腸道及呼吸道微生物與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展

郭亞菲 李建強(qiáng),2

全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)的數(shù)據(jù)表明慢性呼吸道疾病的發(fā)病率和死亡率始終居高不下，而其中哮喘患者占到很大一部分比例[1]。對于哮喘的治療手段除了目前已廣泛應(yīng)用到臨床的糖皮質(zhì)激素、β-受體激動劑、抗膽堿藥以及生物靶向藥物等，現(xiàn)如今越來越多的學(xué)者提出一種新型療法，即關(guān)于微生物組分析的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法[2]。我們知道胃腸道的微生物含量是全身各系統(tǒng)最高的，而越來越多的研究證明腸道微生物群及其代謝物與胃黏膜的相互作用會影響全身免疫，導(dǎo)致其他各個系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如現(xiàn)階段研究較多的有腸道微生物與哮喘[3]。另外，目前發(fā)現(xiàn)除了肺部炎癥環(huán)境的已知變化之外，哮喘的發(fā)生還與肺部微生物生態(tài)失調(diào)有關(guān)[4]。因此，基于微生物組在哮喘發(fā)病中的影響，維持宿主與微生物的平衡可能成為未來治療哮喘的新靶點。在這篇綜述中，我們概述了腸道及呼吸道微生態(tài)與哮喘的關(guān)系，據(jù)此探討哮喘新的治療途徑。

一、腸道菌群與哮喘

胃腸道生態(tài)系統(tǒng)在宿主免疫反應(yīng)的成熟和持續(xù)發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，與神經(jīng)、呼吸、心血管、代謝、肝臟疾病等疾病有關(guān)[5]。共同黏膜免疫系統(tǒng)指出，部分腸道微生物群的改變可能影響遠(yuǎn)端器官的免疫功能，如呼吸系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘發(fā)生[6]。在小鼠身上，已經(jīng)獲得了腸黏膜組織和肺黏膜組織之間潛在相互作用的證據(jù)[7]。因此引出“肺-腸軸”學(xué)說。

據(jù)研究表明，一些腸道代謝物的缺乏可增加氣道炎癥反應(yīng)。Kumari M.等[8]的一項針對4歲兒童的研究顯示患有特應(yīng)性疾病(如哮喘)的兒童短鏈脂肪酸的水平較低，證明短鏈脂肪酸(SCFA)作為腸道菌群的產(chǎn)物在腸道中具有強(qiáng)大的抗炎作用。SCFA作為配體，被Toll樣受體(TLR)識別，通過 NF-κB激活上皮細(xì)胞來影響促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(例如IL-6，IL-8，IL-1β和TNFα)[9]。丁酸鹽通過調(diào)節(jié)GATA3表達(dá)和抑制2型固有淋巴細(xì)胞(ILC2s)產(chǎn)生IL-5和IL-13，從而減少哮喘的急性發(fā)作[10]。另外，丙酸可通過游離脂肪酸受體(FFAR3)誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞前體和巨噬細(xì)胞生成增強(qiáng)，從而調(diào)節(jié)肺部疾病中的過敏性炎癥反應(yīng)[6]。最新發(fā)現(xiàn)，膽汁酸同樣具有免疫調(diào)節(jié)作用，小鼠實驗中，給予塵螨(HDM)誘導(dǎo)氣道炎癥，使用?；撬崦撗跄懰?TUDCA)治療后炎癥細(xì)胞、以及所產(chǎn)生的IL-4、IL-5和IL-13顯著減少，同時也顯著降低了血清中HDM誘導(dǎo)的IgE水平；膽汁酸的另一種類型，丙氨酰β-穆里膽酸(AβM)顯著降低IL-6、IL-33，趨化因子CCL11，CXCL1和CCL20以及HDM誘導(dǎo)的IgE水平[11]。

腸道菌群也參與了肥胖相關(guān)性哮喘的發(fā)生，在小鼠試驗中，遺傳性肥胖和高脂肪飲食(HFD)誘導(dǎo)的肥胖都會增加哺乳動物胃腸道中兩個最豐富的細(xì)菌門(厚壁菌與擬桿菌)的比例，這些變化可能通過改變細(xì)菌來源或修飾的代謝物(如SCFAs或膽汁酸)的產(chǎn)生，在肥胖相關(guān)哮喘中發(fā)揮作用[12]。還有抗生素相關(guān)性哮喘，生命早期，較高的微生物多樣性通常被認(rèn)為是有益的[13]。Ni J.等[14]通過對2398名兒童進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)早期接觸抗生素可能導(dǎo)致兒科腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)，與哮喘發(fā)生呈正相關(guān)。

另外，臨床上可以見到胃食管反流病(GERD)誘導(dǎo)的哮喘患者，其中反流物直接刺激肺部可能導(dǎo)致GERD患者哮喘癥狀發(fā)生，而遠(yuǎn)端食管反流刺激迷走神經(jīng)，進(jìn)而導(dǎo)致支氣管收縮也是發(fā)生哮喘間接原因[15]。同時實驗研究表明一些炎癥性腸病患者通常也會出現(xiàn)呼吸道改變，如進(jìn)行性氣道受累和肺血管改變[16]。

二、呼吸道菌群失調(diào)

