肺膈肌保護性通氣策略的研究進展

邵鈁蕾 李濟尾 王大慶 劉奎 尹云玉 陳麗

有創(chuàng)機械通氣在ICU應(yīng)用非常廣泛，尤其在COVID-19流行期間，機械通氣拯救了88%危重癥患者生命，因此是一種有效的生命支持手段[1]。但是機械通氣仍有一定的副作用，包括呼吸機相關(guān)性肺損傷(ventilator-induced lung injury,VILI)和呼吸機相關(guān)性膈肌功能障礙(ventilator-induced diaphgram dysfunction,VIDD)。上述損傷均會造成通氣時間延長、撤機困難以及發(fā)病率和死亡率提高[2]。近年來認(rèn)為肺保護性通氣策略包括小潮氣量(6-8 mL/kg)和限制平臺壓(<30 cmH2O)、個體化最佳PEEP、吸入低濃度氧、肺復(fù)張策略、允許性高碳酸血癥是減少VILI最有效的方法，但有可能并未充分保護膈肌反而會加重VIDD的產(chǎn)生。Zhou等[3]和Tatsutoshi等[4]研究發(fā)現(xiàn)在進行12 h的肺保護通氣時，盡管防止了肺損傷但會出現(xiàn)膈肌纖維橫斷面積縮短、肌細(xì)胞凋亡增多、肌蛋白降解增多。Martin等[5]對豬ARDS模型進行壓力控制通氣模式的肺保護性通氣時(吸氣壓力：達(dá)到VT6 mL/kg的氣道壓力：PEEP：采用高PEEP/FiO2表滴定最佳PEEP；吸呼比：1 ∶1)發(fā)現(xiàn)在機械通氣24 h后膈肌會出現(xiàn)顯著萎縮。為了防止呼吸機引起的膈肌萎縮和損傷，同時保持原有的肺保護性通氣，因此近日學(xué)者們提出肺膈肌保護性通氣策略。肺膈肌保護性通氣是指確保應(yīng)力應(yīng)變在安全范圍的前提下避免呼吸努力過度和不足的一種通氣策略[6]。目的是有效降低危重病人機械通氣副作用，保護肺和膈肌。下面將從呼吸機相關(guān)性并發(fā)癥、肺保護性通氣的局限性、最后到肺膈肌保護性通氣策略的應(yīng)用(監(jiān)測、方法)等不同角度闡述肺膈肌保護性通氣。

一、呼吸機相關(guān)并發(fā)癥

(一)呼吸機相關(guān)性肺損傷

臨床上凡是因為機械通氣參數(shù)設(shè)置不當(dāng)或自主通氣能力過強而導(dǎo)致正常肺損害，或既往受到的肺損害進行性加重統(tǒng)稱為呼吸機相關(guān)性肺損傷。這種損傷的病變特點為炎癥細(xì)胞浸潤、透明膜形成、毛細(xì)血管通透性增加和肺水腫[7]。學(xué)者們指出，過度的應(yīng)力、應(yīng)變是誘發(fā)呼吸機相關(guān)性肺損傷的最主要因素[8]。包括容積傷、氣壓傷、萎陷傷、生物傷。容積傷是指當(dāng)肺泡體積外擴從而引起肺泡過度擴大、肺泡上皮和血管內(nèi)皮的破壞，臨床表現(xiàn)為彌漫性肺水腫。目前認(rèn)為應(yīng)變是導(dǎo)致容積傷最主要的因素。臨床上可通過小潮氣量通氣、限制驅(qū)動壓從而有效防止高容積傷降低患者死亡率[9]。氣壓傷是指氣道內(nèi)壓過高引起肺泡壁破壞而導(dǎo)致肺泡外氣體積聚，臨床上主要癥狀為肺間質(zhì)氣腫、縱隔氣腫、皮下氣腫、氣胸[10]。臨床可通過降低跨肺壓來有效防止氣壓傷。不張傷是指在低肺容量時機械通氣所造成的損傷。通常是由低PEEP通氣所導(dǎo)致[11]。其原因主要是由于肺泡內(nèi)氣液交界處肺泡的形成和破壞產(chǎn)生額外的局部界面應(yīng)力造成應(yīng)力聚集，破壞細(xì)胞膜與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)之間的粘附，從而導(dǎo)致肺損傷[7]。臨床可通過最佳PEEP能有效防止肺不張。生物傷指各種機械性損傷(容積傷、氣壓傷、不張傷)會影響肺部的炎癥/抗炎環(huán)境的穩(wěn)定，促進大量炎癥因子釋放，從而導(dǎo)致終末器官上皮細(xì)胞凋亡和器官功能障礙[12]。除了正壓通氣本身可能造成明顯的肺損傷，患者在機械正壓通氣期間的自主呼吸努力過強也會造成自發(fā)性肺損傷(patient self-inflicted lung injury，P-SILI)，同樣會增加VILI風(fēng)險[13]。

