尿酸轉(zhuǎn)運蛋白和相關調(diào)控基因的研究現(xiàn)狀

丁寧，古恩鵬，劉加寶，張起，王廣達，李謙（通信作者）

天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 （天津 300451）

在遺傳或者環(huán)境變化的影響下，人體調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的基因發(fā)生突變，導致尿酸轉(zhuǎn)運蛋白功能異常，從而造成尿酸生成過多或者排泄障礙，導致尿酸在血液中濃度升高。當血液與關節(jié)滑膜組織進行交換時，尿酸順梯度進入滑膜，當滑膜組織的尿酸達到一定濃度時就會產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶，結(jié)晶刺激滑膜產(chǎn)生炎癥使關節(jié)紅腫、熱、痛。因此，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白及相關基因的研究就是一把打開高尿酸血癥機制之門的鑰匙，同時也為診斷和治療痛風提供依據(jù)和靶點。本文對近年來發(fā)現(xiàn)的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白及相關基因進行整理，作以下綜述。

1 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9

葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（glucose transporter 9，GLUT 9）由SLC2A9基因編碼。有研究以小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)當GLUT 9基因發(fā)生突變時，血尿酸水平升高，尿尿酸排泄水平降低，腎尿酸排泄水平升高[1]。目前已發(fā)現(xiàn)GLUT 9單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphs，SNP）至少有400個位點，并且均與人種、性別等相關，其中170個位點被證實與高尿酸血癥和痛風相關。

SLC2A9基因被認為是與高尿酸血癥和痛風最相關的易感基因，長214 kb，定位于染色體4p16.1，發(fā)生突變時血尿酸水平升高或降低與其SNP 相關。有研究表明，SLC2A9基因異常時人體血尿酸水平降低，尿尿酸排泄水平升高[2]。

2 有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白

有機陰離子轉(zhuǎn)運體家族（organic anion transporter familys，OATs）主要包括OAT 1、2、3、4、10，其中OAT1、OAT3分別由SLC22A6和SLC22A8基因編碼，位于腎小管上皮細胞的基底外側(cè)膜，能夠逆向轉(zhuǎn)運尿酸-二羧基，介導腎小管分泌尿酸鹽；OAT2在肝臟和腎臟中表達，轉(zhuǎn)運機制尚不明確，表達存在性別差異；OAT4由SLC22A11基因編碼，位于腎小管上皮刷狀緣，通過激活羧酸參與尿酸鹽的重吸收和轉(zhuǎn)運，以此調(diào)節(jié)血尿酸水平；OAT10由SLC22A13基因編碼，在近曲小管轉(zhuǎn)運尿酸。

尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1（uric acid transporter 1，URAT1）是重要的尿酸鹽轉(zhuǎn)運體， 屬于OAT 家族， 由SLC22A12基因編碼，主要功能是在腎小管內(nèi)重吸收尿酸鹽。SLC22A12基因定位于染色體11q13，有研究表明該基因至少2個位點與高尿酸血癥密切相關[3]。另一項研究顯示，SLC22A12基因缺損可明顯降低腎臟對尿酸的重吸收，引起低尿酸血癥[4]。

3 ABCG2 蛋白

ABCG2蛋白是一種多功能轉(zhuǎn)運蛋白，由ABCG2基因編碼，屬于ATP 結(jié)合家族，位于腎臟近端小管刷狀膜端，在小腸和肝臟的上皮細胞均有表達，既在腎內(nèi)參與尿酸鹽的分泌，又在腎外調(diào)節(jié)尿酸水平。ABCG2基因位于4q22染色體，長66 kb，由16個外顯子和15個內(nèi)含子組成，缺損將打破尿酸代謝平衡，使血尿酸水平升高，尿尿酸排泄增多。有研究表明，ABCG2基因發(fā)生突變對高尿酸血癥進展的影響超過其他風險因素[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，低齡痛風多與ABCG2基因表達異常相關[6]。