在2010年以前，由于微生物培養(yǎng)技術(shù)差、效率低，無法復(fù)制肺部棲息地，也無法從呼吸道樣本中培養(yǎng)微生物，所以普遍認(rèn)為健康的肺是無菌的[17]。成人的肺部和遠(yuǎn)端氣道采樣通常使用痰或內(nèi)鏡下支氣管肺泡灌洗，最近使用二代測序(NGS)技術(shù)也能準(zhǔn)確識別肺部的細(xì)菌遺傳物質(zhì)[18]。

在健康肺中，有6個優(yōu)勢細(xì)菌門：變形桿菌門、厚壁菌門(包括甲球菌和細(xì)絨毛桿菌)、擬桿菌門(包括普雷沃氏菌屬)、梭桿菌門、酸桿菌門和放線菌門(包括惠氏菌門)[19-20]。獨立測序探索微生物群的最新進(jìn)展使人們對共生微生物在哮喘中的作用有了更廣泛的了解。Hufnagl K.等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，哮喘患者的致病性變形菌(如嗜血桿菌)數(shù)量較高，類桿菌數(shù)量顯著減少。有多達(dá)10項研究調(diào)查了哮喘患者的氣道/肺微生物群，表明包括嗜血桿菌在內(nèi)的變形菌在輕度哮喘患者體內(nèi)含量更高，并且與更嚴(yán)重哮喘癥狀、Th17相關(guān)基因相關(guān)[22]。某些嚴(yán)重哮喘患者常有合并癥存在，這些疾病本身可能會影響肺部微生物群的組成，如合并鼻竇炎的患者，上呼吸道的微生物群發(fā)生了改變，棒狀桿菌屬成員的數(shù)量增加，通過微呼吸造成下呼吸道的失調(diào)[23]。

三、哮喘的治療潛力

基于我們認(rèn)識到腸道及呼吸道菌群的失調(diào)會引起哮喘的發(fā)生，進(jìn)而猜想“益生菌”是否可以作為治療或預(yù)防哮喘的方法？目前多用于益生菌的有乳酸菌、放線菌和非致病性大腸桿菌[27]。一些動物實驗表明，益生菌可以有效抑制IgE的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的積累，在預(yù)防和治療過敏性疾病方面也顯示出作用[28]。然而，最近的研究結(jié)果并不一致。盡管產(chǎn)前和/或早年益生菌補(bǔ)充劑確實顯示出與特應(yīng)性致敏、IgE產(chǎn)生和嬰兒濕疹降低的保護(hù)性關(guān)聯(lián)，但它們并不一定在哮喘預(yù)防或喘息風(fēng)險方面發(fā)揮有益作用[29-31]。一項隨機(jī)雙盲對照試驗表明，對于高危嬰兒，在生命的前6個月早期補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌GG(LGG)似乎并不能預(yù)防2歲時濕疹或哮喘的發(fā)展[31]。因此，益生菌是否能作為哮喘新的治療方向，還有待考究。

Roduit C.等[32]進(jìn)行牧場研究，觀察到在高丁酸/丙酸水平的兒童中，哮喘的患病率有下降的趨勢，以及在小鼠氣道炎癥模型中發(fā)現(xiàn)在致敏和激發(fā)期間向小鼠口服醋酸鹽、丙酸鹽或丁酸鹽可降低乙酰甲膽堿激發(fā)后的氣道高反應(yīng)性，減少BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞，但對IgE沒有影響。因此，可應(yīng)用SCFA來降低氣道高反應(yīng)性。呼吸道感染(RTI)常常是發(fā)生喘息和哮喘的先決條件，據(jù)此為治療哮喘提出新思路。幾項研究顯示，細(xì)菌溶解產(chǎn)物似乎可以減少RTI，并可能通過腸道誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制減少肺部炎癥和氣道高反應(yīng)性，減少哮喘發(fā)作[21]。

四、總結(jié)與展望

綜上，肺和腸道微生物組失調(diào)可導(dǎo)致哮喘和過敏的發(fā)生，以及增加發(fā)病風(fēng)險。一些腸道疾病，如胃食管反流、炎癥性腸病等引起腸道菌群失調(diào)，通過改變腸道代謝產(chǎn)物以及調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞水平等影響肺部免疫功能。肺部微生物組的變化與哮喘的發(fā)生和發(fā)展之間也存在關(guān)聯(lián)，對微生物的研究，我們也應(yīng)關(guān)注到包括細(xì)菌以外的生物，如真菌、古細(xì)菌等。

雖然目前可用的哮喘藥物已經(jīng)取得了廣泛的成功，但仍沒有完全治愈哮喘的方法?；谡J(rèn)識到微生物與哮喘的相關(guān)性，我們對哮喘的治療提出新的方向，如飲食療法，膳食結(jié)構(gòu)選擇性地增加微生物的豐度，為宿主提供代謝益處。另外，對益生菌的使用也越來越多，但是還沒有足夠的信息表明使用益生菌可有效預(yù)防過敏和哮喘。因此關(guān)注健康人腸道和肺部微生物組的功能和生態(tài)特征，以及哮喘患者微生物群的特征，了解微生物群對宿主免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)和生物學(xué)效應(yīng)，可能有助于發(fā)現(xiàn)微生物或免疫靶點，實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。