(二)呼吸機相關(guān)性膈肌功能障礙

臨床上將機械通氣引起的膈肌耐力和力量的快速下降，并伴有肌肉損傷和肌纖維萎縮，稱為呼吸機相關(guān)性膈肌功能障礙。膈肌功能障礙會導(dǎo)致住院時間延長、脫機拔管失敗率高、死亡率增高[14-15]。目前導(dǎo)致膈肌功能障礙機制有4種：廢用性萎縮、向心收縮、偏心收縮、縱向萎縮。廢用性萎縮是指長時間(>18h)機械通氣使膈肌蛋白水解增加，導(dǎo)致膈肌功能下降發(fā)生膈肌廢用性萎縮[15]。因此在臨床應(yīng)盡早縮短機械通氣時間和改變通氣模式(變?yōu)樽灾魍?、輔助通氣)來改善廢用性萎縮[16]。向心性收縮是指由于急性或慢性呼吸負(fù)荷過重從而引發(fā)膈肌損傷[17]，一般發(fā)生于高強度吸氣負(fù)荷后第三天。臨床上可以通過減輕呼吸負(fù)荷，通過給予患者相似的正常人吸氣力度支持水平(Pmus,respiratory muscle pressure)5～10 cmH2O[6]，有利于減緩向心性收縮。偏心性收縮是指當(dāng)出現(xiàn)急性肺損傷和肺不張時為了防止呼氣末肺容積減小，膈肌會在呼氣時仍然處于持續(xù)收縮狀態(tài)，最后由于過度收縮導(dǎo)致膈肌纖維損傷。臨床上運用膈肌電位來滴定最佳PEEP不僅可以預(yù)防偏心性收縮還明顯改善氧合[18]?？v向萎縮是指由于PEEP的增加會使膈肌纖維在呼吸周期中以較短的長度起作用，若此時PEEP 的急性減少或撤除減少了呼氣末肺容積，會將原本短膈肌纖維拉伸至較長的肌節(jié)長度。這迫使膈肌運動減弱從而導(dǎo)致膈肌縱向萎縮[19]。臨床上通常緩慢減少PEEP來逆轉(zhuǎn)縱向萎縮。由此可知保持適當(dāng)?shù)暮粑?防止呼吸努力過強和不足)可以防止VIDD發(fā)生。

二、肺保護性通氣策略局限性

目前認(rèn)為肺保護性通氣策略有部分局限性。1)可能加重VIDD的產(chǎn)生，其可能的原因是低潮氣量通氣會導(dǎo)致患者呼吸功增加造成膈肌偏心性收縮[20]，高PEEP 誘導(dǎo)的呼氣末肺容積增加使膈肌幾何形狀的變化易造成膈肌縱向萎縮[21]，且一項研究也發(fā)現(xiàn)，允許性高碳酸血癥會降低膈肌張力進一步增加膈肌疲勞[22]。2)小潮氣量通氣策略并非適用于所有患者，對于部分順應(yīng)性較好的ARDS患者反而會加重肺損傷[23]。3)保護性平臺壓并未降低患者病死率，僅當(dāng)平臺壓變化導(dǎo)致患者驅(qū)動壓減少時才會降低患者病死率。因此為了優(yōu)化傳統(tǒng)肺保護性通氣策略的不足和實現(xiàn)同時保護肺和膈肌兩個器官，才提出肺膈肌保護性通氣策略。與傳統(tǒng)肺保護性通氣策略不同的是肺膈肌保護性通氣策略需要在提供最佳的潮氣量、PEEP和驅(qū)動壓的傳統(tǒng)肺保護基礎(chǔ)上，并注重將呼吸努力維持在正常生理水平[24]。因為自主呼吸無論是太弱還是太強，都可能傷害肺和膈肌。比如減低呼吸努力會減少自發(fā)性肺損傷但可能會加重膈肌廢用性萎縮。因此監(jiān)測呼吸努力和實施呼吸努力的管理(避免呼吸過強或不足)是肺膈肌保護性通氣策略的重點。

