晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展

徐明翠 王劍 陽(yáng)韜

靶向治療是指使用靶向藥物進(jìn)行治療，這些藥物可以與致癌基因位點(diǎn)特異性結(jié)合，誘導(dǎo)癌細(xì)胞特異性死亡。靶向藥物比化學(xué)治療有更高的療效且副作用小，實(shí)現(xiàn)了肺癌的精準(zhǔn)治療[1]，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。從廣義上講，靶向藥物可分為兩類[2]：一種是靶向抗腫瘤血管生成，包括抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮抑素的單克隆抗體，通過(guò)抑制腫瘤新生血管生成和生長(zhǎng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。另一類是作用于腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的小分子物質(zhì)，通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的關(guān)鍵分子來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。本文綜述了作用于腫瘤細(xì)胞的靶向藥物，患者在進(jìn)行靶向治療前必須進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定他們的突變基因類型。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)是最常見(jiàn)的突變靶點(diǎn)。

一、EGFR

(一)第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是受體酪氨酸激酶ErbB家族的一員[3]?；罨腅GFR可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活PI3K-AKT-mTOR、STAT、MAPK等通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生[4]。PIONEER研究[5]指出： NSCLC患者EGFR突變率約51.4%，最常見(jiàn)的EGFR突變?yōu)?9外顯子的缺失和21外顯子L858R的突變，T790M的突變多與耐藥突變有關(guān)。

吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼是第一代EGFR- TKI，它們與受體的結(jié)合都是可逆的。在一線治療中，第一代EGFR-TKI在無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和客觀緩解率(objective response rate, ORR)方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，因此，第一代EGFR-TKI越來(lái)越多地被批準(zhǔn)用于一線治療。一些研究人員對(duì)第一代靶向藥物進(jìn)行了比較研究-CTONG 0901研究和ICOGEN研究[6]，以確定最佳的治療策略，結(jié)果顯示，3個(gè)第一代EGFR-TKIs在延長(zhǎng)PFS方面無(wú)顯著差異，不良反應(yīng)方面相似。

因靶向藥價(jià)格高昂，國(guó)產(chǎn)仿制藥—吉非替尼(伊瑞可)應(yīng)運(yùn)而生。2019年吉林市中心醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院分別開(kāi)展了國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的對(duì)比研究，結(jié)果顯示利用國(guó)產(chǎn)仿制藥吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR突變陽(yáng)性患者，可以取得與原研藥較為類似的近期與遠(yuǎn)期治療效果，而且治療費(fèi)用降低，值得在臨床工作中推廣使用。

(二)第二代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKIs使患者受益，但存在耐藥性。第二代EGFR-TKIs能夠與多個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合，且結(jié)合具有不可逆性，但副作用更大。LUX- Lung3、LUX- Lung6研究證實(shí)阿法替尼優(yōu)于化療，LUX- Lung7研究顯示阿法替尼和吉非替尼在PFS方面結(jié)果相似[7]。從CTONG 0901、ICOGEN和LUX- Lung7的PFS、總生存期(overall survival,OS)和安全性比較分析中可以看出，第一代和第二代EGFR-TKI的有效性和安全性無(wú)明顯差別。但在臨床使用中，阿法替尼與一代藥物相比，皮疹和腹瀉發(fā)生率較高，且不良反應(yīng)呈劑量依賴性，部分患者需調(diào)整劑量。在ARCHER-1050研究中，另一種第二代EGFR-TKI達(dá)克替尼與吉非替尼用于一線治療比較，結(jié)果表明，達(dá)可替尼和吉非替尼的PFS分別為14.7個(gè)月和9.2個(gè)月。盡管達(dá)克替尼在PFS中處于領(lǐng)先地位，但仍有66.5%的患者由于毒性原因需要調(diào)整劑量[8]。