4 葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白

葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白（glucokinase regulatory，GCKR）在機體內(nèi)的主要作用為抑制糖酵解過程中的關鍵酶（葡萄糖激酶），以調(diào)節(jié)血糖、尿酸和血脂水平，主要作用于肝臟和胰腺，由GCKR 基因編碼。Takeuchi 等[7]以17 226例日本患者為研究對象，探究影響尿酸代謝的基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GCKR 基因的rs780094與高尿酸血癥關系密切。Vander等[8]以7 795例白種患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)GCKR 基因的rs780094與血尿酸水平相關。Sun 等[9]以2 329例漢族患者為研究對象，結(jié)果顯示，GCKR 的rs780094與血清尿酸水平顯著相關。因此，我們認為GCKR 基因能夠調(diào)節(jié)血糖、血尿酸及血脂的代謝，是一種新的尿酸調(diào)控途徑。

5 尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白

尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白（urate transporter，UAT）是一種跨膜蛋白，由322個氨基酸組成，主要表達于腎臟和腸道，被認為是調(diào)節(jié)尿酸穩(wěn)定性的重要因子之一。UAT 由SLC22A 12基因編碼，位于腎臟皮質(zhì)近端小管上皮細胞刷狀緣。SLC22A 12基因定位于染色體17p11.2～17p12之間，含9個外顯子和10個內(nèi)含子，長18 kb。Enomoto 等[10]發(fā)現(xiàn)hU-RAT1可以從腎小管管腔吸收尿酸鹽，具有尿酸鹽的重吸收功能。

6 其他尿酸轉(zhuǎn)運蛋白

其他尿酸轉(zhuǎn)運蛋白也相繼在腎臟、肝臟、腸道等人體組織器官中被發(fā)現(xiàn)并被部分證實，例如磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（Na+/phosphate protein，NPT），NPT介導有機陰離子跨膜轉(zhuǎn)運，在腎近曲小管頂膜上表達，NPT1和NPT4 參與尿酸鹽的分泌，其中NPT1由SLC17A1基因編碼，是首次被克隆的磷酸轉(zhuǎn)運蛋白，能促進腎小管對尿酸鹽的分泌，NPT1功能障礙會使腎臟對尿酸的排泄能力下降，導致血尿酸水平升高[11]；NPT4由SLCl7A4基因編碼，SLCl7A4在腸道、肝臟和膀胱表達。Jutabha等[12]研究發(fā)現(xiàn)SLCl7A4的缺損會使NPT4轉(zhuǎn)運尿酸的功能下降，進而減少尿酸的排泄。PDZ結(jié)構域蛋白1由PDZK1基因編碼，是一種骨架蛋白，主要表達于腎臟、肝臟及胃腸道，PDZK1 基因定位于染色體1q21，Kolz等[13]研究發(fā)現(xiàn)PDZK1的rs12129861、rs1171614、rs1471633 與血尿酸水平關系密切，另王曉敏等[14]研究發(fā)現(xiàn)PDZK1的單核苷酸多態(tài)性是高尿酸血癥和痛風的遺傳因素，PDZK1可能通過其結(jié)構域與GLUT9、URAT1等共表達來增強尿酸轉(zhuǎn)運的穩(wěn)定性，這也證明各種尿酸轉(zhuǎn)運蛋白存在相互協(xié)同作用，尿酸的代謝異常并非一種蛋白或基因的異常導致的。多藥耐藥蛋白4（multidrug resistance protein4，MRP4）位于腎小體細胞頂膜，是一種有機陰離子單向轉(zhuǎn)運蛋白，可介導尿酸從腎小管上皮細胞進入腎小管管腔，另El-Sheikh等[15]發(fā)現(xiàn)通過抑制MRP4可以引起血尿酸的變化；MRP4由ABCC4基因編碼，ABCC4基因位于13q32。Tanner等[16]發(fā)現(xiàn)玻利維亞人的ABCC4基因突變可以導致血尿酸升高。

7 總結(jié)

高尿酸血癥和痛風與腎臟等器官排泄尿酸過程中相關轉(zhuǎn)運蛋白的基因突變有關，隨著越來越多的尿酸轉(zhuǎn)運相關蛋白和基因被發(fā)現(xiàn)，其關鍵性作用逐步凸顯，這為深入了解高尿酸血癥和痛風的機制提供了幫助，也為預防和治療高尿酸血癥和痛風患者提供了思路。但仍有許多問題有待解決，比如引起基因突變的原因尚不清楚、基因調(diào)控下的轉(zhuǎn)運蛋白之間的相互作用也難以驗證、高尿酸血癥和痛風并非單一因素引發(fā)。因此，整理和總結(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的種類和作用，確認哪些基因在該蛋白結(jié)構和功能中發(fā)揮關鍵作用顯得十分重要。