肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤合并非結(jié)核分枝桿菌肺病1例并文獻復習

郭光云 吳玉瑩 陳軍 雷美 張炎林

黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一個獨特亞型，約占所有非霍奇金淋巴瘤的5%。肺MALT淋巴瘤罕見，占原發(fā)性肺惡性腫瘤0.5%[1]。肺MALT淋巴瘤起源于支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織(Bronchus-Associated Lymphoid Tissue，BALT)是肺原發(fā)淋巴瘤的主要組織類型[2]。非結(jié)核分枝桿菌( non-tuberculous mycobacteria, NTM )是除結(jié)核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱，廣泛存在于水、土壤、灰塵等自然環(huán)境中，屬條件致病菌。人體感染NTM后引起相關(guān)組織、臟器的病變。NTM感染肺部，稱為NTM肺病，多發(fā)生在有肺部基礎疾病、自身免疫性疾病或應用免疫抑制劑、腫瘤患者等[3]。 但肺MALT 淋巴瘤合并非結(jié)核分枝桿菌感染罕見,現(xiàn)將我科收治的1例肺MALT淋巴瘤合并非結(jié)核分枝桿菌肺病進行報導，結(jié)合文獻進行分析，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

病例資料

患者，男，58歲，無業(yè)。因“咳嗽、氣促1年”于2020年12月8日入院。患者1年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳白痰為主，偶有咳黃痰。逐漸出現(xiàn)氣促，以活動后明顯，無發(fā)熱、胸痛、咯血及體重下降。病程中間斷自服抗生素(不祥)后咳嗽氣促無明顯好轉(zhuǎn)。既往身體健康，否認慢性疾病史，否認粉塵及化學性物質(zhì)、土壤接觸史。有吸煙史300年支，戒煙1月。體格檢查:體溫36.6℃,脈搏102次/分,呼吸24次/分,血壓120/87 mmHg，血氧飽和度93.0%；雙肺呼吸音低，可聞及濕啰音，其他體格檢查未見異常。入院后于2020年12月10日行胸部CT檢查見：雙肺可見片狀密度增高影，部分邊界不清，右肺上葉、中葉及左肺上葉實變，其內(nèi)可見支氣管征及空腔征，左側(cè)胸腔少量積液(圖1,圖2)。血氣分析：PH 7.44、PCO240 mmHg、PO263 mmHg;紅細胞沉降率72mm/h,PPD 20mm×21mm；痰真菌涂片、痰結(jié)核菌涂片、結(jié)核DNA、GeneXpert MTB/RIF均陰性,血常規(guī)、CRP、肝功能、腎功能、凝血功能、降鈣素原正常;血神經(jīng)元特異性烯醇化酶、癌胚抗原均正常。

圖1-2 2020年12月10日胸部CT：右肺上葉、左肺上葉實變，其內(nèi)可見支氣管征及空腔征，左側(cè)胸腔少量積液

2020年12月11日電子支氣管鏡檢查見：右上前段支氣管管壁紅腫、糜爛、增生，少量壞死物片狀附著(圖3)，鉗夾送病理學檢查，肺泡灌洗液送細胞學及病原學檢查。左上葉及右中葉支氣管外段支管壁充血、腫脹，黏膜不均勻增生并隆起(圖4)。右上支氣管黏膜病理學：見片狀凝固性壞死，壞死周圍見組織細胞和散在淋巴細胞，考慮肉芽腫性炎伴凝固性壞死，傾向結(jié)核性肉芽腫(圖5)。灌洗液細胞學示：不少中性粒細胞，少許纖毛柱狀上皮細胞，并見一多核巨細胞(圖6)；灌洗液結(jié)核DNA、GeneXpert MTB/RIF、結(jié)核菌涂片、真菌涂片檢查均陰性。

圖3-4 2020年12月11日電子支氣管鏡：右上前段支氣管管壁紅腫、糜爛、增生，少量壞死物片狀附著(圖3)，左上葉支氣管外段支管壁充血、腫脹，黏膜不均勻增生并隆起(圖4)

圖5 HE：10×10 圖6 瑞氏染色 10×10

2020年12月16日行右上肺經(jīng)皮肺活檢術(shù)。術(shù)后組織病理示：送檢標本未見正常肺結(jié)構(gòu)，見密集的小淋巴細胞及少量漿樣細胞浸潤，纖維血管間質(zhì)生長，細胞核深染，形態(tài)不甚規(guī)則。診斷：淋巴組織增生性病變，考慮為非霍奇金淋巴瘤(圖7)。武漢協(xié)和醫(yī)院病理會診：免疫組化CD20(+),CD3 (-),CD21(+),CD43(+),IgD(-)，IgM(+)，CD10(-),BCL6(-),MUM1(-), BCL2(+),CD23(-),CD59(-),CyclinD1 (-),LEF-1(-),PCK(示淋巴上皮病變)，KI67(LI：約10%)。原位雜交監(jiān)測EBV：ENER(-)診斷考慮黏膜相關(guān)淋巴結(jié)節(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤。PETCT：雙肺大片實變及散在密度增高影，內(nèi)見支氣管影,部分見空腔，代謝增高，考慮淋巴瘤浸潤；左后側(cè)胸膜增厚，代謝增高；雙側(cè)鎖骨上區(qū)小淋巴結(jié)影,部分代謝增高，考慮淋巴瘤可能，建議觀察；骨髓片：各系比例未見明顯異常，查免疫分型示有核細胞中2.68%為表型異常的成熟B淋巴細胞，染色體分型陰性。

