阻塞性睡眠呼吸暫停與消化系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

蔣絨 白巧會 艾麗 李永霞

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是最常見的呼吸相關(guān)的睡眠障礙性疾病，它是由上氣道完全性(呼吸暫停)和不完全性(低通氣)阻塞導(dǎo)致的缺氧再復(fù)氧循環(huán)，典型特征是慢性間歇性低氧(Intermittent hypoxia, IH)，可使心腦血管疾病、代謝性疾病和交通事故發(fā)生的風(fēng)險增加[1]。OSA的發(fā)病率逐年升高，影響全球近10億人，以中國的的發(fā)病率最高[2]?，F(xiàn)有研究表明OSA所致的IH、氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)和腸道菌群紊亂等可使消化系統(tǒng)疾病發(fā)生的風(fēng)險增加，并且對OSA合并消化系統(tǒng)某些疾病的患者采取持續(xù)氣道正壓通氣 (Continuous positive airway pressure, CPAP)治療，可能使患者相關(guān)的消化道癥狀減輕，因此有必要了解OSA對消化系統(tǒng)的影響，本文就OSA和非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease, GERD)、Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)和結(jié)直腸癌(Colorectal cancer)的研究進(jìn)展做一綜述。

一、阻塞性睡眠呼吸暫停和非酒精性脂肪肝病

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素，病理學(xué)以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積為主要表現(xiàn)的疾病，在全世界范圍內(nèi)NAFLD的發(fā)病率約25%，且正在逐年上升[3]。NAFLD最初表現(xiàn)為相對良性的脂肪肝，但隨著時間的推移，肝臟的炎癥反應(yīng)和纖維化逐漸加重，可引起更嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝炎，最終部分NAFLD患者可進(jìn)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌等終末期肝病[4]，帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。近些年，越來越多的研究表明OSA是NAFLD發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險因素[5]。OSA和肝臟的氣球樣變性、脂肪變性、炎癥反應(yīng)和纖維化的發(fā)生密切相關(guān)[6]。在一項(xiàng)納入1285名疑似OSA患者的橫斷面研究中，肝臟脂肪變性的風(fēng)險隨著OSA的嚴(yán)重程度和低氧程度的增加而增加，且OSA發(fā)生肝臟纖維化的風(fēng)險比非OSA患者高約2.5倍[7]。這說明OSA和NAFLD密切相關(guān)。但OSA和NAFLD之間的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為OSA和NAFLD的關(guān)聯(lián)與OSA 引起的IH密切相關(guān)。首先，IH可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和胰腺β細(xì)胞凋亡，使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而影響NAFLD的發(fā)生[8]。其次，IH可使參與脂肪生成基因(如SREBP1c和FASN)表達(dá)的缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factor, HIF)活化，導(dǎo)致肝細(xì)胞中的甘油三酯過剩及游離脂肪酸增多，使肝臟處于脂肪毒性狀態(tài)[9]。再次，IH介導(dǎo)了賴氨酰氧化酶、血管生成因子、Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞等的表達(dá)，促進(jìn)了肝臟纖維化的發(fā)生，使NAFLD向非酒精性脂肪肝炎方向轉(zhuǎn)化[10]。最后，IH引起的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙、腸道菌群失調(diào)等在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中也起了重要作用[11]。對疑似OSA合并NAFLD的患者，應(yīng)積極給與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測以明確診斷。

OSA首選的治療方式是CPAP，可以增加氣道內(nèi)壓力，預(yù)防與氣道塌陷相關(guān)的缺氧事件，改善生活質(zhì)量并降低心血管死亡率[12]。但CPAP治療OSA患者中的NAFLD尚存在爭議[13-14]。一項(xiàng)納入了351名經(jīng)3個月CPAP治療的OSA患者的研究表明，CPAP治療后的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶較治療前明顯下降[13]。但在一項(xiàng)納入了120名OSA患者且經(jīng)過6個月CPAP治療的研究結(jié)果表明，單獨(dú)使用CPAP并不能改善肝脂肪變性和纖維化的程度[14]。目前關(guān)于CPAP對OSA患者中NAFLD的作用的研究多基于回顧性的病例對照研究，因此仍需更多的前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)來確定CPAP是否可以預(yù)防或改善NAFLD的進(jìn)展。

