基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)比較兒童與成人髓母細(xì)胞瘤的臨床特征、總體生存率及預(yù)后因素

劉 裕，魏 鋒，肖爵賢，桂詩(shī)凱，程天祥，程祖玨

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，南昌 330006； 2.中山市中醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 中山 528401；3.玉山縣黃家駟醫(yī)院神經(jīng)外科，江西 玉山 334700)

髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma，MB)是一種原發(fā)性惡性中樞系統(tǒng)腫瘤，好發(fā)于兒童，成人少見(jiàn)。兒童MB年發(fā)病率約為百萬(wàn)分之五，而成人MB年發(fā)病率僅有千萬(wàn)分之六[1-2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將MB的組織學(xué)類型分為：經(jīng)典型(classic，CL)、促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型(desmoplastic/nodular，DN)、廣泛結(jié)節(jié)型(medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN)和大細(xì)胞/間變型(large cell/anaplastic，LC/A)[3]。兒童MB患者的腫瘤生物學(xué)特性、臨床特征和預(yù)后因素都與成人MB患者有較大差異[4]，但目前成人MB的治療方案大多參照兒童方案。用大樣本臨床數(shù)據(jù)來(lái)比較兒童與成人MB的臨床特征、總體生存率(OS)以及預(yù)后因素并構(gòu)建預(yù)后模型，能夠?yàn)镸B個(gè)體化診療以及預(yù)后判斷提供理論依據(jù)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集了約30%美國(guó)人口的癌癥診斷、治療以及生存數(shù)據(jù)，可為研究提供大量MB患者的臨床資料。列線圖是臨床預(yù)測(cè)模型的一種表現(xiàn)形式，通過(guò)將統(tǒng)計(jì)學(xué)模型預(yù)測(cè)的事件發(fā)生率呈現(xiàn)為圖形，并把預(yù)后因素納入預(yù)測(cè)工具的建立，能更加直觀地反映患者的預(yù)后情況，其在喉癌、前列腺癌等疾病預(yù)后判斷中已有廣泛應(yīng)用[5-6]。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)探討了兒童MB與成人MB的臨床特征以及預(yù)后因素并分別構(gòu)建了臨床預(yù)后模型，以期為MB個(gè)體化診療以及判斷預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)SEER*Stat 8.3.9軟件收集并整理SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(http://seer.cancer.gov/)中2004年至2015年間診斷為MB的患者臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)組織學(xué)類型為CL、DN或LC/A；2)手術(shù)方式、化療、放療等治療信息完整；3)一般資料及隨訪信息完整；4)直徑、原發(fā)部位等腫瘤信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：因非腫瘤因素死亡者。

按照以上標(biāo)準(zhǔn)，共納入1227例MB患者，其中兒童867例，成人360例。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)收集

收集的臨床信息包括患者的年齡、性別、種族、組織學(xué)類型、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤直徑、手術(shù)方式、放療史、化療史、生存時(shí)間以及生存狀態(tài)。

1.2.2 臨床因素分類以及定義

1)年齡：分為兒童(<18歲)以及成人(≥18歲)，兒童中分為0～3歲和>3歲年齡段，成人中分為18～30歲以及>30歲年齡段。2)性別：分為男性及女性。3)種族：分為黑人、白人以及其他人種(包括美國(guó)印第安人、亞洲人以及太平洋島人)。4)腫瘤原發(fā)部位：原發(fā)部位信息經(jīng)整理后分為大腦、小腦、腦室以及腦干。5)腫瘤直徑：分為≤40 mm以及>40 mm。6)組織學(xué)類型：由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)MBEN分類，故只將其分為L(zhǎng)C/A、CL以及DN。7)手術(shù)方式：分為未手術(shù)、腫瘤部分切除、腫瘤次/全切除、腦葉部分切除以及腦葉全切除。8)放療史，分為是和否。9)化療史，分為是和否。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R4.0.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier函數(shù)分別繪制兒童和成人患者各臨床因素的生存曲線，采用Log-rank法比較二者差異；采用單因素、多因素Cox回歸分析評(píng)估各臨床因素對(duì)患者預(yù)后的影響，并將預(yù)后相關(guān)的臨床因素(P<0.05)分別納入兒童或成人患者列線圖的構(gòu)建，用Bootstrap自抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證；用一次性指數(shù)(C-index)和校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征及Cox回歸分析

納入的1227例MB患者中，兒童867例，成人360例。兒童患者的發(fā)病中位年齡約6歲，發(fā)病高峰為0～10歲；成人患者的發(fā)病中位年齡約29歲，發(fā)病高峰為18～40歲。MB好發(fā)于男性，兒童和成人患者中分別有約62.05%和58.33%為男性；兒童患者中約82.47%為白種人，成人患者中約85.28%為白種人。腫瘤原發(fā)部位以小腦多見(jiàn)，兒童和成人患者中分別有約76.93%和89.44%為小腦MB。兒童患者腫瘤直徑2～450 mm，平均約43.61 mm；成人患者腫瘤直徑5～127 mm，平均約39.67 mm。腫瘤組織學(xué)類型以CL為主，兒童和成人患者中CL型MB分別約占81.55%和80.28%。

