年輕未生育的早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療期間發(fā)生子宮內(nèi)膜增生的管理策略探討

趙鑫，鄧姍

(1.秦皇島市婦幼保健院婦科，秦皇島 066000；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

病例資料

患者W，31歲，已婚，G0，主因“未避孕未孕6年，月經(jīng)紊亂1.5年”就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌門(mén)診。

患者既往月經(jīng)尚規(guī)律，12歲初潮，7～8 d/35 d，量中，痛經(jīng)(-)。6年前結(jié)婚，婚后未避孕未孕至今，性生活1次/周。3年前曾促排卵治療(具體不詳)，未孕。1.5年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)經(jīng)期延長(zhǎng)至10 d以上，月經(jīng)周期尚規(guī)律，先后口服黃體酮、地屈孕酮、達(dá)英35調(diào)經(jīng)，用藥期間規(guī)律行經(jīng)，停藥后延續(xù)月經(jīng)規(guī)律狀態(tài)約半年左右。1年前再次出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，1～2個(gè)月出血1次，每次持續(xù)約1月余，量時(shí)多時(shí)少，曾口服中成藥治療，效果欠佳。半年前確診乳腺癌，相關(guān)診療細(xì)節(jié)見(jiàn)下文既往史，術(shù)后出現(xiàn)閉經(jīng)。2個(gè)月前再次出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血，量少，淋漓不盡持續(xù)約40余天。1個(gè)月前外院盆腔超聲提示內(nèi)膜厚1.9 cm，回聲不均；行宮腔鏡檢查：宮頸見(jiàn)較大息肉樣贅生物，大小約3.5 cm×1.5 cm，宮腔四壁可見(jiàn)囊性息肉樣占位，占滿宮腔，大小約1.5～3.5 cm；行宮頸管息肉摘除+診刮術(shù)+息肉活檢術(shù)，術(shù)后病理診斷為子宮內(nèi)膜簡(jiǎn)單性增生，術(shù)后未后續(xù)治療，陰道少量出血14 d自行停止。

既往史：2020年12月外院行左側(cè)乳腺原位癌保乳手術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，腫瘤直徑1.8 cm；術(shù)后病理：左乳腺高級(jí)別導(dǎo)管原位癌，前哨淋巴結(jié)陰性；免疫組化示：雌激素受體(ER)80%，孕激素受體(PR)70%，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)3+(強(qiáng)陽(yáng)性)，細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67為15%。術(shù)后放療15次，口服他莫西芬治療半年，因異常子宮出血自行停藥。

無(wú)其他特殊病史，否認(rèn)家族癌癥腫瘤史，否認(rèn)藥敏史。

查體：一般情況可，身高171 cm，體重80 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)27.4 kg/m2，面部無(wú)痤瘡，乳周無(wú)長(zhǎng)毛，無(wú)泌乳，臍下無(wú)長(zhǎng)毛。

婦科查體：宮頸光滑，子宮、雙附件未及異常。

輔助檢查：2021年1月基因檢測(cè)結(jié)果：TP53：T253Pfs*92 exon 7 InDel變異豐度29%；DGCR8：E642K exon11 SNV變異豐度22%；ERBB2(HER2)、CDK4、ARHGEF25、BCL2L1、EPHB4、GATA3、SMARCE1、TSPAN31、YES1、ZNF217：基因擴(kuò)增，變異豐度臨床意義不明(N/A)；腫瘤突變負(fù)荷示低腫瘤突變負(fù)荷。2021年6月30日外院TCT、HPV陰性。就診當(dāng)時(shí)血色素82 g/L，盆腔超聲示內(nèi)膜厚1.3 cm，回聲不均。

目前診斷：(1)子宮內(nèi)膜單純性增生；(2)異常子宮出血-排卵障礙；(3)中度貧血；(4)乳腺癌術(shù)后；(5)不孕癥。

處理意見(jiàn)：建議短期內(nèi)先以促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療，參考基因檢測(cè)結(jié)果，了解有無(wú)子宮內(nèi)膜癌高危易感基因，結(jié)合乳腺癌術(shù)后避孕2年的建議，酌情是否放置曼月樂(lè)。

臨床轉(zhuǎn)歸：患者在注射兩針GnRH-a后，血色素正常，無(wú)異常子宮出血。復(fù)查超聲內(nèi)膜厚度0.7 cm，在注射第3針GnRH-a后已擇期放置曼月樂(lè)，門(mén)診隨診中。

