益生菌治療和緩解便秘的機(jī)制及研究進(jìn)展

薛志朋，王哲，潘登，王家朋，徐康，徐振上，王婷*

（1.齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院）生物工程學(xué)院，山東 濟(jì)南 250353；2.山東億安生物工程有限公司，山東 濟(jì)南 250353）

便秘是消化系統(tǒng)常見的功能障礙。在羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)中，便秘被分為4種亞型：功能性便秘、便秘的腸易激綜合征、類鴉片誘導(dǎo)的便秘、功能性排便障礙。便秘可能繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、胃腸道飲食梗阻、代謝性疾病或藥物[1]。近年來，由于飲食變化及心理和社會因素等的影響，便秘的發(fā)病率逐步提升，全世界10%～15%的人正遭受便秘的困擾。傳統(tǒng)治療便秘主要通過滲透性和分泌性瀉藥，但這種方法往往無法有效地根治便秘，反而會形成一種惡性循環(huán)：瀉藥濫用→損害結(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)→排便量減少→結(jié)腸延伸→便秘加重→瀉藥濫用[2]。大量研究表明，便秘發(fā)病原因與腸道微生物組成的失衡有關(guān)，因此，可以推測改變便秘患者腸道微生物的組成是改善和治療便秘的有效途徑[3]。

益生菌是指能夠定植于人體腸道內(nèi)并能調(diào)整宿主腸道菌群對宿主有益的活性微生物[4]。許多研究表明，益生菌對便秘的緩解和治療有著良好的效果[5]。例如便秘患者在服用短雙歧桿菌DSM 16604和植物乳桿菌LMG P-21021后，大便黏稠度得以改善，并且在停止補(bǔ)充益生菌后這種有益作用仍然存在[6]。此外，兩歧雙歧桿菌CCFM16產(chǎn)生的乙酸、丁酸等短鏈脂肪酸能夠改變腸道微環(huán)境，刺激腸道蠕動(dòng)[7]。目前，針對益生菌通過調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)，改善腸道微生物環(huán)境等多方面對治療便秘進(jìn)行了大量的研究。本文主要從腸道神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)和腸道菌群等方面探究便秘的發(fā)病機(jī)制以及益生菌治療便秘的途徑和研究進(jìn)展。

1 便秘的發(fā)病機(jī)制

1.1 腸道神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)

腸道神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)并支配平滑肌蠕動(dòng)的重要“調(diào)節(jié)器”，在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和軀體神經(jīng)系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)和腸道分泌物的相互作用下對腸道運(yùn)動(dòng)進(jìn)行正常的調(diào)節(jié)作用，以上任意環(huán)節(jié)出現(xiàn)功能障礙都有可能引發(fā)便秘[8]。腸道神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙會直接導(dǎo)致腸道平滑肌蠕動(dòng)能力的衰減，進(jìn)而引發(fā)腸神經(jīng)元丟失、腸道神經(jīng)系統(tǒng)或間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)的改變，神經(jīng)節(jié)密度和大小降低等問題[9-10]。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)含量的紊亂

神經(jīng)遞質(zhì)是腸道神經(jīng)作用于胃腸道平滑肌，調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)的中間介質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)又分為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（如一氧化氮、生長抑素和血管活性腸肽）和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如5-HT4、Ach和P物質(zhì)），在維持腸道功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)等方面起著重要的作用[8]。Tomita等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)，增加的一氧化氮介導(dǎo)了非腎上腺素能非膽堿能的抑制性神經(jīng)，導(dǎo)致了便秘患者的結(jié)腸舒張功能障礙，與正常人相比，便秘患者對結(jié)腸中一氧化碳等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)抑制神經(jīng)介導(dǎo)的反應(yīng)顯著增加，而對P物質(zhì)等肽能神經(jīng)的反應(yīng)減少，推測這種現(xiàn)象可能與便秘的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外還有一些研究發(fā)現(xiàn)，便秘模型大鼠體內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)血清P物質(zhì)濃度以及結(jié)腸 Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cell of Cajal，ICC）數(shù)量均有顯著降低，這表明血清P物質(zhì)與結(jié)腸ICC均可能參與便秘的發(fā)病過程[13]。而且Das等[14]發(fā)現(xiàn)5-HT4受體激動(dòng)劑能夠使腸道平滑肌的蠕動(dòng)頻率得到提高，可以在緩解便秘癥狀等方面起到作用。因此神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂可能是便秘的發(fā)病因素之一，同時(shí)也是治療便秘的一個(gè)方向。