(三)第三代EGFR-TKI

隨著第一代和第二代EGFR-TKIs的使用，患者出現(xiàn)耐藥，主要是由于T790M的突變。因此，研究人員將重點(diǎn)放在二線治療上，出現(xiàn)了第三代EGFR-TKI奧希替尼。奧希替尼是不可逆酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)T790M的突變有抑制作用。AURA系列研究[9]用來(lái)評(píng)價(jià)奧希替尼的療效和安全性，結(jié)果顯示奧希替尼用于治療T790M突變患者，效果優(yōu)于化療PFS(10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.31;P<0.001)，重要的是，奧希替尼顱內(nèi)ORR為70%，具有預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的效果?；谶@項(xiàng)研究，奧希替尼被批準(zhǔn)用于EGFR T790M突變的二線治療。后續(xù)研究顯示，在一線治療研究-FLAURA研究中，將奧希替尼一線治療與標(biāo)準(zhǔn)第一代EGFR-TKIs組進(jìn)行比較，奧希替尼顯著改善PFS(18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月；HR=0.46;P<0.001)，耐受性良好[10]。FLAURA研究的結(jié)果充分說(shuō)明了奧希替尼在一線治療中的地位，一線治療中PFS和OS均優(yōu)于第一代和第二代EGFR-TKIs，因此基于這項(xiàng)研究，奧希替尼被FDA批準(zhǔn)用于一線治療，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南首次推薦奧希替尼用于EGFR突變患者的一線治療。韓國(guó)的一項(xiàng)KCSG-LU15-09研究分析了37例使用奧希替尼治療EGFR稀有突變患者，這些患者的總ORR和中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival, mPFS)分別為50%和8.2個(gè)月[11]。這說(shuō)明即使在EGFR稀有突變的患者中，奧希替尼也具有較高療效。

國(guó)產(chǎn)的三代靶向藥阿美替尼于2020年批準(zhǔn)上市，用于第一代EGFR-TKIs治療后疾病進(jìn)展且T790M陽(yáng)性NSCLC患者的治療，臨床研究表明其有效性較高(mPFS為12.3個(gè)月)，且間質(zhì)性肺炎發(fā)生率低，與藥物有關(guān)的皮疹、腹瀉和QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均低，臨床優(yōu)勢(shì)明顯[12]。阿美替尼的臨床研究納入患者全部為亞洲人群，相比奧希替尼，其數(shù)據(jù)可更好指導(dǎo)中國(guó)患者的臨床用藥。

另一個(gè)國(guó)產(chǎn)三代靶向藥-伏美替尼，在腦轉(zhuǎn)移、原發(fā)性T790M突變(中位PFS為9.6個(gè)月)、L858R突變?nèi)巳函熜?yōu)異，并且研究顯示160mg/d伏美替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移控制效果更佳(顱內(nèi)ORR 84.6%)[13]。在不良反應(yīng)方面，伏美替尼安全性良好，皮疹、腹瀉發(fā)生率低。綜上，阿美替尼、伏美替尼是肺癌EGFR突變?nèi)巳褐委熜逻x擇，并且都被納入指南，可結(jié)合患者實(shí)際情況選用。

(四)第四代EGFR-TKI

奧希替尼在用藥9～13個(gè)月后也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，迄今報(bào)道的對(duì)第三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制包括EGFR C797S突變、EGFR L718Q突變、以及Her-2、MET和ERBB的擴(kuò)增，其中最常見(jiàn)的是C797S的突變。Jia等[14]通過(guò)高通量篩選策略發(fā)現(xiàn)了一種新型的EGFR變構(gòu)抑制劑EAI001，對(duì)EAI001進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了化合物EAI045。體外研究顯示，EAI045能夠抑制L858R/T790M和L858R突變細(xì)胞的增殖；同時(shí)EAI045與西妥昔單抗聯(lián)合使用中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可抑制L858R/T790M突變的Ba/F3細(xì)胞的增殖，及使L858R/T790M突變的小鼠腫瘤顯著消退；但是這些治療方式并沒(méi)有在人體中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

(2019年7月)最近一篇文獻(xiàn)[15]報(bào)道了一種新型的變構(gòu)抑制劑JBJ-04-125-02，為EAI045的結(jié)構(gòu)類似物，在抗EGFR突變(包括C797S)肺癌的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，JBJ-04-125-02單藥均顯示出良好的抗腫瘤效果。研究人員在體外研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼和JBJ-04-125-02聯(lián)合可更顯著的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；但是，仍需要后續(xù)更多的研究去證實(shí)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化到臨床研究。

