Fstl1在肺部疾病中的研究進(jìn)展

康海藝 劉輝 周源

Fstl1是一種胞外糖蛋白，也是一種分泌型骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)拮抗劑，在文獻(xiàn)中，F(xiàn)stl1有許多不同的名稱(chēng)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)蛋白 36(TSC-36)或者卵泡抑素相關(guān)蛋白(Follistatin-Related Protein FRP)等。最早是由Shibanuma等[1]利用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 刺激小鼠成骨細(xì)胞系MC3T3-EL而分離出來(lái)的一種相對(duì)分子質(zhì)量約35kDa的分泌性糖蛋白，屬于BM40/SPARC/Osteonectin家族蛋白的一員，位于3q13染色體,編碼308個(gè)氨基酸，其氨基末端由12個(gè)氨基酸殘基組成。該蛋白具有4個(gè)N-糖基化位點(diǎn)和2個(gè)O-糖基化位點(diǎn)。Fstl1包含一個(gè)卵泡抑素(FS)樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞外鈣(EC)結(jié)構(gòu)域，而細(xì)胞外鈣結(jié)構(gòu)域后緊密相連的C端存在一個(gè)與血友因子同源性的結(jié)構(gòu)域。有研究證實(shí)，由于Fstl1的EC結(jié)構(gòu)域缺乏鈣結(jié)合特性，因此Fstl1與SPARC蛋白家族的其他成員在功能上有所不同[1-3]。

一、Fstl1的生物學(xué)功能

Fstl1的生物學(xué)功能及作用機(jī)制目前仍不明確，許多文獻(xiàn)已證實(shí)Fstl1參與調(diào)控細(xì)胞發(fā)育、增殖、分化、遷移、凋亡、癌變等多種生物學(xué)過(guò)程。在生長(zhǎng)發(fā)育方面，F(xiàn)stl1的缺失可導(dǎo)致小鼠出生后因呼吸衰竭而死亡，或出生后患有多種骨骼相關(guān)疾病[4]。Fstl1的表達(dá)下調(diào)，會(huì)導(dǎo)致前體脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致非胰島素依賴(lài)型糖尿病、高血壓、心肌梗塞和某些類(lèi)型癌癥等疾病發(fā)生[5]。在腫瘤方面，F(xiàn)stl1 在不同的惡性腫瘤中的表達(dá)是不同的。在鼻咽癌[6]、乳腺癌[7]、肺癌[8]及卵巢癌[9]等腫瘤中Fstl1的表達(dá)上調(diào)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲的作用，而在前列腺癌[10]、膠質(zhì)細(xì)胞瘤[11-12]、直腸癌[13]和轉(zhuǎn)移性骨腫瘤[14]等腫瘤中，F(xiàn)stl1的上調(diào)反而會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