對(duì)兒童MB患者進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示年齡、組織學(xué)類型、手術(shù)方式、放療史和化療史與其生存預(yù)后密切相關(guān)(P<0.05)，性別、種族、腫瘤原發(fā)部位及腫瘤直徑與其生存預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。對(duì)成人MB患者進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示放療史和化療史與其生存預(yù)后密切相關(guān)(P<0.05)，性別、種族、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤直徑、組織學(xué)類型及手術(shù)方式與其生存預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。多因素Cox回歸分析表明：年齡、組織學(xué)類型、手術(shù)方式、放療史和化療史為兒童MB患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)；放療史為成人MB患者獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。見(jiàn)表1—2。

表1 兒童MB患者的臨床特征及Cox回歸分析 n=867

表1(續(xù)) n=867

表2 成人MB患者的臨床特征及Cox回歸分析 n=360

2.2 生存分析

直至隨訪結(jié)束，兒童患者死亡253例，成人患者死亡100例。兒童患者的3、5及10年OS分別為79.1%、74.2%及67.7%，成人患者的3、5及10年OS分別為84.0%、77.0%及68.6%，兒童與成人患者OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。0～3歲兒童患者3、5及10年OS分別為68.5%、65.5%和61.5%，>3歲的兒童患者3、5及10年OS分別為82.9%、77.4%及69.9%，二者OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。18～30歲成人患者3、5及10年OS分別為84.8%、78.3%和74.2%，>30歲成人患者3、5及10年OS分別為83.1%、75.4%和63.4%，二者OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2。

A：年齡；B：性別；C：種族；D：腫瘤原發(fā)部位；E：腫瘤直徑；F：組織學(xué)類型；G：手術(shù)方式；H：放療史；I：化療史。圖1 兒童患者中各臨床因素的生存曲線圖

A：年齡；B：性別；C：種族。圖2 成人患者中各臨床因素的生存曲線圖

D：腫瘤原發(fā)部位；E：腫瘤直徑；F：組織學(xué)類型；G：手術(shù)方式；H：放療史；I：化療史。圖2(續(xù))

2.3 列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證

基于Cox回歸分析結(jié)果，將年齡、組織學(xué)類型、手術(shù)方式、放療及化療史納入兒童MB患者列線圖(圖3A)，將放療史及化療史納入成人MB患者列線圖(圖4A)。采用Bootstrap自抽樣法對(duì)構(gòu)建的列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，兒童及成人患者列線圖的C-index分別為0.67及0.61(圖3B、圖4B)。通過(guò)列線圖得出的3、5年生存率預(yù)測(cè)值與實(shí)際值相近，說(shuō)明模型的預(yù)測(cè)能力良好。

A：兒童患者的3、5年總體生存率列線圖；B：兒童患者列線圖的校準(zhǔn)曲線。圖3 兒童MB患者的列線圖以及校準(zhǔn)曲線

A：成人患者的3、5年總體生存率列線圖；B：成人患者列線圖的校準(zhǔn)曲線。圖4 成人MB患者的列線圖以及校準(zhǔn)曲線

3 討論

MB是一種好發(fā)于小腦的胚胎性惡性腫瘤，是兒童中樞系統(tǒng)中第二大常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占兒童中樞系統(tǒng)腫瘤的15%～40%，而成人患者較為少見(jiàn)，僅占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%[7-9]。本研究通過(guò)收集分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中大量的MB患者臨床資料，比較了同一時(shí)期的兒童以及成人MB患者的臨床特征、總體生存率和預(yù)后因素并構(gòu)建了臨床預(yù)后預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明兒童與成人患者的臨床特征以及OS較為相似，預(yù)后因素卻存在著較大的差異，只有放療史是二者共同的獨(dú)立預(yù)后因素，且預(yù)后模型能夠較好地預(yù)測(cè)兒童及成人患者的預(yù)后情況。

既往研究[10-12]發(fā)現(xiàn)，兒童MB多發(fā)于3～7歲，成人MB多發(fā)于20～40歲。本研究數(shù)據(jù)表明，兒童MB患者發(fā)病的中位年齡約為6歲，發(fā)病高峰期為0～10歲；成人MB患者發(fā)病的中位年齡約為29歲，發(fā)病高峰期為18～40歲，這與既往研究得出的MB發(fā)病年齡、發(fā)病高峰期等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征類似。本研究還發(fā)現(xiàn)，兒童以及成人MB均以男性多見(jiàn)，同樣與既往研究[13-14]結(jié)論相同。關(guān)于MB發(fā)病率與患者種族之間關(guān)系的研究較為少見(jiàn)，不同種族之間MB的發(fā)病率似乎沒(méi)有明顯差異[1]。本研究結(jié)果表明MB多發(fā)于白種人，但這可能是由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)只收錄美國(guó)患者的臨床數(shù)據(jù)，而美國(guó)MB患者中白種人占絕大多數(shù)。本研究結(jié)果還表明，MB以CL多見(jiàn)，兒童患者中CL約占81.5%，成人患者中CL約占80.3%。GRASSIOT等[15]關(guān)于兒童MB的研究發(fā)現(xiàn)CL約占全部患者的73%。ATALAR等[16]通過(guò)回顧性分析1976年到2014年206例成人MB患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，125例患者為CL，占比66.7%。既往研究[17-19]表明，兒童MB患者5年OS為66.2%～82.2%，成人MB患者5年OS為70.0%～80.0%。本研究中，兒童與成人MB患者的5年OS分別為74.2%及77.0%，兩者OS并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