總結(jié)以上內(nèi)容：1、第一代EGFR-TKIS與受體結(jié)合可逆，且在延長(zhǎng)PFS方面無(wú)顯著差異，不良反應(yīng)方面相似，因此在藥物選擇方面空間較大。2、第二代EGFR-TKIs能夠與多個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合，且結(jié)合具有不可逆性，但副作用較大。達(dá)克替尼的PFS明顯長(zhǎng)于吉非替尼，但是因?yàn)槎拘栽?6.5%的患者需要調(diào)整劑量。3、第三代EGFR-TKIs奧希替尼可用于第一、二代EGFR-TKIS耐藥后檢測(cè)到T790M突變的患者的二線治療，同時(shí)FLAURA研究充分說(shuō)明了奧希替尼在一線治療中的地位，并被指南推薦；而阿美替尼并沒(méi)有獲得一線治療的推薦，它用于第一代EGFR-TKIs治療后疾病進(jìn)展且T790M陽(yáng)性NSCLC患者的治療，但是阿美替尼的臨床研究納入患者全部為亞洲人群，相比奧希替尼，其數(shù)據(jù)可更好指導(dǎo)中國(guó)患者的臨床用藥；伏美替尼在腦轉(zhuǎn)移、原發(fā)性T790M突變、L858R突變?nèi)巳函熜?yōu)異，故是肺癌EGFR突變?nèi)巳褐委熜逻x擇。4、第四代EGFR-TKIs EAI045和JBJ-04-125-02在抗EGFR突變肺癌的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，均顯示出良好的抗腫瘤效果，但仍需要更多的研究去證實(shí)。

二、ALK

ALK是一種間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)。Soda等首次在肺癌中發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK基因融合，后來(lái)EML4-ALK被證實(shí)是NSCLC的發(fā)病機(jī)制之一。ALK融合約占NSCLC的5%，EML4-ALK融合是最常見(jiàn)的類型。融合后，ALK的酪氨酸持續(xù)表達(dá)激活了下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，ALK抑制劑發(fā)展迅速。

(一)第一代ALK抑制劑

2011年，克唑替尼成為第一個(gè)ALK抑制劑，可作用于ALK、ROS1等多個(gè)靶點(diǎn)，有效抑制ALK磷酸化，從而抑制腫瘤的增殖。在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中，PROFILE系列研究[16]比較了克唑替尼與化療的差別,在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中，結(jié)果顯示克唑替尼組PFS更長(zhǎng)、ORR更高。因此確定了克唑替尼在NSCLC ALK陽(yáng)性患者中的一線治療地位。雖然克唑替尼初期治療反應(yīng)良好，但部分患者也出現(xiàn)耐藥，且克唑替尼進(jìn)入腦部的能力較差，導(dǎo)致難以預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

(二)第二代ALK抑制劑

色瑞替尼對(duì)克唑替尼耐藥的NSCLC患者有一定抑制作用。ASCEND系列研究[17]是評(píng)價(jià)色瑞替尼安全性和有效性的一系列研究。結(jié)果表明：NSCLC患者無(wú)論是一線還是二線治療，都可以受益于色瑞替尼，并且腦轉(zhuǎn)移患者也可從色瑞替尼獲益， PFS和ORR都顯著優(yōu)于化療；在安全性方面說(shuō)明了450mg 的色瑞替尼能夠較大程度降低毒副反應(yīng)，患者依從性更好。

阿來(lái)替尼也適用于克唑替尼耐藥后的ALK陽(yáng)性NSCLC。在日本的J-ALEX研究中[18]，阿來(lái)替尼與克唑替尼進(jìn)行了直接比較，本研究最新數(shù)據(jù)顯示，阿來(lái)替尼組PFS達(dá)34.1個(gè)月，克唑替尼組為10.2個(gè)月，3級(jí)或以上的不良事件是37%和61%，說(shuō)明阿來(lái)替尼有效性和安全性均優(yōu)于克唑替尼。在全球ALEX研究中[19]，阿來(lái)替尼一線治療的PFS達(dá)到34.8個(gè)月，創(chuàng)下新紀(jì)錄；無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者PFS為38.6個(gè)月，而克唑替尼組為10.9個(gè)月。此外，阿來(lái)替尼顯著降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明阿來(lái)替尼血腦屏障通透性高，可有效預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，為一線治療帶來(lái)了巨大的臨床獲益。