1.3 腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙

腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙是引起便秘的直接因素，主要體現(xiàn)在糞便表征的不良變化，胃腸運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間的延緩，腸道平滑肌的非正常蠕動(dòng)等方面。腸道平滑肌正常蠕動(dòng)可推擠食物殘?jiān)蜻h(yuǎn)端腸管移動(dòng)，而腸道平滑肌形態(tài)和功能異常則會導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙進(jìn)而引發(fā)便秘。王亞旭等[15]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，便秘患者結(jié)腸黏膜下肌層和縱肌層內(nèi)α肌動(dòng)蛋白數(shù)量明顯減少，而環(huán)肌層內(nèi)α肌動(dòng)蛋白變化不明顯，因此推測這種平滑肌收縮蛋白的減少和分布異常，導(dǎo)致了便秘病人結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能的紊亂。孫建華等[16]研究發(fā)現(xiàn)，便秘模型大鼠的平滑肌，尤其以內(nèi)環(huán)肌為代表的平滑肌顯著變薄，且平滑肌細(xì)胞胞體萎縮、細(xì)胞間分離、排列紊亂。Li等[17]對便秘患者的乙狀結(jié)腸進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸平滑肌呈空泡樣變性，且纖維粘連蛋白成分升高，固有肌外層伴隨著炎性纖維化，也影響結(jié)腸收縮，進(jìn)而導(dǎo)致便秘的發(fā)生。

1.4 腸道菌群的失衡

便秘的發(fā)病與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物有著很大的關(guān)系，與健康人相比，便秘患者腸道菌群中的有益菌和有害菌的相對數(shù)量有著明顯的變化。葉建紅等[18]研究顯示，便秘患者腸道需氧菌、大腸桿菌、真菌數(shù)量較正常人顯著上調(diào)，而厭氧菌、雙歧桿菌、類桿菌含量則明顯下調(diào)。而田宏亮等[19]研究認(rèn)為，便秘患者腸道內(nèi)菌群種類更豐富，患者腸道內(nèi)擬桿菌門和梭菌目顯著下降，厚壁菌門和雙歧桿菌屬上調(diào)，普氏菌屬豐度減低，并證實(shí)便秘患者中腸內(nèi)并不缺乏雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬，而是缺乏普氏菌屬和羅氏桿菌屬。Parthasarathy等[20]研究顯示，便秘患者中，擬桿菌門菌群較健康人更為豐富。雖然目前對于便秘患者腸道菌群的變化還沒有明確統(tǒng)一的說法，但上述研究結(jié)果表明，便秘的發(fā)病與腸道菌群的失衡有著很大的聯(lián)系。Barbara等[21]認(rèn)為，腸道菌群至少可以通過3種方式來調(diào)節(jié)腸動(dòng)力：（1）腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物如短鏈脂肪酸、甲烷等能夠刺激腸道神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)；（2）腸道菌群可影響神經(jīng)內(nèi)分泌因子和胃腸激素的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)腸動(dòng)力；（3）腸道菌群可通過模式識別受體（如Toll樣受體）介導(dǎo)的腸道免疫反應(yīng)間接影響腸道運(yùn)動(dòng)。

2 益生菌緩解和治療便秘的研究進(jìn)展

已有眾多研究證明，益生菌對便秘的緩解和治療有多種潛在的促進(jìn)作用：益生菌可以改變便秘患者腸道菌群的組成狀態(tài)，使患者腸道微生物組成趨于正?；痆22]；益生菌能增加腸道環(huán)境中的乳酸和短鏈脂肪酸，進(jìn)一步降低腸道環(huán)境的pH值，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，減少腸道運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間，以改善便秘癥狀[23]；益生菌的代謝物對腸道功能如神經(jīng)傳導(dǎo)和腸道運(yùn)動(dòng)有著重要的調(diào)節(jié)作用[24-25]。