二、Fstl1對(duì)肺部發(fā)育作用

Fstl1在肺生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，已有多個(gè)研究證實(shí)Fstl1的缺失會(huì)導(dǎo)致肺發(fā)育不全。Adams等[15]通過(guò)對(duì)小鼠肺胚胎的觀察發(fā)現(xiàn)氣道周?chē)姆伍g充質(zhì)中有Fstl1的高水平的表達(dá)，通過(guò)對(duì)相鄰切片的α-SMA染色及CD31染色發(fā)現(xiàn)這種高水平的表達(dá)主要存在于氣道周?chē)钠交右约把鼙谥小eng等[16]通過(guò)研究Fstl1基因缺陷的小鼠，所有純合的小鼠在出生后不久死亡。從氣管切片上觀察到Fstl1-/-缺失的小鼠氣管畸形，但這不是Fstl1-/-小鼠呼吸衰竭的主要原因。他們觀察到Fstl1-/-的小鼠肺泡球囊上的AEC-Ⅱ細(xì)胞是未分化成熟的，其表面活性物質(zhì)產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致Fst11-/-小鼠肺不張。其機(jī)制可能為Fstl1通過(guò)負(fù)調(diào)控BMP4/Smad1/5/8信號(hào)調(diào)節(jié)肺AEC-Ⅱ細(xì)胞分化。Sylva等[17]的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與Geng等[16]的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)部分相同，進(jìn)一步證實(shí)Fstl1在肺發(fā)育中的重要作用。他們通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入BMP抑制劑Noggin可以改善Fstl1-/-小鼠肺不張，機(jī)制可能是Fstl1的缺失破壞了BMP和FGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的平衡。因?yàn)镕stl1在肺發(fā)育中起著拮抗BMP4信號(hào)的重要作用，Li等[4]建立了SFTPC-Fstl1轉(zhuǎn)基因小鼠，該鼠在肺發(fā)育的所有階段都表現(xiàn)出明顯的 Fstl1 上皮過(guò)表達(dá)。然而這種過(guò)表達(dá)并沒(méi)有改變Fstl-/-小鼠的肺不張。其原因?yàn)镕stl1的過(guò)表達(dá)不能降低小鼠肺中的BMP4誘導(dǎo)的磷酸化Smad1/5/8的水平。隨后在成年轉(zhuǎn)基因SFTPC-Fstl1小鼠的肺泡灌洗液中檢測(cè)到大量Fstl1，表明轉(zhuǎn)基因小鼠BMP信號(hào)的無(wú)效抑制與上皮細(xì)胞頂端分泌Fstl1有關(guān)。通過(guò)對(duì)上皮細(xì)胞頂端分泌Fstl1研究，發(fā)現(xiàn)只有在上皮細(xì)胞的基底外側(cè)同時(shí)給予 Fstl1 和 BMP4,才能抑制 BMP4 誘導(dǎo)的 Smad1/5/8 磷酸化。由于純合子Fstl1基因敲除的小鼠出生時(shí)就會(huì)死于呼吸衰竭，Tania等[18]通過(guò)研究?jī)?nèi)皮特異性敲除小鼠 (Fstl1-eKO mice)發(fā)現(xiàn)70%的Fstl1-eKO的小鼠出生后3周死亡。為了研究其死亡原因，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中Fstl1的缺失，阻止了肺小血管中肌動(dòng)蛋白的合成，從而延緩了肺血管的成熟。其機(jī)制為：低水平的Fstl1表達(dá)導(dǎo)致BMP介導(dǎo)的Smad磷酸化增加，導(dǎo)致下游靶標(biāo)Jagged1、endoglin、Gata2和Endothelin-1的升高，從而延緩肺血管成熟。Liu等[19]通過(guò)建立Fstl1-LacZ小鼠品系以及Fstl1-/-小鼠品系，發(fā)現(xiàn)Fstl1-/-會(huì)導(dǎo)致氣道平滑肌(ASM)及肺血管平滑肌(VSM)嚴(yán)重畸形，其機(jī)制為Fstl1通過(guò)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SRF和肌鈣蛋白正向調(diào)節(jié)α-SMA的表達(dá)和ASM的分化。他們的實(shí)驗(yàn)表明Fstl1在ASM的正常形成和VSM的發(fā)育中起著重要作用。

圖1 Fstl1蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖

圖2 Fstl1調(diào)節(jié)BMP4信號(hào)通路示意圖

三、Fstl1對(duì)肺部感染性疾病的作用

Henkel等[20]通過(guò)對(duì)肺炎克雷伯桿菌感染野生型(WT)小鼠和Fstl1亞效等位基因(Hypo)小鼠(一種Fstl1功能降低的小鼠)的研究發(fā)現(xiàn)， Fstl1表達(dá)降低可以促進(jìn)IL-17A的表達(dá)從而控制肺炎克雷伯桿菌感染，其具體機(jī)制不詳。Chen[21]等通過(guò)體內(nèi)、外模型研究證實(shí)Fstl1表達(dá)水平下調(diào)可降低骨髓巨噬細(xì)胞感染肺炎鏈球菌后的炎癥損傷。其機(jī)制為下調(diào)Fstl1后可抑制NLRP3和TLR4/NF-κB信號(hào)通路，對(duì)肺炎鏈球菌感染所致的炎癥損傷具有保護(hù)作用。