圖7 HE 10X10

患者PPD強陽性，支氣管黏膜病理學提示肉芽腫性炎伴凝固性壞死，支氣管鏡灌洗液見多核巨細胞；右肺經(jīng)皮肺活檢病理、PETCT表現(xiàn)、骨髓穿刺未見淋巴瘤細胞；根據(jù)上述結(jié)果診斷考慮：肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤合并支氣管結(jié)核，2020年12月16日開始行抗結(jié)核(FDC-HRZE)治療后轉(zhuǎn)外院血液科診治。

2021年2月7日支氣管灌洗液(2020年12月11日標本)結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果：非結(jié)核分支桿菌，經(jīng)PCR反向斑點雜交法鑒定為堪薩斯分枝桿菌；用2020年12月11日支氣管鏡所取組織行分子病理學檢查，經(jīng)PCR反向斑點雜交法鑒定為堪薩斯分枝桿菌。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南 (2020年版)》診斷標準[3]確診為：肺黏膜淋巴組織相關(guān)淋巴瘤合并非結(jié)核分枝桿菌肺病(堪薩斯分枝桿菌感染)，改HRE治療。

結(jié)果及隨訪：患者在HRE抗非結(jié)核分枝桿菌的同時成功完成6周期(利妥昔單抗+苯達莫思丁)化療。2021年9月隨訪，患者咳嗽、氣促癥狀得到控制，胸部CT顯示肺部病變明顯吸收(圖8，圖9)，支氣管鏡檢查未見異常?；颊叻謩e于2021年4月1日、6月9日及9月13日共3次行痰非結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，結(jié)果均為陰性；2021年9月13日支氣管鏡灌洗液非結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性。

圖8-9 2021年9月13日胸部CT:右上肺、左上肺見扇形陰影，其內(nèi)支氣管聚攏、扭曲、擴張。與2020年12月10日胸部CT相比實變陰影明顯吸收，空腔閉合

文獻復習

一、文獻檢索

以“Pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma/Bronchus-associated lymphoid tissue lymphoma,Mycobacterium Infection ”為檢索詞，在PubMed數(shù)據(jù)庫進行檢索，1990年1月1日至 2021年11月1日共檢索到2例肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤合并非結(jié)核分枝桿菌感染病例[4-5];在萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫以“肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤/支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤,分枝桿菌感染”為檢索詞,從1990年1月1日至2021年11月1日未檢索到相關(guān)病例報道。

二、臨床特點

1.一般情況及臨床表現(xiàn)：女性2例，男性1例；吸煙史1例，咳嗽、呼吸困難1例，痰中帶血2例；

2. 胸部影像學特點：3例均行胸部CT檢查，表現(xiàn)為實變3例，肺結(jié)節(jié)、空腔各1例，胸腔積液1例，支氣管擴張2例。

3. 支氣管鏡檢查：3例均行支氣管鏡檢查。鏡下表現(xiàn)黏膜多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變2例。

4.病理及免疫組織化學染色：3例診斷均經(jīng)病理證實，MALT 淋巴瘤經(jīng)支氣管鏡活檢診斷1例，外科肺活檢及經(jīng)皮肺活檢各1例。免疫組織化學染色提示 CD20陽性3例，CD3、CD56、CD5、CD10均陰性。NTM感染均經(jīng)病理學、肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)確診。

5.治療與預后：1例手術(shù)切除病灶，術(shù)后給予抗NTM治療，隨訪6月無復發(fā)。本例患者化療加抗NTM治療9月，病情緩解。

討 論

肺黏膜相關(guān)淋巴結(jié)節(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，又稱支氣管相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，是一種惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤，起源于支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織。是肺原發(fā)性淋巴瘤中最常見的組織學亞型，約占70%～90%。肺MALT淋巴瘤發(fā)病年齡在60～70歲左右，男女發(fā)生比例文獻報道不一，報道女性發(fā)病率稍高于男性。該病臨床進展較為緩慢，約 30%的患者無癥狀，或有咳嗽、咳痰、氣促、體重下降、胸痛、咯血等非特異性癥狀。其病因尚不完全清楚，可能與長期吸煙、感染、自身免疫疾病等各種抗原刺激有關(guān)[2,5]。

