜無明顯激光斑,對視功能無損傷,微脈沖激光除了選擇性地損傷RPE細胞還可以調(diào)控RPE細胞的熱休克蛋白和VEGF、色素上皮衍生因子等細胞因子的表達,進而實現(xiàn)微脈沖激光對ME的治療作用[11-13]。577 nm激光因在RPE層具有更佳的吸收和轉(zhuǎn)換效果,對氧化血紅蛋白及黑色素的有較高的吸收率,其在治療時所需能量更低,更適合于黃斑區(qū)治療[14]。有研究發(fā)現(xiàn)577 nm閾值下微脈沖激光,對輕中度黃斑水腫有效[6]。
本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過MPL聯(lián)合抗VEGF治療后與基線期比較,患者視力明顯提高,黃斑水腫明顯減輕。與MPL治療當日比較,視力及黃斑水腫均有輕度改善,盡管兩者的變化無顯著性差異,但筆者推測抗VEGF治療后聯(lián)合MPL治療,有助于鞏固和維持抗VEGF療效,有助于改善視力及預防黃斑水腫復發(fā)。本研究也發(fā)現(xiàn)與MPL治療前16個月的平均病程比較,MPL治療后的12個月內(nèi),抗VEGF治療次數(shù)明顯減少(6.2vs.2.5),差異有統(tǒng)計學意義。以上結(jié)果表明,MPL聯(lián)合抗VEGF藥物眼內(nèi)注射可有效治療BRVO繼發(fā)ME,并可以減少抗VEGF藥物眼內(nèi)注射次數(shù),有助于降低BRVO繼發(fā)ME的治療成本,減輕患者的經(jīng)濟負擔。與本研究結(jié)果類似,Terashima等[6]比較MPL聯(lián)合抗VEGF藥物與單獨抗VEGF藥物治療BRVO繼發(fā)ME的6個月后的療效,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組可有效改善視功能、減輕黃斑水腫,同時,與單純抗VEGF藥物組比較,可明顯減少抗VEGF藥物注射次數(shù),降低早期水腫復發(fā)率。Buyru等[7]進行長達12個月的研究,發(fā)現(xiàn)單純的雷珠單抗眼內(nèi)注射與單純微脈沖激光治療BRVO繼發(fā)ME的療效相似,無顯著性差異,該研究表明MPL可有效改善BRVO繼發(fā)ME,該研究中設定負載系數(shù)10%,光斑直徑100 μm,與本研究的微脈沖激光參數(shù)設定相比,光斑密度更大,相同功率下激光產(chǎn)生的能量更高,可能導致該研究中MPL與單純抗VEGF眼內(nèi)注射治療BRVO繼發(fā)ME的療效相似。
本研究經(jīng)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)MPL與前次抗VEGF間隔時間越長,MPL次數(shù)越多,這提示臨床中應在抗VEGF治療后盡快行MPL治療,更有助于鞏固抗VEGF療效,預防黃斑水腫復發(fā)。本研究還發(fā)現(xiàn)MPL與前次抗VEGF間隔時間越長,MPL后抗VEGF治療次數(shù)越少。筆者分析可能的原因是MPL與前次抗VEGF間隔1個月以上組抗VEGF次數(shù)更多,基線CRT水腫程度更低,1個月以上組水腫無明顯增加,趨于穩(wěn)定,因此MPL后抗VEGF次數(shù)更少。本研究經(jīng)相關(guān)分析還發(fā)現(xiàn)MPL治療前病程越長,患者接受MPL次數(shù)、抗VEGF總次數(shù)、MPL治療前抗VEGF次數(shù)越多??紤]可能患者病程越長,黃斑水腫越難治療,需要抗VEGF治療次數(shù)增多,MPL治療次數(shù)也增加,這也提示臨床中BRVO患者病程越長,可能需要更多的抗VEGF眼內(nèi)注射及MPL治療。既往研究尚無此類結(jié)果報告,尚需進一步擴大樣本量進行前瞻性研究驗證本研究結(jié)論的可靠性。
本研究存在以下不足之處:(1)本研究是一個回顧性研究,可能存在選擇偏倚,需進一步做前瞻性研究來驗證本研究的結(jié)論;(2)本研究未對納入人群分組比較,僅比較治療前后的視力、CRT變化,無法對微脈沖激光的臨床療效進行分析,需進一步擴大樣本量進行分組分析;(3)本研究微脈沖激光參數(shù)設為固定模式,未進行治療前滴定,由于患者屈光間質(zhì)的個體差異,可能影響激光的治療效果,進一步研究需將患者屈光間質(zhì)清晰度納入分析研究,以驗證研究結(jié)論的可靠性;(4)本研究中由于樣本量較小,抗VEGF藥物未分組分析,不同抗VEGF藥物治療BRVO-ME的療效差異可能導致選擇偏倚,我們需進一步擴大樣本量分組分析來驗證本研究的結(jié)論。
577 nm閾值下微脈沖激光聯(lián)合抗VEGF藥物可安全有效治療BRVO繼發(fā)的黃斑水腫,減少抗VEGF眼內(nèi)注射次數(shù),且越早進行MPL治療,越有助于鞏固抗VEGF藥物的療效,維持穩(wěn)定視功能,改善黃斑水腫。