2.1 益生菌通過平衡腸道菌群治療便秘

益生菌能有序地占據(jù)宿主消化道的定植位點(diǎn)，形成生物屏障，減少病原微生物的侵染和定植，抑制部分致病菌的生長繁殖，進(jìn)而改善并平衡腸道微生物組成，保護(hù)消化道的正常運(yùn)轉(zhuǎn)[26]。例如雙歧桿菌可以通過脂壁磷酸黏附于腸上皮細(xì)胞，構(gòu)成一層菌膜屏障，并產(chǎn)生胞外糖苷酶用以降解上皮細(xì)胞上作為潛在致病菌及其內(nèi)毒素結(jié)合受體的復(fù)雜多糖，有效地阻止致病菌的侵入、黏附和定植。而且增加作為益生菌的乳桿菌或雙歧桿菌可通過其優(yōu)勢生長，競爭性地消耗致病菌的營養(yǎng)素，減少其他致病菌群生長所需的營養(yǎng)基質(zhì)，抑制其生長繁殖[27]。

益生菌在腸道中大量定植后會改變腸道環(huán)境，如含氧量、pH值等，進(jìn)一步抑制腸道有害菌的生長。需氧型益生菌（如芽孢桿菌）進(jìn)入消化道后，其生長繁殖消耗腸道內(nèi)大量氧氣，致使需氧型致病菌大幅度下降，以此保護(hù)腸道不受致病菌侵害[26]。例如納豆芽孢桿菌在進(jìn)入腸道后會快速消耗氧氣，使腸道環(huán)境更適合雙歧桿菌等厭氧菌群的生長，同時(shí)會抑制需氧型腸桿菌和腸球菌的生長。也有研究發(fā)現(xiàn)，植物乳桿菌NCU116可以通過產(chǎn)生乳酸、短鏈脂肪酸等物質(zhì)降低腸道環(huán)境的pH值，抑制有害菌生長并刺激腸道蠕動(dòng)[28]。

腸道菌群的組成及功能受多種因素影響，其中后天因素發(fā)揮的效應(yīng)更大[29]。益生菌能通過定植拮抗、改變腸道環(huán)境等方式，促進(jìn)腸道微生態(tài)平衡、防止?jié)撛谥虏⌒圆≡⑸锏那忠u，利于便秘患者的癥狀改善，益生菌的適量攝入有利于建立正常的腸道共生菌群[26]。

2.2 益生菌通過促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生治療便秘

對腸道中益生菌的研究表明，雙歧桿菌屬和乳桿菌屬等部分益生菌促進(jìn)短鏈脂肪酸產(chǎn)量的提高，使得便秘癥狀（糞便頻率、糞便稠度）得到了一定的改善[30]。對便秘患者糞便的分析和比較表明，便秘往往伴隨著產(chǎn)丁酸細(xì)菌（例如Faecalibacterium,Ruminococcaceae,Roseburia等）的顯著減少，這表明丁酸及產(chǎn)丁酸細(xì)菌與便秘發(fā)病之間存在重要聯(lián)系[30]。在人腸道模型中加入含嗜酸乳桿菌NCIMB 30175、植物乳桿菌NCIMB 30173、鼠李糖乳桿菌NCIMB 30174和糞腸球菌NCIMB 30176的益生菌懸液3周后，在模型的結(jié)腸位置發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸的含量明顯升高，可以推測益生菌的定植和生長促進(jìn)了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，尤其是丁酸含量顯著增加[31]。在另一項(xiàng)研究中，不同年齡段成年人持續(xù)服用植物乳桿菌P-8四周后，腸道中乙酸鹽和丙酸鹽的含量均顯著增加，且五周后達(dá)到峰值[32]。眾多研究表明，短鏈脂肪酸對于治療便秘有著顯著的效果，而部分益生菌可以促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。

2.3 益生菌通過調(diào)節(jié)腸胃運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)治療便秘