布加替尼是一種ALK抑制劑，可分別抑制ALK L119M突變和EGFR T790M突變。ALTA-1L研究[20]比較了布加替尼與克唑替尼，結(jié)果顯示布加替尼組PFS明顯優(yōu)于克唑替尼組；在腦轉(zhuǎn)移方面，布加替尼組的PFS和ORR也明顯優(yōu)于克唑替尼。 UVEA-Brig研究[21]是一項(xiàng)對(duì)50名ALK陽(yáng)性NSCLC患者進(jìn)行的回顧性研究，這些患者接受多種ALK抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥，在接受布加替尼治療后PFS仍達(dá)到6個(gè)月，總ORR為34.9%，因此當(dāng)多種靶向藥物出現(xiàn)耐藥性時(shí)，患者仍可從布加替尼治療中獲益，使得布加替尼在后線治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

(三)第三代ALK抑制劑

第三代ALK抑制劑勞拉替尼可以同時(shí)抑制ALK和ROS1通路。Zou等[22]研究表明，勞拉替尼能夠克服第一代和第二代ALK抑制劑的多重耐藥，且勞拉替尼透過(guò)血腦屏障效果好。 B7461001研究[23]表明，ALK陽(yáng)性NSCLC患者，無(wú)論是一線、二線還是三線、四線接受勞拉替尼治療，都可從治療中受益，與前幾代ALK抑制劑相比，勞拉替尼效果更優(yōu)，滲透性更強(qiáng)。

恩沙替尼是全新一代國(guó)產(chǎn)高選擇性ALK抑制劑，eXalt3研究[24]表明，其mPFS為31.3個(gè)月，ORR達(dá)75%，并且恩沙替尼可以延遲腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。在不良反應(yīng)方面，3級(jí)以上肝毒性發(fā)生率明顯低于克唑替尼，主要不良反應(yīng)為一過(guò)性藥疹，患者耐受性良好，為ALK陽(yáng)性的患者帶來(lái)福音。

總結(jié)以上內(nèi)容：1、第一代ALK抑制劑克唑替尼與化療相比PFS更長(zhǎng)、ORR更高，但克唑替尼血腦通透性較差，導(dǎo)致難以預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。2、阿來(lái)替尼與克唑替尼進(jìn)行了直接比較，阿來(lái)替尼組PFS達(dá)34.1個(gè)月，阿來(lái)替尼血腦屏障通透性高，可有效預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，且不良反應(yīng)較低，使阿來(lái)替尼成為目前晚期ALK陽(yáng)性患者治療的一線選擇。如阿來(lái)替尼耐藥后，可二線選擇色瑞替尼、布加替尼、恩沙替尼和勞拉替尼進(jìn)行治療，都可使患者從治療中獲益，其中第三代ALK抑制劑勞拉替尼效果更優(yōu)，滲透血腦屏障能力更強(qiáng)。

三、ROS1

PROFILE 1001[25]研究顯示克唑替尼用于ROS1融合患者ORR為72%，無(wú)進(jìn)展生存期為19.2個(gè)月。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，色瑞替尼用于30例ROS1陽(yáng)性患者中，結(jié)果顯示一線治療ORR為67%，mPFS為19.3個(gè)月，疾病控制率(disease control rate,DCR)為87%[26]；然而，色瑞替尼的耐受性較差，不良反應(yīng)多于克唑替尼，因此色瑞替尼未獲FDA批準(zhǔn)，但被NCCN指南推薦。與前兩種藥物相比，勞拉替尼有很強(qiáng)的穿透血腦屏障的能力；在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，69例ROS1陽(yáng)性NSCLC患者使用勞拉替尼治療，一線接受勞拉替尼治療的患者ORR為62%，克唑替尼治療后耐藥二線使用勞拉替尼患者的ORR為35%，接受過(guò)多種ROS1抑制劑治療患者后線使用勞拉替尼的ORR為13%。

