新型螺旋導(dǎo)流集成式膜式氧合器安全性及有效性評(píng)價(jià)——多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究

劉 鋒，劉 燕，周榮華，武 婷，丁曉晨，杜中濤，魏新廣，陳 瑾，韓云飛，汪 勃，羅 明，劉 婷，史國(guó)寧，紀(jì)振華，王 澍，侯曉彤

1 材料與方法

1.1 研究中心和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、武漢亞洲心血管病醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院及天津胸科醫(yī)院4家醫(yī)學(xué)中心同期進(jìn)行。經(jīng)各中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院：（2019）器倫第（22）號(hào)；武漢亞洲心臟病醫(yī)院：2019－YXGCP－020；四川大學(xué)華西醫(yī)院：2019年臨床試驗(yàn)（器械）審（53）號(hào)；天津市胸科醫(yī)院：2019－010－01）后啟動(dòng)臨床研究。本研究為多中心、隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性平行對(duì)照試驗(yàn)。采用非劣效檢驗(yàn)，參考《一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》［3］，并結(jié)合臨床專家意見(jiàn)，預(yù)計(jì)對(duì)照組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率為95%。本研究預(yù)期試驗(yàn)組的達(dá)標(biāo)率與對(duì)照組相同，為95%；根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及臨床專家意見(jiàn)，確定非劣性界值為10%。計(jì)算得到每組所需的最低樣本量為75例，考慮可能出現(xiàn)約5%的脫落／剔除率，最終計(jì)劃入組160例。

1.2 研究對(duì)象與入排標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為需進(jìn)行

CPB的心臟手術(shù)患者。符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。入選的患者必須同時(shí)符合下列所有標(biāo)準(zhǔn)：①體重＞10 kg的患者；②年齡1～70周歲的患者，性別不限；③診斷明確，首次擇期擬在CPB下行心臟手術(shù)的患者；④獲得受試者或其法定代理人簽署的知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：患者如果符合下列任一標(biāo)準(zhǔn)，則必須排除：①非首次心臟手術(shù)的患者；②孕婦或哺乳期女性；③預(yù)計(jì)CPB轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間＜30 min的患者；④行不停跳CPB術(shù)的患者；⑤術(shù)前肝功能損害，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素任意一項(xiàng)超過(guò)或等于實(shí)驗(yàn)室正常值上限的3倍；⑥術(shù)前腎功能損害：血清肌酐水平＞3.0 mg／dL（＞0.265 mmol／L），或正在接受血液透析治療；⑦感染性心內(nèi)膜炎未得到完全控制的患者；⑧各種原因引起的腦缺血或腦血管意外；⑨目前有活動(dòng)性感染者、膿毒血癥、術(shù)前1個(gè)月內(nèi)有任何類(lèi)型的嚴(yán)重感染性疾??；⑩有惡性腫瘤且不在緩解期；受試者存在高出血風(fēng)險(xiǎn)，或有出血傾向及凝血功能障礙的病史；血常規(guī)檢測(cè)提示血小板計(jì)數(shù)低于100×109／L，或大于700×109／L，白細(xì)胞低于3×109／L；患者患有精神疾病，或任何將會(huì)干擾研究執(zhí)行或研究結(jié)果解釋的情況；研究者認(rèn)為不適合參與研究的患者；采用中央隨機(jī)化系統(tǒng)（交互式網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)）對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)入組，隨機(jī)化控制的因素為體重（＜23 kg、23～40 kg、＞40 kg）。試驗(yàn)組使用螺旋導(dǎo)流集成式膜式氧合器，對(duì)照組使用進(jìn)口膜式氧合器。

1.3 麻醉和手術(shù)方法 采用常規(guī)全麻及淺低溫CPB，除膜式氧合器外采用相同的CPB設(shè)備及耗材，心肌保護(hù)采用HTK液或冷血灌注。降溫期變溫水箱溫度設(shè)為30℃，復(fù)溫期水溫設(shè)為37.5℃，降溫復(fù)溫時(shí)，水溫和鼻咽溫的溫差不超過(guò)10℃。使用混合氧通氣，通氣氣血比為0.5～1∶1，氧濃度設(shè)置為≥40%。

1.4 標(biāo)本采集和觀察指標(biāo) 兩組均于麻醉后CPB前（T1）時(shí)段、升主動(dòng)脈阻斷后降溫至最低鼻咽溫（31.5±1.5）℃（T2）時(shí)段、開(kāi)放升主動(dòng)脈后至麻醉恢復(fù)呼吸前的CPB結(jié)束前（T3）時(shí)段和CPB手術(shù)結(jié)束12～24 h內(nèi)（T4）抽取動(dòng)脈血標(biāo)本，測(cè)定血?dú)夥治?、血常?guī)；在T1～T3時(shí)間段檢測(cè)游離血紅蛋白含量；術(shù)前和T4時(shí)間段檢測(cè)肝腎功能；以及采集CPB和升主動(dòng)脈阻斷持續(xù)時(shí)間、灌注流量、CPB期間降復(fù)溫時(shí)間等數(shù)據(jù)。