臨床討論

一、關(guān)于乳腺癌基因檢測(cè)

乳腺癌是威脅女性健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前位居癌癥相關(guān)死因的第5位，中國(guó)女性確診乳腺癌的年齡多集中于45～55歲，較歐美女性發(fā)病年齡偏低(50～62歲)。目前已形成的乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化治療是以手術(shù)治療為主，輔以放療、化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療的綜合治療模式。由于乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，需要針對(duì)不同患者之間的差異制定個(gè)體化的治療方案實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療，進(jìn)而改善患者的臨床療效，避免過(guò)度治療或治療不足。以基因檢測(cè)為核心的精準(zhǔn)治療有助于評(píng)估預(yù)后或?qū)熕幬镞M(jìn)行篩選以及對(duì)靶向治療的可行性進(jìn)行預(yù)判等使患者獲益，現(xiàn)簡(jiǎn)要?dú)w納如下。

最為廣大醫(yī)患熟悉的與乳腺癌相關(guān)的基因是BRCA1/2。有研究表明，大約有5%～10%的乳腺癌患者有明顯的家族遺傳傾向，并有明確的遺傳基因突變，也就是所謂的遺傳性乳腺癌，其中BRCA1/2基因突變占15%，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者較一般人群的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加10～20倍，并且卵巢癌、輸卵管癌、胰腺癌、胃腸道癌癥等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。這兩種基因的突變屬于“常染色體顯性遺傳”，突變基因攜帶者有50%的幾率傳遞給下一代，因此對(duì)于家族性遺傳性乳腺癌、卵巢癌患者及其直系親屬，檢測(cè)BRCA1/2基因可以預(yù)測(cè)其患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而做到早預(yù)防、早診治。除此以外，還有一些比較重要的腫瘤易感基因，如TP53、ATM、CDH1、CHEK2、PTEN、LKB1和PALB2等，也會(huì)增加乳腺癌的遺傳易感性[1]。目前多項(xiàng)指南推薦對(duì)于乳腺癌確診時(shí)年齡較小、有高風(fēng)險(xiǎn)家族史以及三陰性乳腺癌(TNBC)患者行BRCA基因檢測(cè)。

但在中國(guó)乳腺癌患者中進(jìn)行BRCA基因突變的篩查研究表明，中國(guó)患者的BRCA基因突變陽(yáng)性率僅為5%左右，多基因測(cè)序或許有助于發(fā)現(xiàn)BRCA陰性乳腺癌患者的其他可遺傳致病突變。目前國(guó)際上以2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南為代表，推薦的是乳腺癌21基因檢測(cè)(Oncotype DX)，其中包含16個(gè)乳腺癌相關(guān)基因(涉及增殖、侵襲、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2相關(guān)、激素相關(guān)基因)和5個(gè)參考基因(ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC)，用以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及可否從化療和內(nèi)分泌治療中獲益。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(RS)采用0～100連續(xù)量表法，當(dāng)RS<26分時(shí)，可歸為復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)，該類(lèi)患者從化療中獲益較小，可僅輔助內(nèi)分泌治療；RS>30分為復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，建議輔助化療+內(nèi)分泌治療；對(duì)于RS介于26～30分之間者，化療與否兩可。4項(xiàng)歐洲研究數(shù)據(jù)的匯總分析表明，應(yīng)用Oncotype DX后，總體化療數(shù)量減少26%，治療建議改變32%[2]，部分患者為此避免了化療帶來(lái)的副反應(yīng)，提高了術(shù)后生活質(zhì)量，同時(shí)醫(yī)療資源也得到更合理的配置。70基因檢測(cè)(MammaPrint)是由荷蘭癌癥研究院開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)預(yù)測(cè)早期乳腺癌預(yù)后的多基因檢測(cè)系統(tǒng)，70種基因涉及細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等相關(guān)環(huán)節(jié)，MINDACT研究提示該基因檢測(cè)對(duì)于臨床低風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者檢測(cè)的意義不大，無(wú)論結(jié)果如何均不需要化療；而臨床高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，50%可因基因低風(fēng)險(xiǎn)而免于化療[3]。乳腺癌的臨床風(fēng)險(xiǎn)分層是根據(jù)改良的Adjuvant！Online工具劃分的，其中包括ER、PR、HER2狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤的大小及組織學(xué)分級(jí)，不包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、有無(wú)癌栓等因素。