四、NTRK

NTRK基因融合已被證實(shí)與多種實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其在NSCLC中的發(fā)生率約為0.2%，且通常不與其他常見(jiàn)致癌驅(qū)動(dòng)基因重疊。原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)抑制劑在NTRK基因融合陽(yáng)性的實(shí)體瘤中表現(xiàn)出了良好的療效和安全性，難治性NSCLC患者可從中明顯獲益。拉羅替尼是一種針對(duì)NTRK融合的廣譜TRK抑制劑，對(duì)不同種類腫瘤均有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，研究報(bào)道了[27]拉羅替尼治療55例NTRK融合陽(yáng)性的患者，結(jié)果顯示總體應(yīng)答率可達(dá)75%。另外，恩曲替尼在治療NTRK基因融合陽(yáng)性的晚期NSCLC也取得了較好的療效，AACR報(bào)道了恩曲替尼治療10例NTRK融合的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)，總體緩解率為70%,PFS可達(dá)12個(gè)月，OS可達(dá)20個(gè)月[28]。雖然TRK抑制劑取得了良好的治療效果，但是耐藥成為不可避免的問(wèn)題，2019 AACR報(bào)道了新一代TRK抑制劑L0X0-195治療拉羅替尼、恩曲替尼耐藥后實(shí)體瘤患者的療效，總體緩解率為34%(10/29)，提示LOXO-195可對(duì)抗一代TRK抑制劑耐藥。

五、BRAF

BRAF基因，位于KRAS下游。在MAPK通路中編碼絲氨酸蛋白激酶，調(diào)控MAPK/ERK信號(hào)通路。BRAF突變約占2%～4%，V600E突變最為常見(jiàn)。目前，NCCN指南推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼作為一線治療，維莫非尼或者達(dá)拉非尼用于不耐受聯(lián)合治療的患者。

維莫非尼首次作為靶向藥是用于惡性黑色素瘤患者，在BRIM-3研究中，維莫非尼對(duì)BRAF V600E黑色素瘤患者的有效率高達(dá)48%。BRAF靶向治療的效果也適用于NSCLC[29]，在VE-BASKET研究中，20例BRAF突變患者接受維莫非尼治療，總ORR為42%，PFS為7.3個(gè)月，12月OS為66%；該研究隨后擴(kuò)展到62例BRAF突變患者，其中8例是新診斷的，結(jié)果顯示，患者總PFS為6.5個(gè)月，OS為15.4個(gè)月，8例新診斷患者的PFS為12.9個(gè)月，OS結(jié)果未出，提示維莫非尼在一線治療中具有更大優(yōu)勢(shì)[30]。

達(dá)拉非尼是治療BRAF突變的另一種靶向藥物。在BRF113928研究中，研究者比較了針對(duì)BRAF V600E突變的單藥治療療效和達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼治療的療效，結(jié)果顯示單藥治療的ORR和PFS分別為27%和5.5個(gè)月，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的ORR和PFS分別為63%和10.2個(gè)月。達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合用藥比單藥治療更有效。基于這項(xiàng)研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF突變的NSCLC患者[31]。

六、MET

在非小細(xì)胞肺癌中，間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal epithelial transition factor, MET)基因最常見(jiàn)的突變是14外顯子跳讀和MET基因擴(kuò)增。Engelman等[32]發(fā)現(xiàn)MET的擴(kuò)增可以驅(qū)使HER3活化PI3K，導(dǎo)致吉非替尼耐藥，因此這一途徑可能是導(dǎo)致EGFR耐藥的因素之一。Bean等[33]研究表明MET擴(kuò)增是除了EGFR T790M以外獨(dú)立存在的突變型。

一些研究人員考慮連用EGFR靶向藥物和MET抑制劑來(lái)突破耐藥性。在一項(xiàng)Ib期TATTON研究中，奧希替尼聯(lián)合沃利替尼用于使用三代靶向藥物治療后因MET擴(kuò)增耐藥的EFGR突變患者。結(jié)果表明，ORR為28%，PFS為9.7個(gè)月，奧希替尼聯(lián)合沃利替尼具有初步的抗腫瘤療效[34]。

采用配對(duì)樣本T檢驗(yàn)分析不同組別下肢左右側(cè)IEMG的差異；采用重復(fù)測(cè)量方差分析計(jì)算不同組別雙下肢骨骼肌的左右側(cè)效應(yīng)、組別效應(yīng)和交互作用；采用積差相關(guān)系數(shù)分析不同組別下肢左右側(cè)骨骼肌IEMG的相關(guān)性。分析軟件采用SPSS20，顯著性水平取0.05，非常顯著性水平取0.01。

MET 14外顯子的跳讀導(dǎo)致其活化，NCCN指南推薦使用克唑替尼。PROFILE 1001[25]研究顯示21例MET14跳讀的非小細(xì)胞肺癌使用克唑替尼后，18例患者評(píng)估的ORR為44%，克唑替尼在MET14外顯子跳讀的NSCLC患者中有一定的緩解率，不良反應(yīng)也是可接受的。