二、阻塞性睡眠呼吸暫停和胃食管反流病

GERD是一種常見的慢性疾病，當(dāng)胃內(nèi)容物反流到食道可引起反流、燒心等典型癥狀，反流到口腔、咽部和喉部等可能出現(xiàn)非典型的和食管外的癥狀，其患病率地理差異較大，從2.5%到超過52%不等[15]。OSA和GERD有著肥胖、吸煙等共同危險因素，OSA引起的夜間呼吸暫停和胸腔內(nèi)負(fù)壓上升可導(dǎo)致GERD的發(fā)生，而且GERD夜間反流所致的夜間覺醒、睡眠剝奪及睡眠片段化等也會對OSA產(chǎn)生影響[16]。 因此越來越多的研究認(rèn)為OSA與GERD之間存在相關(guān)性。一項(xiàng)納入2699例患者的薈萃分析結(jié)果表明OSA與GERD顯著相關(guān)，其OR值為1.75(95% CI為1.18～2.59)[17]。使用反流癥狀問卷和喉鏡檢查的研究發(fā)現(xiàn)，64%以上的咽喉反流患者有OSA[18]。一項(xiàng)納入101名行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，反流癥狀指數(shù)與OSA密切相關(guān)且可以預(yù)測OSA的發(fā)生[19]。Gilani等人的研究發(fā)現(xiàn)，在匹配了年齡、性別、種族、肥胖、鼻竇和喉部疾病、哮喘及其它肺部疾病等可能的混雜因素后，GERD仍與OSA獨(dú)立相關(guān)，OR為2.13(95% CI為1.17～3.88)[20]。這些均可說明OSA和GERD密切相關(guān)。然而關(guān)于OSA的嚴(yán)重程度是否與GERD的嚴(yán)重程度相關(guān)尚未有定論。一項(xiàng)納入了216名患者的研究表明，和有胃食管反流癥狀但胃鏡檢查正常的患者相比，反流性食管炎患者的呼吸暫停低通氣指數(shù) 、最長呼吸暫停時間更長，最低氧飽和度更低[21]。也有研究表明OSA較嚴(yán)重的患者更有可能出現(xiàn)胃食管反流[18]。但另一項(xiàng)研究表明盡管OSA與GERD相關(guān)，但OSA的嚴(yán)重程度與胃食管反流的嚴(yán)重程度無相關(guān)性，且呼吸紊亂事件的發(fā)生和反流發(fā)生的時間之間也沒有相關(guān)性[22]。一項(xiàng)納入402名行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測患者的回顧性研究表明OSA嚴(yán)重程度和胃食管反流病無關(guān)，夜間反流癥狀的發(fā)生可能是和OSA患者的肥胖有關(guān)[23]。總之，GERD與OSA之間存在明顯的關(guān)聯(lián)，但OSA的嚴(yán)重程度是否與GERD的嚴(yán)重程度相關(guān)尚不清楚，且解釋OSA和GERD關(guān)聯(lián)的確切潛在機(jī)制仍有待確定。

OSA和GERD的治療是相輔相成的。一項(xiàng)納入了79名OSA患者的研究表明，在經(jīng)6個月 CPAP治療后，OSA患者白天嗜睡情況和夜間胃食管反流病癥狀均得到了改善[24]。另一項(xiàng)研究表明，CPAP治療在改善胃食管反流癥狀的同時，還能減少慢性咳嗽的發(fā)生[25]。一項(xiàng)納入了10項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示CPAP可有效減少OSA患者的食道酸暴露時間、最長反流事件的持續(xù)時間、反流事件發(fā)生的次數(shù)[26]。盡管現(xiàn)有的CAPA能改善胃食管反流癥狀的研究多為回顧性研究，但CPAP治療OSA合并GERD患者也許是必要的。

三、阻塞性睡眠呼吸暫停和Barrett食管

BE是指食管黏膜的化生改變，其特征是食管正常的鱗狀上皮被柱狀上皮取代，其導(dǎo)致的腸化生可能使食管腺癌發(fā)生的風(fēng)險增加[27]。盡管先前有研究認(rèn)為OSA和BE之間存在關(guān)系是由于兩者有著共同的危險因素：GERD和肥胖[28]。但最近越來越多的研究證明OSA和BE獨(dú)立相關(guān)。在排外了GRED和肥胖的干擾后，OSA患者患BE的可能性比無OSA患者高出80%，OR 為1.8(95% CI為1.1～3.2)，且OSA的嚴(yán)重程度與BE風(fēng)險增加有關(guān)[29]。 更進(jìn)一步的研究表明在匹配了年齡、性別、GERD、吸煙史、體重指數(shù)、幽門螺旋桿菌感染和是否存在食管裂孔疝等混雜因素后，OSA與BE仍獨(dú)立相關(guān)，且患BE的風(fēng)險隨 OSA嚴(yán)重程度的增加而增加[30]。不僅OSA會對BE產(chǎn)生影響，BE也能使患OSA的風(fēng)險增加。最近一項(xiàng)納入了6項(xiàng)研究，共2333名研究對象的薈萃分析結(jié)果表明:BE患者不僅患OSA的風(fēng)險增加，而且OSA患者打鼾、白天嗜睡等癥狀也較無BE的患者增多，其OR為2.19(95% CI為1.53～3.15)[31]。綜上，我們更傾向于OSA和BE獨(dú)立相關(guān)，且兩者之間可能存在相互作用，但現(xiàn)有研究并沒有探討兩者之間的相關(guān)機(jī)制及CPAP治療能否影響B(tài)E的發(fā)展尚不清楚，未來仍需更多研究，尤其是大型的前瞻性研究來探討兩者間的關(guān)系。