四、Fstl1對(duì)急性肺栓塞(PE)的作用

Liao等[22]對(duì)220例急性PE患者進(jìn)行前瞻性觀察隊(duì)列研究，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿中Fstl1水平,通過(guò)多因素Cox回歸分析等發(fā)現(xiàn)，血漿Fstl1水平與急性PE患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，并可預(yù)測(cè)30天內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

五、Fstl1對(duì)肺動(dòng)脈高壓的作用

Zhang等[23]通過(guò)對(duì)COPD組、COPD合并肺動(dòng)脈高壓組及對(duì)照組患者的血清Fstl1水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)前兩組Fstl1水平均高于對(duì)照組，且COPD合并肺動(dòng)脈高壓組高于COPD組。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將Fstl1+/-小鼠置于低氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)Fstl1+/-小鼠右室收縮壓、肺動(dòng)脈肌化和右室肥厚指數(shù)增加，隨后予Fstl1+/-小鼠尾靜脈注射重組人Fstl1蛋白，觀察到上述癥狀得到明顯好轉(zhuǎn)。在培養(yǎng)的人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASMC)中觀察到，F(xiàn)stl1可抑制缺氧所誘導(dǎo)的PASMCs異常增殖和遷移。為明確其抑制的主要分子機(jī)制，通過(guò)對(duì)缺氧性肺血管重構(gòu)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)因子：Smad1/5/8、絲裂原激活蛋白激酶(ERK、p38激酶和Jun-N末端激酶)和AMP激活蛋白激酶(AMPK)的磷酸化水平等的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Fstl1完全敲除后，會(huì)導(dǎo)致缺氧的PASMCs中p-ERK的激活，從而加重低氧型肺動(dòng)脈高壓。以上研究證實(shí)Fstl1對(duì)于低氧型肺動(dòng)脈高壓具有潛在保護(hù)作用。Liu等[24]在COPD患者及CS(香煙煙霧)暴露的小鼠模型的血清及肺組織樣本的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1水平升高且與自噬小體的自噬激活呈正相關(guān)，在CS暴露小鼠上使用自噬抑制劑3-MA和/或敲除Fstl1單倍體，發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑及Fstl1缺失均可減輕CS暴露小鼠的氣道炎癥和氣道重塑反應(yīng)，具體機(jī)制不詳，但靶向Fstl1和自噬可能有助于治療CS誘導(dǎo)的COPD。