MET抑制劑同樣會(huì)面臨耐藥問(wèn)題，為了突破耐藥性，新一代的MET抑制劑應(yīng)運(yùn)而生[35]。特泊替尼是一種高選擇性MET抑制劑，可抑制MET14外顯子跳讀和MET擴(kuò)增。Paik等[36]的研究表明使用特泊替尼治療MET突變的NSCLC患者可得到明顯緩解。隨著研究的開(kāi)展，另一種新型MET抑制劑卡馬替尼問(wèn)世，GEOMETRY MONO-1 研究[37]結(jié)果表明，卡馬替尼治療MET突變NSCLC有效，特別在一線治療中效果更顯著，基于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了卡馬替尼用于MET突變的治療。這兩種藥物也是MET突變NSCLC患者的新選擇。

七、RET

2011年Ju等首次在NSCLC中發(fā)現(xiàn)RET融合突變。RET基因還編碼受體酪氨酸激酶，其融合后可自我磷酸化，增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。KIF5B-RET融合見(jiàn)于1%～2%的NSCLC患者[38]，在NCCN指南中推薦凡德他尼和卡博替尼治療。但是使用凡德他尼和卡博替尼用于RET融合患者的研究均表明它們未顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，且不良反應(yīng)明顯[39-40]。

但2019年新藥-BLU-667的出現(xiàn)是一個(gè)大轉(zhuǎn)折，BLU-667是一種新型RET抑制劑。在ARROW研究的I期試驗(yàn)中，19例RET突變NSCLC患者使用BLU-667，ORR達(dá)到50%，且副作用少，3～4級(jí)不良反應(yīng)僅占16%[41]。另一種藥物是LOXO-292，它是一種高度選擇性的RET抑制劑，在LIBRETTO-001研究中，使用LOXO-292的患者，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR值是64%，在所有的患者中，PFS是18.4個(gè)月，研究人員評(píng)估的ORR是70%。因此LOXO-292和BLU-667 的出現(xiàn)使RET的靶向治療有了新的進(jìn)展[42]。

八、Her-2

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)突變?cè)贜SCLC中發(fā)生率約2%～4%，以女性、非吸煙、肺腺癌中多見(jiàn)，Her-2 20外顯子的插入突變?yōu)橹饕蛔冾愋汀er-2突變患者治療效果欠佳，2018年NCCN指南取消推薦曲妥珠單抗和阿法替尼單藥治療Her-2突變的NSCLC患者。目前僅推薦抗體偶聯(lián)藥物治療Her-2突變NSCLC患者，包括T-DM1和DS-8201。T-DM1由靶向Her-2分子的曲妥珠單抗偶聯(lián)美坦辛衍生物DM1構(gòu)成， 基于一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，T-DM1治療Her-2 突變肺癌的總體有效率為44%,mPFS為5個(gè)月，顯示出良好的療效。DS-8201是曲妥珠單抗偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-抑制劑Dxd的新型抗體偶聯(lián)藥物， 2020年的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，42例Her-2突變的晚期NSCLC患者，使用DS-8201治療的ORR為61.9%,DCR為90.5%,mPFS達(dá)14.0個(gè)月[43]。另外，2019年ASCO報(bào)道了吡咯替尼治療Her-2突變NSCLC患者，0RR為31.7%,mPFS為6.8個(gè)月，且不良反應(yīng)可控，初步驗(yàn)證了吡咯替尼作為單藥治療Her-2 突變NSCLC患者的療效與安全性[44]。

九、KRAS

鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)是RAS蛋白家族之一，可激活MAPK及其他信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖[45]，這些通路的激活與GTP密切相關(guān)，KRAS蛋白與GTP結(jié)合并被激活，當(dāng)GTP水解，GDP結(jié)合后KRAS會(huì)失活，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。KRAS G12C是最常見(jiàn)的突變類型。由于針對(duì)KRAS靶向藥物與GTP之間的高親和力，KRAS靶向藥物的研究一直不成功。