目前有研究[6-9]發(fā)現(xiàn)了結(jié)核分枝桿菌感染和肺MALT淋巴瘤之間相關(guān)性。Magazine R.等[6]報導1例肺MALT淋巴瘤患者確診前5年間多次不規(guī)則抗癆病史，認為活動性結(jié)核病患者沒有規(guī)范化完成抗結(jié)核治療，持續(xù)存在的結(jié)核分枝桿菌感染可能激活巨噬細胞和T細胞，進一步刺激B淋巴細胞的克隆增殖，從而增加發(fā)生為淋巴瘤的風險。另有文獻[8-9]報道肺部病變組織中同時存在結(jié)核分枝桿菌感染及肺MALT淋巴瘤。Inadome Y.等[8]認為分枝桿菌感染后抗原激活的T細胞分泌細胞因子，如干擾素(IFN-g)等，刺激巨噬細胞產(chǎn)生大量細胞因子，其中一些促進B細胞增殖，T細胞本身也產(chǎn)生促進B細胞增殖的細胞因子，推測結(jié)核病患者T細胞和巨噬細胞的激活可誘導B細胞增殖，從而導致MALT淋巴瘤的發(fā)生。

有作者報道支氣管擴張并鳥分枝桿菌感染患者在治療過程中繼發(fā)肺MALT淋巴瘤[4]、確診氣管MALT淋巴瘤合并胞內(nèi)分枝桿菌感染[1]。研究證實幽門螺旋桿菌和胃MALT有較強的相關(guān)性[5]，S. Gaur 等[4]分析由于幽門螺桿菌和分枝桿菌都是細胞內(nèi)病原體，可能比其他病原體感染更容易誘導基因突變，B細胞克隆性增生，使B淋巴細胞向淋巴瘤細胞轉(zhuǎn)化。我們診治的這例患者就診前無特殊疾病史，是在堪薩斯分支桿菌感染的基礎上發(fā)生肺MALT淋巴瘤，還是肺MALT淋巴瘤導致患者抵抗力低下繼發(fā)分枝桿菌感染，目前尚不清楚。

多數(shù)NTM肺病患者起病隱匿,病變緩慢，可有咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、咯血等表現(xiàn)；NTM 肺病的影像學改變主要包括結(jié)節(jié)影、斑片影、小斑片樣實變影、空洞影(特別為多發(fā)、薄壁空洞)、支氣管擴張、樹芽征等；病原學檢查在NTM肺病診斷中具有重要作用[3]。痰樣本檢查陽性率低，肺泡灌洗液分枝桿菌檢查是診斷非結(jié)核分枝桿菌感染的重要方法。肺MALT淋巴瘤臨床和放射學非特異性表現(xiàn)很容易與其他肺部疾病相混淆。支氣管鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)氣管腔內(nèi)的病變對肺MALT淋巴瘤診斷及鑒別診斷具有重要作用[1]。支氣管擴張并鳥分枝桿菌感染患者，在治療過程肺部CT顯示新發(fā)實變陰影，在病變切除術(shù)后病理學檢查確診為肺MALT淋巴瘤[4]。本例患者支氣管鏡發(fā)現(xiàn)氣管腔內(nèi)病變，病理及細菌學診斷分支桿菌感染，但肺部影像學不是分枝桿菌感染的典型表現(xiàn)，最終行經(jīng)皮肺活檢術(shù)后病理診斷為肺MALT淋巴瘤。故對于有慢性呼吸道癥狀或持續(xù)存在的類似肺部感染影像學表現(xiàn)的患者，在沒有微生物學證據(jù)顯示活動性感染或者不能用單一的感染性疾病解釋病情時應考慮合并肺MALT淋巴瘤可能。通過經(jīng)皮肺活檢，甚至外科肺活檢，獲取病變肺組織行組織病理學和免疫學檢查將有助于診斷和鑒別診斷。

肺MALT淋巴瘤合并NTM肺病的治療取決于病變的嚴重程度。如果肺MALT病變局限，手術(shù)切除可以治愈，術(shù)后可針對NTM治療。S.Gaur[4]等報告切除淋巴瘤病灶，術(shù)后僅服用環(huán)丙沙星和克拉霉素抗NTM治療，6月后隨訪，沒有復發(fā)。Minami D.[1]等報導的支氣管腔內(nèi)的黏膜結(jié)節(jié)樣病灶經(jīng)化療后消失。雖然MALT淋巴瘤通常是惰性的，但多葉病變或疾病快速進展的患者，認為需要針對肺MALT淋巴瘤治療[2]，但化療、放療或免疫治療都有加重分枝桿菌感染的風險。我們診治的患者在抗NTM治療的基礎上開始使用利妥昔單抗加苯達莫思丁治療，在完成6個周期治療后，肺部病變明顯好轉(zhuǎn)，非結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性。

綜上所述,肺MALT淋巴瘤是極為少見的低度惡性非霍奇金淋巴瘤,合并分枝桿菌感染更為罕見,由于其臨床表現(xiàn)及影像學無特異性,極易漏診或誤診。當肺內(nèi)病灶很難用一般肺部感染性疾病解釋,且胸部CT提示單發(fā)或多發(fā)性結(jié)節(jié)、實變影、空氣支氣管征、支氣管擴張等表現(xiàn),應高度警惕肺MALT淋巴瘤的可能;積極行支氣管鏡肺泡灌洗液微生物檢查和病灶活檢病理、免疫組織化學染色是明確診斷的重要措施。目前,關(guān)于肺MALT淋巴瘤合并分枝桿菌的病例報道不多,其發(fā)病機制還有待進一步研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突