六、Fstl1對(duì)哮喘疾病的作用

Miller等[25]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1在重度慢性哮喘的患者肺組織中高水平表達(dá)，在哮喘的小鼠動(dòng)物模型上，M2巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞可高表達(dá)Fstl1，且Fstl1還通過(guò)自分泌或旁分泌途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或上皮細(xì)胞進(jìn)一步表達(dá)Fstl1。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)Fstl1能直接誘導(dǎo)骨髓中的巨噬細(xì)胞表達(dá)抑癌素M(OSM)。其機(jī)制為Fstl1通過(guò)誘導(dǎo)其通路下游OSM來(lái)加重慢性哮喘小鼠的氣道重塑、嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥和AHR。Liu等[26]在對(duì)32例哮喘患者和25例對(duì)照組患者的血漿、肺泡灌洗液的Fstl1水平及支氣管活檢組織的免疫組化染色和定量分析中表明，F(xiàn)stl1可作為哮喘的血液生物標(biāo)志物，在哮喘的診斷中有一定的實(shí)用價(jià)值，并且通過(guò)治療組和未治療組的血漿Fstl1濃度對(duì)比，發(fā)現(xiàn)隨著哮喘好轉(zhuǎn)，血漿Fstl1水平逐漸降低，表明Fstl1可能促進(jìn)哮喘患者的氣道重構(gòu)。他們的另一項(xiàng)研究運(yùn)用不同濃度的Fstl1重組蛋白處理16HBE細(xì)胞(人支氣管上皮細(xì)胞)，觀察到Fstl1可同時(shí)誘導(dǎo)自噬和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，在16HBE細(xì)胞中使用自噬抑制劑LY294002抑制自噬，發(fā)現(xiàn)抑制自噬過(guò)程可以減緩Fstl1誘導(dǎo)的EMT和氣道重構(gòu)的進(jìn)展，并通過(guò)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了此結(jié)論；同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)Fstl1的缺失和LY-294002的治療對(duì)乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的AHR具有保護(hù)作用[27]。Deng等[28]通過(guò)對(duì)細(xì)胞層面的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1的敲除可直接抑制ASM細(xì)胞的血小板源性生長(zhǎng)因子亞基B(PDGF-BB)，從而治療兒童哮喘。Fstl1的敲除可抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的p-EPK和p-AKT蛋白表達(dá)水平，減少ASM細(xì)胞的增殖和遷移。Wang等[29]通過(guò)對(duì)哮喘小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1會(huì)激活巨噬細(xì)胞所誘導(dǎo)NLRP3/IL-1β信號(hào)，從而加重過(guò)敏性氣道炎癥反應(yīng)，而運(yùn)用siFstl1或MCC950(NLRP3特異性拮抗劑)預(yù)處理后，可明顯抑制NLRP3和IL-1β的表達(dá)，進(jìn)一步減輕支氣管炎癥損傷。以上實(shí)驗(yàn)研究表明Fstl1有望成為評(píng)估治療哮喘疾病的血液生物標(biāo)志物，或成為緩解哮喘疾病的靶向治療藥。

七、Fstl1對(duì)肺氣腫疾病的作用

Henkel[30]等通過(guò)研究Fstl1 Hypo小鼠(Fstl1表達(dá)降低小鼠)發(fā)現(xiàn)Fstl1表達(dá)降低會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自發(fā)性肺氣腫，且吸煙暴露不會(huì)加劇Fstl1 Hypo小鼠的肺氣腫情況。為明確機(jī)制，作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Fstl1的表達(dá)降低使得肺免疫細(xì)胞中的炎癥抑制因子Nr4a1/Nur77表達(dá)降低，從而直接影響巨噬細(xì)胞中的NF-B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。而給予外源性的Fstl1后，會(huì)顯著增加Nr4a1的表達(dá)。該文為深入了解Fstl1信號(hào)的候選分子提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為Fstl1在肺部疾病中的治療潛力提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