CodeBreaK100研究的最新數(shù)據(jù)在2020年的ESMO上公布：59例NSCLC患者使用AMG510的ORR和DCR分別為32.2%、88.1%，總PFS為6.3個(gè)月[46]。AMG510對(duì)肺癌和其他KRAS突變的癌種具有高效的抗癌作用，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)AMG510治療KRAS G12C突變的NSCLC患者。另一種新藥MRTX849也受到了廣泛關(guān)注。在MRTX849的Ⅰ/Ⅱ期研究中，51例NSCLC患者的DCR達(dá)到96%，提示49例患者可以得到有效治療[47]，MRTX849在初步研究中也顯示出良好的療效。AMG 510和MRTX849對(duì)KRAS G12C突變的治療很有前景，需要后續(xù)更多的研究去證實(shí)。

十、討論與總結(jié)

隨著研究的逐年深入，分子生物技術(shù)將人類帶入精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。靶向藥物具有有效性高、安全性好、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，為NSCLC患者提供了更好的選擇。隨著越來(lái)越多的信號(hào)通路和驅(qū)動(dòng)因子被發(fā)現(xiàn)，藥物也越來(lái)越多樣化。一代又一代的藥物出現(xiàn)，每一個(gè)新藥都有其自身的特點(diǎn)。在臨床上可以看到同為三代靶向藥物，在同一個(gè)患者身上使用卻顯示出了驚人的療效差異。這可能因?yàn)閭€(gè)體差異性、藥物療效的差異性或者藥物作用機(jī)制的差異性，針對(duì)每個(gè)患者，如何選擇更適合其使用的靶向藥物，實(shí)現(xiàn)肺癌的精準(zhǔn)治療是未來(lái)研究者們努力的方向。

目前針對(duì)EGFR突變的靶向治療有兩種推薦，第一：使用一代或二代靶向藥物耐藥后檢測(cè)到T790M突變，二線選用奧希替尼治療；第二，一線選用奧希替尼治療。這兩種治療方式得到的PFS第一種略長(zhǎng)于第二種[9-10，48-49]，那么臨床醫(yī)生該如何選擇，有沒(méi)有分子標(biāo)記可以提示針對(duì)某患者選擇哪種治療方式更優(yōu)，亦是未來(lái)探索的方向。

抗血管生成靶向藥物和分子靶向藥物在臨床上曾被推薦為較優(yōu)治療方案(即A+T)，但2021年發(fā)表在ESMO上的研究BEVERLY研究顯示：厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比厄洛替尼單藥，首要終點(diǎn)PFS獲益，但OS并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究WJOG9717L顯示：奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比奧希替尼單藥，研究結(jié)果表明PFS無(wú)顯著差異。但是我們不能就此一票否決A+T聯(lián)合治療方案。對(duì)于初診腦轉(zhuǎn)移的患者，一項(xiàng)回顧性研究納入208例EGFR基因敏感突變伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者[50]，EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐珠單抗(n=59)和EGFR-TKIs單藥(n=149)相比：顱內(nèi)ORR(66.1%vs41.6%，P=0.01)、全身ORR(74.6%vs57.1%，P=0.019)、全身中位PFS(14.4個(gè)月vs9.0個(gè)月，P<0.001)以及OS(29.6個(gè)月vs21.7個(gè)月，P<0.001)，由此可見(jiàn)對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者，仍然推薦A+T聯(lián)合治療，且BEVERLY研究和WJOG9717L研究針對(duì)的是歐洲人群，是否適用于中國(guó)人群有待進(jìn)一步研究。

ALK突變因其治療效果較好，突變發(fā)生率較低，很多人習(xí)慣稱之為“鉆石突變”。第二代ALK抑制劑阿來(lái)替尼成為目前治療的一線選擇，阿來(lái)替尼耐藥后如檢測(cè)到耐藥突變，可按順序選擇第三代ALK抑制劑勞拉替尼治療，靶向治療不可避免會(huì)產(chǎn)生耐藥問(wèn)題，2020-2021年AACR年會(huì)上報(bào)道的第四代ALK抑制劑TPX-0131、NUV-655目前正在研究中，期待第四代ALK抑制劑的出現(xiàn)。因ROS1在結(jié)構(gòu)上與ALK高度相似，所以一些ALK抑制劑也可以用于治療ROS1突變，在此不做過(guò)多討論。

針對(duì)BRAF突變，目前達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼是治療BRAF V600E突變晚期NSCLC的一線治療方案，針對(duì)靶向治療后耐藥問(wèn)題，相關(guān)研究報(bào)道了在BRAF V600E突變的NSCLC患者靶向治療后耐藥，檢測(cè)到KRAS G12V、KRAS G12D或NRAS Q61K突變的出現(xiàn)[51-52]，且BRAF V600E的突變并未消失，提示RAS抑制劑與BRAF抑制劑聯(lián)合可能減少耐藥性的發(fā)生，但是仍需要更多的研究去證實(shí)。