除了Oncotype DX和MammaPrint，乳腺癌的多基因檢測(cè)系統(tǒng)還有12基因(EPClin)、50基因(PAM50)等，也是類(lèi)似的作用，其證據(jù)級(jí)別從1至2A類(lèi)不等。目前認(rèn)為基因檢測(cè)主要適用于激素受體陽(yáng)性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性或有限轉(zhuǎn)移(1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的早期乳腺癌患者，為其中具有高風(fēng)險(xiǎn)者制定化療方案[4]。不過(guò)針對(duì)中國(guó)乳腺癌患者的相關(guān)基因檢測(cè)研究數(shù)據(jù)有限，且各種基因檢測(cè)產(chǎn)品的結(jié)果一致性較低，應(yīng)同時(shí)結(jié)合組織病理學(xué)、免疫組化分子分型等多角度綜合分析，所謂“精準(zhǔn)”治療才剛剛起步探索[5]。

二、早期乳腺癌內(nèi)分泌治療和卵巢功能抑制治療

近些年中國(guó)乳腺癌發(fā)病率逐年增加且呈年輕化趨勢(shì)。有數(shù)據(jù)表明，大約有50%～60%的中國(guó)絕經(jīng)前的早期乳腺癌患者激素受體為陽(yáng)性。他莫西芬(TAM)治療已成為標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后內(nèi)分泌治療方案，但TAM屬于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，在乳腺癌組織中發(fā)揮拮抗雌激素的效應(yīng)，而在子宮內(nèi)膜組織中卻存在弱的雌激素效應(yīng)，可促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增生，長(zhǎng)期應(yīng)用有增加子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生甚至癌變的風(fēng)險(xiǎn)，故而建議用藥期間每6個(gè)月監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，對(duì)于存在子宮內(nèi)膜增厚、可疑宮內(nèi)占位或內(nèi)膜病變、尤其是合并異常子宮出血的乳腺癌患者，經(jīng)常需要行宮腔鏡檢查以診斷和治療。

為預(yù)防TAM所致的內(nèi)膜病變，目前國(guó)內(nèi)外均有采用宮腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)的報(bào)道。理論上，LNG-IUS釋放入血循環(huán)中的左炔諾孕酮濃度極低，對(duì)乳腺的影響甚微[6]，但也有大樣本的研究顯示，LNG-IUS仍然存在增加乳腺癌發(fā)病或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[7]，這可能讓患者產(chǎn)生顧慮。另一方面，多項(xiàng)研究證實(shí)，內(nèi)分泌治療聯(lián)合卵巢功能抑制治療(OFS)對(duì)激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者有益，同時(shí)還可減少子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率[8-9]。OFS是通過(guò)藥物或手術(shù)抑制卵巢分泌雌激素，進(jìn)而減少雌激素對(duì)乳腺腫瘤的刺激。雙卵巢切除術(shù)固然可使乳腺癌患者體內(nèi)雌激素水平迅速下降，但對(duì)于年輕早期乳腺癌患者顯然不適合常規(guī)使用。GnRH-a藥物去勢(shì)根據(jù)中國(guó)早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2018年版)[10]的建議，對(duì)于腫瘤≤2 cm、高分化、脈管瘤栓陰性、激素受體表達(dá)、HER2陰性、年齡≥35歲且淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的低風(fēng)險(xiǎn)患者，只要TAM無(wú)禁忌(即可用TAM者)，不需要使用GnRH-a；而對(duì)于存在TAM禁忌無(wú)法使用的患者，則是首選方案。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017版)[11]推薦OFS療程為2～5年，2017年年輕乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南第3版[12]及2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌(CSCO BC)指南[13]均推薦OFS療程為5年。

三、年輕乳腺癌患者的生育管理

隨著年輕乳腺癌患者的逐年增加、醫(yī)學(xué)發(fā)展及患者對(duì)生活質(zhì)量要求的進(jìn)一步提高，更多的年輕乳腺癌患者面臨生育問(wèn)題，這就需要乳腺科、婦產(chǎn)科、生殖科等多學(xué)科合作、跨學(xué)科討論來(lái)制定整體的治療方案。外科手術(shù)治療基礎(chǔ)上的化療和/或放療會(huì)不同程度地?fù)p傷年輕乳腺癌患者的生育力，而長(zhǎng)達(dá)5～10年的內(nèi)分泌治療又使部分患者錯(cuò)過(guò)最佳生育年齡。因此，理想的狀況是可以區(qū)分什么樣的患者真正需要化療，前述的基因檢測(cè)可能會(huì)有幫助；對(duì)于需要化療的患者，可于化療前制定卵巢功能保護(hù)方案，并開(kāi)展生育力保存的相關(guān)咨詢，包括胚胎冷凍、卵子冷凍和卵巢組織凍存等；化療期間應(yīng)用GnRH-a也可起到一定程度的卵巢功能保護(hù)作用[14]。