三、肺膈肌保護性通氣策略

(一)肺膈肌保護性通氣策略的監(jiān)測

為了進行肺和膈肌保護性機械通氣，需要監(jiān)測介導(dǎo)肺和膈肌損傷的變量：主要是肺應(yīng)力和應(yīng)變、呼吸努力。應(yīng)力是指肺組織單位面積上受到的壓力，等同于跨肺壓；應(yīng)變是指肺組織在外力作用下的容積的相對改變。因此維持應(yīng)變1.5～2.5、應(yīng)力20～25 cmH2O能防止VILI[8]。同時呼吸努力的監(jiān)測也十分重要，因為有效的呼吸努力監(jiān)測不僅能防止VILI同時能預(yù)防VIDD的產(chǎn)生。目前呼吸努力的監(jiān)測有跨膈壓(Transdiaphramatical pressure，Pdi)、氣道閉合壓力(Airway occlusion pressure,P0.1)、膈肌電活動(The diaphragm electrical activity,EAdi)、膈肌超聲。

1 呼吸努力-跨膈壓(Pdi) 跨膈壓是最主要的侵入性膈肌功能監(jiān)測。目前跨膈壓的監(jiān)測多采用食道囊管和多功能胃管分別留置于食道中下1/3與胃內(nèi)來監(jiān)測食道壓(Esophageal pressure,Pes)和胃內(nèi)壓(Gastric pressure,Pag)。公式為Pdi=Pag-Pes，其中Pdi正常值在3～12 cmH2O[25]。雖然是目前國際上公認(rèn)的評估膈肌功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但該技術(shù)主要用于研究而不是臨床實踐。

2 呼吸努力-氣道閉合壓力(P0.1) 是指氣道閉塞后從吸氣開始到100ms內(nèi)氣道壓力的下降絕對值。2018年Telias提出P0.1可被用于機械通氣患者呼吸驅(qū)動測量方法，且認(rèn)為P0.1>3.5提示高吸氣努力、P0.1<1.5提示低吸氣努力[26]。P0.1具有如下極大優(yōu)勢：1)P0.1(氣道閉塞時間<0.15s)因此受試者一般不會對閉塞實驗做出反應(yīng)。2)P0.1不受呼吸力學(xué)的影響(氣道阻力、肺彈性回縮力)[27]。3)P0.1是一項簡單的檢測方法,其數(shù)值可在呼吸機上被直接顯示。但有些呼吸機并未做到完全閉塞。因此需要檢查呼吸機P0.1 (P0.1vent)的有效性[28]。

3 呼吸努力-膈肌電活動(EAdi) 由于膈肌是最主要的呼吸肌，所以膈肌的活動也直接影響患者呼吸能力。當(dāng)膈神經(jīng)纖維發(fā)生興奮時，此沖動經(jīng)神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞給膈肌，引發(fā)膈肌興奮，造成Na+外流，K+內(nèi)流產(chǎn)生EAdi(膈肌電位)，最終膈肌收縮。EAdi是在膈肌收縮時同步監(jiān)測電活動,由此可以精確檢測神經(jīng)呼吸努力的開始和結(jié)束，所以被認(rèn)為是呼吸驅(qū)動的最精確替代物[29]。目前最常使用食管電極監(jiān)測。EAdi由一根專門的鼻胃管測量，應(yīng)將該導(dǎo)管的9個監(jiān)測電極放置在位于橫膈膜后的食管下端[30]。最初EAdi是用于指導(dǎo)NAVA模式給予患者通氣支持。Kallio等[31]和lise等[32]研究發(fā)現(xiàn)健康兒童和健康成人EAdi峰值可能在5～15μV和4～29 μV之間變化。目前發(fā)現(xiàn)其他運動偽影的干擾(心臟運動、胸廓起伏、食管蠕動)都會導(dǎo)致對患者呼吸努力評估不足[33]。EAdi不僅幫助判斷呼吸努力的變化還可以用EAdi滴定最佳PEEP[18]。