MET突變最常見(jiàn)的是14外顯子跳讀和MET基因擴(kuò)增，同時(shí)MET擴(kuò)增也是NSCLC患者EGFR突變靶向治療耐藥機(jī)制之一。針對(duì)MET突變目前可選擇克唑替尼、特泊替尼、卡馬替尼。c-MET是MET基因編碼的蛋白，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的c-MET配體，HGF與c-MET結(jié)合后可激活眾多下游信號(hào)通路，如PI3K-AKT、Ras-MAPK、Wnt/β-catenin等，從而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲血管等效應(yīng)，基于此原理，針對(duì)HGF和c-MET的抗體目前正在研究中，其通過(guò)阻斷HGF與c-MET的結(jié)合，進(jìn)而阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，這類藥物包括AMG-102和AV-299等[53]，但是目前此類藥物正在研究中，尚沒(méi)有成功的抗體上市。

Her-2突變目前在NSCLC中可使用T-DM1、DS-8201及吡咯替尼，但Her-2突變患者總體治療效果不佳。一項(xiàng)波奇替尼治療Her-2 20外顯子突變的NSCLC研究：90例接受過(guò)兩線治療后的患者給予波奇替尼治療，隨訪9個(gè)月ORR和DCR分別為27.8%和70%，mPFS為5.5個(gè)月，提示波奇替尼對(duì)于Her-2 20外顯子突變的NSCLC有抗腫瘤作用[54]。

KRAS突變?cè)贜SCLC中較常見(jiàn)，突變率約5%～15%[55]，合并KRAS突變患者一般預(yù)后不佳。近年來(lái)KRAS G12C抑制劑AMG510、MRTX849的早期臨床研究取得了較好的療效，期待更多的研究去證實(shí)。免疫治療目前廣泛應(yīng)用于肺癌的治療中，KRAS突變型NSCLC相較于野生型表達(dá)更高水平PD-L1[56]，Dong等[57]通過(guò)前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)KRAS突變患者使用PD-1抑制劑可得到顯著的臨床獲益。另外，研究證實(shí)KRAS突變患者如合并TP53突變，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果顯著，表明KRAS聯(lián)合TP53共突變有可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的預(yù)測(cè)因子[58]。而STK11和/或KEAP1共突變有可能會(huì)影響KRAS突變患者免疫治療的臨床獲益[59]。

靶向治療藥物選擇的依據(jù)是基因檢測(cè)，但是當(dāng)靶向治療耐藥后該如何選擇治療方案呢？在臨床上遇到此類問(wèn)題時(shí)，在可能的情況下首選再次活檢明確病理類型，如為NSCLC，可再次行基因檢測(cè)明確基因突變狀態(tài)。當(dāng)標(biāo)本不可及或者患者不愿意再次活檢，可檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)[60]，以指導(dǎo)臨床治療。如果沒(méi)有檢測(cè)到有意義的突變，也可以選擇化療、化療聯(lián)合免疫治療、化療聯(lián)合抗血管生成治療、免疫聯(lián)合抗血管生成治療等等。

早期肺癌以手術(shù)治療為主，近來(lái)術(shù)后靶向輔助治療成為研究熱點(diǎn)。EVIDENCE研究[61]納入Ⅱ～ⅢA期R0切除的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者，術(shù)后?？颂婺彷o助靶向治療中位無(wú)病生存期(Disease-free survival，DFS)為46.9個(gè)月，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)化療的22.1個(gè)月。奧希替尼在術(shù)后IB-ⅢA期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者輔助治療的療效和安全性研究[62],研究結(jié)果顯示術(shù)后輔助靶向治療在延遲復(fù)發(fā)、控制腦轉(zhuǎn)移方面效果顯著。另外肺癌術(shù)前的新輔助靶向治療的研究也正在如火如荼開(kāi)展，將會(huì)為肺癌的治療帶來(lái)更多選擇。

肺癌的治療日新月異，患者的生存時(shí)間也越來(lái)越長(zhǎng)，如何選擇最佳的治療方案使肺癌慢病化成為我們共同努力的目標(biāo)。