四、阻塞性睡眠呼吸暫停和結(jié)直腸癌

OSA的特征性表現(xiàn)是IH和睡眠片段化，其所致的氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加、免疫功能改變、血管生成增加和基質(zhì)細(xì)胞的生成等可能是致癌途徑激活的潛在機(jī)制[32]。在間歇性低氧的OSA小鼠模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)[33]。然而，關(guān)于OSA和腫瘤疾病之間的相關(guān)性的臨床研究仍然很少，特別是關(guān)于OSA和某一特定腫瘤的研究更少甚至沒有，因此對兩者之間的關(guān)系了解甚少 。在消化系統(tǒng)領(lǐng)域，對OSA和胃癌、肝膽系統(tǒng)腫瘤及胰腺癌等關(guān)系的研究基本沒有，現(xiàn)主要聚焦于OSA和結(jié)直腸癌的研究。結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球排名第三，死亡率在全球排名第二[34]，且其在我國的發(fā)病率正在逐年上升。越來越多的研究表明OSA和結(jié)直腸癌密切相關(guān)。在一項(xiàng)納入163名接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測及結(jié)腸鏡檢查的病例對照研究中，在進(jìn)行了年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙的匹配后，OSA患者檢測到的晚期結(jié)直腸癌是對照組的3.03倍[35]。近期一項(xiàng)隊(duì)列研究也表明OSA患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險高于非OSA患者，約是1.8倍[36]。以上研究表明OSA可增加患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險，但具體機(jī)制尚不清楚，可能和OSA導(dǎo)致的IH、慢性炎癥反應(yīng)、腸道菌群紊亂等相關(guān)[37]。IH一方面使HIF的產(chǎn)生增多，進(jìn)一步激活和結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)的如COX2/mPGES-1/PGE2、WNT、STAT等信號通路[38-39]，另一方面IH引起的慢性炎癥反應(yīng)是結(jié)直腸癌的發(fā)展的關(guān)鍵因素。IH可使TNF-α和IL-6等炎癥因子的表達(dá)增加，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[38]。最近的研究表明OSA患者導(dǎo)致結(jié)直腸癌的可能機(jī)制之一是：OSA患者的IH和睡眠片段化能使腸道內(nèi)病原體增多和產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少，從而引起腸道菌群紊亂的發(fā)生，進(jìn)而使得罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加[38, 40]。綜上，OSA對結(jié)直腸腫瘤可能產(chǎn)生影響，但仍需開展大量的動物實(shí)驗(yàn)及前瞻性的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前有研究表明重度OSA患者在經(jīng)過CPAP治療后進(jìn)行基因測序的結(jié)果表明和癌癥相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)，CPAP治療可能抑制癌癥相關(guān)途徑基因的轉(zhuǎn)錄[41]。但也有研究表明OSA患者是否堅(jiān)持使用CPAP和腫瘤的總體發(fā)病率之間并無相關(guān)性，同時作者也指出OSA患者堅(jiān)持CPAP治療是否可降低特定腫瘤的風(fēng)險仍需進(jìn)一步研究[42]。目前關(guān)于CAPA治療OSA能否對腫瘤患者產(chǎn)生影響尚無結(jié)論，特別是對OSA合并結(jié)直腸癌的患者中行CPAP治療能否延緩結(jié)直腸癌的進(jìn)展尚無相關(guān)研究，因此這可能是未來的一個研究方向。

五、小結(jié)

目前，OSA在我國的發(fā)病率逐年上升，其和多種消化系統(tǒng)疾病共存，不但會使消化系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度加重，而且還影響其預(yù)后,使治療難度加大。關(guān)于OSA和消化系統(tǒng)疾病之間的具體機(jī)制尚不清楚，可能和OSA導(dǎo)致的慢性間歇性低氧、氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)和腸道菌群紊亂等相關(guān)，仍需要開展大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，和前瞻性的大樣本臨床研究以及干預(yù)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步闡明兩者之間的關(guān)系。此外，現(xiàn)有研究表明對OSA合并NAFLD及GERD的患者進(jìn)行CPAP治療，可能使患者消化系統(tǒng)相關(guān)的癥狀減輕；但對OSA合并BE和結(jié)直腸癌的患者，目前尚不清楚CPAP治療能否起到積極作用，未來仍需進(jìn)一步研究來探討CPAP能否使OSA合并消化系統(tǒng)疾病的患者受益。