4 呼吸努力-膈肌超聲 膈肌超聲是一種無創(chuàng)、安全、且能在床旁快速評估的技術(shù)，是臨床上評估膈肌功能的常用方法。研究者一般選擇監(jiān)測右側(cè)膈肌，其原因在于具有更好的易獲得性和可重復(fù)性[16]。膈肌偏移(Diaphragmatic excursion,DE)和膈肌吸氣增厚分?jǐn)?shù)(Diaphragm inspiratory thickening fraction,TFdi)是檢測膈肌功能的兩大指標(biāo)。DE是指膈肌在吸氣收縮時所走的位移。正常人DE平靜呼吸為1～3 cm，用力深吸氣可達(dá)7 cm[34]。TFdi可用(吸氣末膈肌厚度-呼氣末膈肌厚度)/呼氣末膈肌厚度來計算。Ewam等進行一項研究發(fā)現(xiàn)在TFdi15%～30%時呼吸努力最佳，機械通氣時間最短[14]。

總結(jié)：為了預(yù)防肺和膈肌損傷(如表1)所示[24]，提出了幾個監(jiān)測目標(biāo)。

表1 肺膈肌保護性通氣目標(biāo)

(二)肺膈肌保護性通氣策略方法

概述了與肺和膈肌損傷的基本機制和基本監(jiān)測方法后，如何實施肺膈肌保護性通氣是重點和難點。下文主要從呼吸機調(diào)節(jié)、解決人機同步性、體外生命支持三方面實施肺膈肌保護性通氣。

1 呼吸機調(diào)節(jié) 目前認(rèn)為通氣方式中輔助通氣更能有效保護肺和膈肌兩個器官[35]。且Vries等[25]進行一項研究：對照組采用常規(guī)肺保護性通氣，實驗組通過每小時滴定吸氣支持，以維持Pdi3～12 cmH2O安全范圍內(nèi)(如圖1)所示的肺膈肌保護性通氣。發(fā)現(xiàn)根據(jù)Pdi引導(dǎo)下的呼吸機調(diào)節(jié)有利于肺和膈肌保護。

圖1 呼吸機參數(shù)調(diào)整流程圖

2 解決人機不同步 目前認(rèn)為人機不同步是增加應(yīng)力、應(yīng)變和呼吸努力最后導(dǎo)致的肺損傷和膈肌功能障礙最主要因素之一[36-37]，因此減少人機不同步就是保護肺和膈肌?？梢酝ㄟ^如下方法來優(yōu)化人機不同步從而促進肺膈肌保護性通氣。

(1) 神經(jīng)調(diào)節(jié)呼吸輔助通氣(Neurally adjusted ventilatory assist，NAVA)：NAVA是一種較新的通氣模式，可提供與患者吸氣努力成比例的壓力輔助。其主要工作原理是監(jiān)測EAdi來感知患者實際通氣需求。研究發(fā)現(xiàn)NAVA與傳統(tǒng)輔助通氣相比能有效改善人機不同步，進而能減少肺和膈肌損傷[38-39]。因此NAVA模式(如表2)所示[38]作為一項新型的通氣方式，可改善患者與呼吸機之間的不同步性，并為肺和膈肌保護通氣提供潛力。

表2 NAVA呼吸機參數(shù)