益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物—神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是治療腸道運(yùn)動(dòng)障礙的新思路。有研究表明，羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）可以調(diào)節(jié)與小鼠大腦溝通的神經(jīng)依賴性運(yùn)動(dòng)反射。此外，羅伊氏乳桿菌ATCC23272還被證明可以通過調(diào)節(jié)大鼠腸-腦軸的相互作用來影響腸道運(yùn)動(dòng)的傳入感覺神經(jīng)，并選擇性地提高大鼠腸系膜神經(jīng)元的興奮性[33-34]。同時(shí)Bercik等[35]發(fā)現(xiàn)，Bifidobacterium longum NCC3001可以促進(jìn)迷走神經(jīng)的正?；?，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)之間的正常聯(lián)系。益生菌能夠?qū)δc道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及腦腸溝通起到有益作用，有助于調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)和中樞神經(jīng)，使腸道運(yùn)動(dòng)正?；?，起到治療便秘的作用[36]。

3 利用益生菌治療便秘的臨床研究

由于傳統(tǒng)方法治療便秘的副作用會對人體造成極大的負(fù)面影響，而且療效并不顯著，所以眾多學(xué)者將目光聚焦于利用益生菌治療便秘的領(lǐng)域，并進(jìn)行了一些臨床研究來證明益生菌有治療便秘的作用。

Guerra等[37]對59名5歲～15歲的兒童進(jìn)行了一項(xiàng)交叉試驗(yàn)，5周后發(fā)現(xiàn)，與飲用羊奶的兒童相比，飲用添加了一株長雙歧桿菌的羊奶兒童排便頻率、排便疼痛和腹痛情況均有顯著改善。有研究將10歲以下的45名兒童分成試驗(yàn)組（干酪乳桿菌鼠李糖亞種Lcr35，8×108CFU/d）、氧化鎂組和安慰劑組，干預(yù) 4 周后發(fā)現(xiàn)相對于安慰劑組，試驗(yàn)組和氧化鎂組的大便次數(shù)均有顯著提高，且兩組對便秘的治療效果無顯著性差異，但相對于氧化鎂組，試驗(yàn)組腹痛發(fā)生的次數(shù)減少[38]。在一項(xiàng)比較不同劑量雙歧桿菌HN019和安慰劑治療效果的隨機(jī)試驗(yàn)中，88例便秘患者治療兩周后，雙歧桿菌HN019以劑量依賴性的方式顯著降低整個(gè)腸道運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間。服用高劑量益生菌的患者組，其腸道運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間縮短了28 h，而低劑量組和安慰劑組分別縮短了19 h和延長了1 h[39-40]。Yoon等[5]觀察嗜熱鏈球菌MG510和植物乳桿菌LRCC5193對171名便秘患者臨床癥狀的改善情況，4周后發(fā)現(xiàn)益生菌顯著改善了便秘患者的糞便性狀，且停服益生菌四周后隨訪發(fā)現(xiàn)益生菌對于糞便性狀改善的效果依然存在。季施燕等[41]研究發(fā)現(xiàn)，服用羅伊氏乳桿菌LR09后，便秘患者的每周排便次數(shù)及腸道乳桿菌數(shù)量有明顯提高，排便時(shí)間以及排便間隔都有減小的趨勢，而且糞便性狀評分、排便困難評分、糞便pH值、腸道產(chǎn)氣夾膜梭菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)量及復(fù)發(fā)率也都明顯降低。

綜上所述，益生菌在治療便秘方面有顯著效果，且上述研究均發(fā)現(xiàn)在服用益生菌后無不良現(xiàn)象出現(xiàn)。由此可見，利用益生菌治療便秘是安全且效果顯著的治療方式。

4 總結(jié)和展望

目前對于慢性便秘病因機(jī)制的研究還處在初步階段，主要集中在腸道菌群、腸道神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)遞質(zhì)等方面。已有眾多研究表明，腸道菌群紊亂是慢性便秘發(fā)生和加重的主要原因，而益生菌能通過改變腸道內(nèi)環(huán)境、糾正腸道菌群紊亂、促進(jìn)腸道蠕動(dòng)、增加糞便水分等途徑來增加排便次數(shù)和改善便秘癥狀。同時(shí)，益生菌有助于調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過神經(jīng)系統(tǒng)的介導(dǎo)發(fā)揮其益生作用，使腸道運(yùn)動(dòng)正?；?。隨著對便秘發(fā)病機(jī)制的深入研究和針對益生菌高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照臨床研究的進(jìn)行，相信未來益生菌將大規(guī)模應(yīng)用于治療便秘，并為便秘患者提供理想的治療效果和良好的生活質(zhì)量。