至于妊娠和輔助生育技術(shù)對(duì)乳腺癌的預(yù)后有無(wú)不良影響，目前已有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，妊娠不增加乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：2018年美國(guó)國(guó)家癌癥研究院(NCI)將333例乳腺癌術(shù)后妊娠的患者與874例術(shù)后未妊娠的患者進(jìn)行對(duì)比，其中雌激素受體陽(yáng)性患者的無(wú)瘤存活率及總存活率無(wú)明顯差異，雌激素受體陰性患者中妊娠組顯示出更好的存活率[15]；2020年歐洲人類(lèi)生殖及胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)有關(guān)生育力保護(hù)的指南指出，乳腺癌患者無(wú)論激素受體狀態(tài)如何，妊娠都是安全的[16]；近幾年多項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究也證實(shí)，控制性卵巢刺激(COS)未增加癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。凍卵和凍胚是目前乳腺癌患者生育力保存最成熟的方法。

病例分析

婦科內(nèi)分泌醫(yī)生以雌孕激素類(lèi)藥物為主要手段治療異常子宮出血和子宮內(nèi)膜病變，經(jīng)常面臨合并乳腺癌患者的挑戰(zhàn)，需要考慮原發(fā)腫瘤用藥以及子宮內(nèi)膜繼發(fā)性病變用藥間的博弈，因此必須對(duì)乳腺癌患者的綜合管理和治療策略有所了解。

以本患者為例，年輕的早期乳腺癌患者，尚未生育，根據(jù)其病理類(lèi)型、腫瘤期別以及激素受體表達(dá)的情況，需要長(zhǎng)期TAM治療。進(jìn)行基因檢測(cè)是為了判斷患者是否具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)而需要化療，和/或?qū)δ承┧幬锸欠窬哂忻舾行?，但其檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有變異的14種基因中，并沒(méi)有NCCN指南中涉及的21種高?；蛲蛔?。盡管這14個(gè)基因變異中，ERBB2(HER2)基因擴(kuò)增與腫瘤預(yù)后差相關(guān)；CDK4、ARHGEF25、BCL2L1、EPHB4、GATA3等基因擴(kuò)增可促進(jìn)細(xì)胞增殖，是腫瘤的致癌或促癌事件；TP53是最常見(jiàn)的抑癌基因，其第253位密碼子蘇氨酸變?yōu)楦彼?，在新閱讀框第92位出現(xiàn)終止密碼子，預(yù)測(cè)可能導(dǎo)致TP53基因的功能缺失。結(jié)合腫瘤突變負(fù)荷較低，總體來(lái)說(shuō)似乎是低風(fēng)險(xiǎn)的，但由于腫瘤相關(guān)的基因庫(kù)非常龐大，此類(lèi)檢測(cè)組合到底有多大臨床意義，仍很難判斷。不管怎樣，此患者不需要輔助化療，只需要TAM輔助治療的腫瘤治療原則是確認(rèn)的。

至于其子宮內(nèi)膜增生以及異常子宮出血的治療，追溯病史，患者在發(fā)現(xiàn)乳腺癌之前就有月經(jīng)紊亂，故無(wú)法判定是原本的婦科內(nèi)分泌紊亂復(fù)發(fā)還是TAM造成的影響?；颊叩幕驒z測(cè)報(bào)告中還涉及63種腫瘤遺傳易感基因，其中包括與內(nèi)膜癌相關(guān)的部分基因，盡管易感基因是陰性的，但乳腺癌本身以及TAM藥物治療均是繼發(fā)內(nèi)膜癌的高危因素，故還是有必要制定長(zhǎng)期的內(nèi)膜管理方案。針對(duì)目前的情況，因乳腺科建議至少2年后妊娠，可短期內(nèi)采用卵巢功能抑制聯(lián)合TAM治療，既可維持乳腺癌的后續(xù)治療同時(shí)也可控制子宮內(nèi)膜增生，而接續(xù)LNG-IUS也是合理的選擇。