(2) 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛管理:鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛是 ICU 中機械通氣患者管理的關(guān)鍵方面，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用主要通過一定程度的呼吸抑制來影響患者呼吸努力，進而影響人機的同步性。但目前學(xué)者發(fā)現(xiàn)深度鎮(zhèn)靜會導(dǎo)致人機不同步增多且鎮(zhèn)靜強度與死亡率呈正相關(guān)[40-41]。進而推薦在鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)上適度保留一定的自主呼吸或淺鎮(zhèn)靜能縮短呼吸機天數(shù)和ICU住院時間[42-43]。丙泊酚和右美托咪定是臨床上常用的鎮(zhèn)靜劑。Shehaba等和Wit 等研究發(fā)現(xiàn)成人接受右美托咪定(每小時每公斤體重0.2μg～1.5μg)或丙泊酚(每公斤每分鐘5μg～50μg)劑量由人為調(diào)控以實現(xiàn)鎮(zhèn)靜水平在RASS=0、Ramsay=2能有效降低人機不同步[41-42,44]。研究還發(fā)現(xiàn)右美托咪定不僅能改善人機同步性還能降低譫妄發(fā)生率[45]。但最近PADIS指南提出在鎮(zhèn)靜藥物使用之前“首選鎮(zhèn)痛方法”也能防止鎮(zhèn)靜劑的過度使用[43]。臨床研究發(fā)現(xiàn)與其他鎮(zhèn)痛藥相比瑞芬太尼不僅對呼吸努力影響較小還能有效促進呼吸機脫機[46-47]?？傊贗CU中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的管理仍具有挑戰(zhàn)性。

(3)體外膜肺氧合:體外CO2清除(Extracorporeal CO2Removal,ECCO2R)是VV-ECMO的一個類型，其膜肺的主要功能為清除多余的CO2。ECCO2R治療一方面有利于預(yù)防呼吸機相關(guān)性肺損傷，其機制是旨在在通過低吸氣壓和低潮氣量來進一步降低應(yīng)力、應(yīng)變從而避免壓力傷和容積傷，又通過足夠的PEEP來避免肺不張傷。一項多中心國際試驗對中重度ARDS患者進行ECCO2R和超保護性肺通氣治療發(fā)現(xiàn)與基線相比8 h和24 h的VT、RR、分鐘通氣量、平臺壓和驅(qū)動壓顯著降低，而8 h和24 h的PaCO2和PaO2/ FiO2比值保持穩(wěn)定，pH顯著升高[48]。另一方面有利于預(yù)防呼吸機相關(guān)性膈肌損傷，因為PaCO2上升是通過中樞化學(xué)感受器進行呼吸驅(qū)動的主要決定因素之一。而體外支持就是以最低的機械功率實現(xiàn)最高數(shù)量的CO2去除從而將患者呼吸努力降到目標(biāo)值。Mauri等[49]和Christian等[50]研究發(fā)現(xiàn)增加體外膜氧合氣流量能使P0.1、Pmus和EAdi峰值減小。但是ECMO 的潛在風(fēng)險包括出血、血栓形成、溶血和感染等，因此需要建立有效的團隊合作，在ECMO的適應(yīng)證、治療、并發(fā)癥的管理上做出最好的決策。

四、小結(jié)與展望

機械通氣可能損傷肺和膈肌，導(dǎo)致危重患者的大量發(fā)病率和死亡率。因此認(rèn)為最理想的通氣策略是協(xié)調(diào)肺和膈肌保護。由此肺膈肌保護性通氣孕育而生。肺膈肌保護性通氣是把肺保護性通氣的基本原理與膈肌保護通氣的最新概念相結(jié)合，以降低應(yīng)力、應(yīng)變和優(yōu)化呼吸努力為核心，最終實現(xiàn)保護肺和膈肌兩個器官的一種新型通氣方法。研究發(fā)現(xiàn)肺膈肌保護性通氣策略不僅極大程度預(yù)防了肺和膈肌損傷，而且還降低平臺壓和背側(cè)肺區(qū)肺不張，保證肺的均一性[51-52]、降低胸腔內(nèi)壓從而增加靜脈回流和心輸出量，維持器官灌注，維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定[53]。但目前監(jiān)測工具大多為侵入性仍需改良、治療方法仍需探索和發(fā)掘。這些都值得未來學(xué)者去研究，給臨床醫(yī)生帶來了許多挑戰(zhàn)。