八、Fstl1對(duì)肺纖維化疾病的作用

研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1和BMP信號(hào)通路都在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[31-32]。Dong等[33]通過(guò)博萊霉素誘導(dǎo)Fstl1+/-小鼠產(chǎn)生肺纖維化，發(fā)現(xiàn)在肺損傷后，F(xiàn)stl1作為促纖維化因子參與并驅(qū)動(dòng)肺纖維化的發(fā)生。而Fstl1的缺失不僅減輕了BLM所致的纖維化，還恢復(fù)了TGF-β1/BMP的平衡，從而保護(hù)了上皮細(xì)胞。隨后他們選擇Fstl1的中和抗體22B6 mAb進(jìn)行進(jìn)一步的研究。結(jié)果表明，22B6 mAb可抑制Fstl1，從而維持TGF-β1/BMP的平衡，并調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。Zheng等[34]通過(guò)對(duì)小鼠正常肺成纖維細(xì)胞和博萊霉素處理后14d的小鼠肺成纖維細(xì)胞進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)在BLM處理后的小鼠肺成纖維細(xì)胞Fstl1表達(dá)更高。通過(guò)生物信息分析及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)等發(fā)現(xiàn)，在Fstl1啟動(dòng)子-591到-350bp區(qū)域內(nèi)，存在C-jun、SPl結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)功能喪失和功能獲得實(shí)驗(yàn)，證實(shí)C-jun表達(dá)升高，會(huì)顯著刺激Fstl1 mRNA及蛋白的表達(dá)，因此TGF-β1通過(guò)誘導(dǎo)Smad3/C-jun通路促進(jìn)Fstl1表達(dá)，從而促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。Chen等[35]對(duì)有癥狀的RIPF(放射性肺纖維化)患者的血清、輻射損傷的恒河猴和小鼠的肺組織中Fstl1蛋白和信使RNA水平進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)Fstl1表達(dá)水平均升高，同時(shí)在Fstl1+/-小鼠中同樣予以相同劑量的肺輻射，并檢測(cè)Fstl1的表達(dá)水平，與野生型小鼠對(duì)照組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)Fst11缺陷對(duì)小鼠放射性肺損傷具有保護(hù)作用。從野生型小鼠和Fstl1+/-小鼠中分離出原代肺成纖維細(xì)胞，用單劑量8 Gy治療24 h后，通過(guò)Western blot檢測(cè)Fstl1蛋白表達(dá)水平表明，F(xiàn)stl1的缺乏不僅限制了輻射誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞的堆積，還降低了輻射相關(guān)的α-SMA蛋白的水平，從而抑制肌成纖維細(xì)胞的分化及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。Li等[36]發(fā)現(xiàn)單克隆中和抗體(NAB)能夠阻斷Fstl1所致的肺纖維化。他們通過(guò)給博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型注射兩種Fstl1中和抗體：2K6或4D22，發(fā)現(xiàn)Fstl1 nAb治療顯著降低了肺纖維化，但Fstl1 nAb不能起到預(yù)防肺纖維化的作用。其機(jī)制為這兩種nAbs阻斷了Fstl1介導(dǎo)的間質(zhì)細(xì)胞激活，逆轉(zhuǎn)了肺纖維化和炎癥的反應(yīng)。Jin等[37]發(fā)現(xiàn)Fstl1是一種促纖維化蛋白，可通過(guò)p38-JNK- Smad2/3信號(hào)通路調(diào)控TGF - β1促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化、增殖、遷移和侵襲。Fang等[38]在矽肺小鼠模型及矽肺患者血清中測(cè)得Fstl1表達(dá)上調(diào)，通過(guò)對(duì)使用中和抗體阻斷Fstl1的矽肺小鼠模型及Fstl1單倍體缺失的矽肺小鼠模型相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)都可減輕小鼠體內(nèi)二氧化硅誘導(dǎo)的肺部炎癥及纖維化。阻斷或敲除Fstl1可降低體內(nèi)NLRP3的表達(dá)、caspase-1活性和隨后的IL-1β分泌。這些研究表明，F(xiàn)stl1有潛力作為肺纖維化的治療工具。

九、Fstl1與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系

目前關(guān)于Fstl1與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系的研究較少，對(duì)Fstl1在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)情況、作用機(jī)制等，各研究結(jié)果也不一致。有研究表明，連接蛋白基因已經(jīng)被歸類(lèi)為腫瘤抑制基因[39-40]。Zhao等[41]發(fā)現(xiàn)，Cx43除了具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用外，還具有抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，而Cx43的抑制作用是通過(guò)調(diào)節(jié)Fstl1的分泌而抑制PG細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，Cx43的抑制作用依賴(lài)Fstl1的分泌。Ni等[42]檢測(cè)了一組非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和肺正常上皮細(xì)胞系中Fstl1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Fstl1在NSCLC細(xì)胞中的表達(dá)較正常對(duì)照組下調(diào)。Fstl1改變了Fas/FASL、caspases和MMPs等與細(xì)胞凋亡和侵襲相關(guān)的關(guān)鍵因子，從而通過(guò)改變細(xì)胞周期和增加凋亡來(lái)抑制NSCLC細(xì)胞的增殖。

也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1的下調(diào)強(qiáng)烈地預(yù)示著肺腺癌患者的預(yù)后較差。Chiou等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外抗體中和Fstl1可增加肺癌細(xì)胞的遷移/侵襲能力，而加入重組Fstl1蛋白則可降低肺癌細(xì)胞的體內(nèi)外轉(zhuǎn)移能力。運(yùn)用Fstl1治療可以有效地阻止肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)展。其機(jī)制為Fstl1直接與新生SPP1結(jié)合，抑制其被基質(zhì)金屬蛋白酶-3/7或凝血酶蛋白酶蛋白水解成活性SPP1的過(guò)程，阻止SPP1誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中avb3整合素和CD44的活化，從而抑制了LUAD(肺腺癌)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)程。