目前關(guān)于兒童及成人MB患者預(yù)后因素的研究結(jié)果不盡相同，尤其是成人患者的預(yù)后因素存在較大的爭(zhēng)議[20-21]。有多項(xiàng)研究[20-22]認(rèn)為，年齡是兒童MB重要的預(yù)后因素，年齡<3歲與不良預(yù)后結(jié)局密切相關(guān)。NALITA等[23]關(guān)于兒童MB的研究也表明，年齡是影響患者預(yù)后的重要因素。年齡對(duì)于成人MB患者得預(yù)后意義尚無(wú)定論。COLTIN等[24]關(guān)于成人MB的研究表明，年齡與成人MB患者預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。但另有研究[25]發(fā)現(xiàn)，18～20歲的MB患者預(yù)后顯著優(yōu)于>20歲的患者。本研究結(jié)果表明，年齡是兒童MB患者的獨(dú)立預(yù)后因素，但與成人MB患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，這有可能與本研究中成人患者以30歲為界限的分組方法有關(guān)，年齡是否對(duì)成人MB患者的預(yù)后有提示作用有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果表明，組織學(xué)類型是兒童MB患者的獨(dú)立預(yù)后因素，LC/A提示兒童患者的不良預(yù)后，這與既往研究[20]結(jié)論相似。有研究[21]表明，成人MB患者中DN預(yù)后最好，其次是CL及MBEN，LC/A預(yù)后最差。LAI等[25]關(guān)于成人MB的研究表明，LC/A以及DN均表現(xiàn)為預(yù)后不良，兩者預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究認(rèn)為組織學(xué)類型對(duì)成人MB患者預(yù)后的預(yù)測(cè)意義不如兒童MB患者，但是LC/A與成人MB患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。既往研究[20]認(rèn)為，手術(shù)切除范圍是兒童患者的獨(dú)立預(yù)后因素，術(shù)后殘留腫瘤組織≥1.5 cm2提示兒童MB患者預(yù)后不良。本研究中將腫瘤的手術(shù)情況分為了未手術(shù)、腫瘤部分切除、腫瘤次/全切除、腦葉部分切除以及腦葉全切除，分析結(jié)果表明，手術(shù)方式是兒童MB患者的獨(dú)立預(yù)后因素，未手術(shù)的兒童MB患者預(yù)后明顯更差，手術(shù)方式對(duì)于成人MB患者的預(yù)后意義并不明顯。HAQUE等[26]關(guān)于成人MB的研究表明，行活檢MB患者與腫瘤次全切MB患者的OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.721)，行活檢患者與腫瘤全切患者的OS比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.909)，腫瘤切除范圍與成人MB患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。盡管如此，盡可能全切腫瘤仍是成人MB患者的首選治療方案。本項(xiàng)研究結(jié)果表明，放療史是兒童MB患者以及成人MB患者唯一共同的獨(dú)立預(yù)后因素，行放療患者比未行放療患者預(yù)后更好，這與既往研究結(jié)論[21,27]相符。化療是MB的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，有利于MB患者的預(yù)后[4,20]。本研究結(jié)果也表明，化療史與MB患者的預(yù)后密切相關(guān)，行化療患者比未行化療患者預(yù)后更好?；煂?duì)于成人MB患者的預(yù)后意義不如兒童MB患者，這有可能與2組人群對(duì)于化療藥物的耐受性不同有關(guān)[4]。本研究通過(guò)納入年齡、組織學(xué)類型、手術(shù)方式、放療及化療史作為預(yù)后因素構(gòu)建了兒童MB患者的列線圖，納入放療史和化療史2個(gè)預(yù)后因素構(gòu)建了成人MB患者的列線圖，內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果表明，兒童和成人MB患者列線圖的C-index分別為0.67及0.61，校準(zhǔn)曲線擬合度良好。

本研究仍有一些不足之處：1)本研究中只包含美國(guó)患者人群的數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步納入多國(guó)人群數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；2)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中并未提供MB的分子分型，而分子分型對(duì)于MB患者的預(yù)后意義十分重要，需要進(jìn)一步比較兒童及成人MB患者的不同分子分型的臨床特征以及預(yù)后情況；3)建立的臨床預(yù)后預(yù)測(cè)模型只進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，仍需結(jié)合其他中心的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。