而在有吸煙史的的LUAD患者中，F(xiàn)stl1的低表達(dá)更為常見(jiàn)。 Chiou等[43]發(fā)現(xiàn)Fstl1通過(guò)調(diào)節(jié)Fstl1-BMP4-Smad通路在肺腺癌中發(fā)揮重要作用。而低表達(dá)的Fstl1、BMP4及Smad在肺腺癌中顯示出預(yù)后不良的趨勢(shì)，在有吸煙史的LUAD患者中更常觀察到低Fstl1，BMP4和Smad4表達(dá)。通過(guò)用尼古丁處理正常細(xì)胞BEAS2B和肺癌細(xì)胞株BEAS2B發(fā)現(xiàn)尼古丁能通過(guò)ERK/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖。而Fstl1可抑制尼古丁誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞增殖。

相反的，有研究發(fā)現(xiàn)，阻斷Fstl1可以有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，特別是在轉(zhuǎn)移性腫瘤中。Chie等[44]運(yùn)用轉(zhuǎn)移模型比較了抗Fstl1單克隆抗體和IC抑制劑(抗CTLA4、抗PD1和抗PDL-1單克隆抗體)的抗腫瘤效果，在誘導(dǎo)抗轉(zhuǎn)移免疫方面，抗Fstl1治療優(yōu)于IC抑制劑治療，且阻斷Fstl1能更有效抑制老年小鼠的癌癥進(jìn)展。在腫瘤培養(yǎng)中加入抗Fstl1單抗也可抑制細(xì)胞增殖并增強(qiáng)對(duì)CTL殺傷的敏感性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Fstl1和DIP2A共陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)自分泌Fstl1的方式來(lái)維持腫瘤惡性特性，而且還可以損害宿主的免疫功能。因此，破壞Fstl1-DIP2A軸可以通過(guò)控制腫瘤特性和免疫平衡來(lái)有效地消除癌癥?？笷stl1單抗可用于癌癥的治療，其機(jī)制不同于臨床上以IC通路為靶點(diǎn)的機(jī)制，至少在非小細(xì)胞肺癌中是如此。

也有研究表明，阻斷Fstl1可誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞死亡。Bae等[45]在NSCLC細(xì)胞(NCI-H460、NCI-H2228和A549)中根據(jù)Western blotting測(cè)定的PARP裂解結(jié)果，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡率最高的為NCI-H460細(xì)胞，隨后用NCI-H460細(xì)胞來(lái)評(píng)估Fstl1基因敲除誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1基因敲除可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，細(xì)胞周期蛋白CDK表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步研究了細(xì)胞周期進(jìn)程的影響，發(fā)現(xiàn)阻斷Fstl1抑制了ERK1/2的激活，從而抑制了Bim磷酸化導(dǎo)致Bim亞型的積聚。

以上研究表明 Fstl1 對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有雙調(diào)控作用，既可抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的作用，也可通過(guò)敲除Fstl1從而有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫或誘導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

十、結(jié)束與展望

目前，F(xiàn)stl1在腫瘤及炎癥性疾病中具有大量的研究，但對(duì)于其與肺部疾病的關(guān)系及其作用機(jī)制的研究仍較少且具有爭(zhēng)議。而明確 Fstl1與肺部疾病的關(guān)系、作用和調(diào)控機(jī)制，可能會(huì)為肺部疾病的治療、診斷及預(yù)后提供理論依據(jù)。尤其是在肺纖維化疾病哮喘及非小細(xì)胞肺癌中，仍需要進(jìn)一步研究 Fstl1的具體作用機(jī)制及調(diào)控通路。這將會(huì)為以后診斷或治療肺纖維化、哮喘及非小細(xì)胞肺癌提供一個(gè)新方向。