1.5 氧合器評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1 有效性評(píng)價(jià) 包括主要有效性評(píng)價(jià)和次要有效性評(píng)價(jià)。主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為產(chǎn)品的達(dá)標(biāo)率（定義為產(chǎn)品達(dá)標(biāo)的受試者例數(shù)占全部受試者例數(shù)的比例）。產(chǎn)品達(dá)標(biāo)（定義為在常規(guī)CPB操作條件下，其氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力滿足臨床評(píng)價(jià)要求）包括：①氧合性能：T2和T3時(shí)點(diǎn)動(dòng)脈氧分壓（PaO2）＞150 mmHg；②二氧化碳排出能力：T2和T3各時(shí)點(diǎn)動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）≤45 mmHg；③變溫能力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療需要。次要有效性指標(biāo)評(píng)價(jià)兩者降復(fù)溫速率。

1.5.2 安全性評(píng)價(jià) 包括器械安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查，其中器械安全性指標(biāo)包括：①CPB期間血庫(kù)血液表面是否有持續(xù)較多氣泡；②是否出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合；③是否出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合等情況。實(shí)驗(yàn)室檢查包括兩組相應(yīng)時(shí)點(diǎn)游離血紅蛋白增加率、白細(xì)胞上升率及血小板下降率及肝腎功能等。

1.1.1 水泥池 試驗(yàn)在武漢農(nóng)業(yè)氣象試驗(yàn)基地內(nèi)的水泥池中進(jìn)行。共用大小相等的18個(gè)2.0 m×3.0 m的水泥養(yǎng)殖池。每個(gè)池都設(shè)有進(jìn)排水口，池內(nèi)均養(yǎng)殖了蝦藻，模擬蝦苗生長(zhǎng)的自然環(huán)境。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用非劣效驗(yàn)證，主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率，設(shè)定非劣效界值為10%。組間比較定量變量采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或者相應(yīng)的非參數(shù)方法。具有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為雙側(cè)0.05。器械安全性事件的組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。使用SAS 9.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況及病種 所有受試者均簽署了知情同意書(shū)，最終入組160例受試者，試驗(yàn)組和對(duì)照組各80例。159例（99.4%）受試者完成試驗(yàn)，對(duì)照組1例（0.6%）受試者退出試驗(yàn)。兩組患者性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料趨勢(shì)基本一致。兩組患者的既往史、病種與合并癥等情況基本均衡，無(wú)腦血管意外、感染性心內(nèi)膜炎、神經(jīng)精神疾病史等情況。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料和疾病類(lèi)型與合并癥

2.2 器械使用情況分析 試驗(yàn)組及對(duì)照組均根據(jù)患者體重選擇不同型號(hào)的膜式氧合器，兩組受試者氧合器的使用型號(hào)情況基本均衡，見(jiàn)表2。

表2 患者體重與模式氧合器使用情況

2.3 術(shù)中觀察指標(biāo) 兩組患者的手術(shù)時(shí)間、轉(zhuǎn)機(jī)持續(xù)時(shí)間、升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、平均最高流量、最高泵壓、降溫初始水箱溫度、復(fù)溫初始水箱溫度等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組一般觀察指標(biāo)基本均衡，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的術(shù)中觀察指標(biāo)

2.4 氧合器有效性評(píng)價(jià) 包括氧合性能、二氧化碳排出能力、變溫能力、降復(fù)溫速率。T1、T2和T3的PaO2試驗(yàn)組分別為（249.3±112.6）mmHg、（308.2±75.5）mmHg和（285.2±80.9）mmHg，對(duì)照組分別為（272.2±115.5）mmHg、（341.6±78.6）mmHg和（308.9±75.8）mmHg；PaCO2試驗(yàn)組分別為（36.3±6.6）mmHg、（35.3±4.9）mmHg和（33.2±5.6）mmHg，對(duì)照組分別為（36.0±6.4）mmHg、（37.1±4.6）mmHg和（35.3±4.4）mmHg，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)組及對(duì)照組有效性達(dá)標(biāo)率見(jiàn)表4。

表4 兩組有效性達(dá)標(biāo)率對(duì)比［n（%）］

2.5 氧合器安全性評(píng)價(jià)

2.5.4 器械安全性評(píng)價(jià) 所有受試者試驗(yàn)期間均未發(fā)生血庫(kù)血液表面有持續(xù)較多氣泡、出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合、出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合、出現(xiàn)管路或殼體破裂、接口漏液及氧合器排氣孔血漿滲漏等器械缺陷。

2.6 不良事件／嚴(yán)重不良事件 所有受試者試驗(yàn)期間均未發(fā)生微栓塞及低氧血癥，炎癥反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組為2.5%（2／80），對(duì)照組為3.8%（3／79），兩組無(wú)顯著性差異（P＝0.681），無(wú)與氧合器研究相關(guān)的不良事件及嚴(yán)重不良事件。

2.7 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查在T2、T3和T4時(shí)間段，白細(xì)胞相對(duì)T1改變百分比分別為：對(duì)照組（－40.8%、29.1%、145.3%），試驗(yàn)組（－29.5%、27.3%、163.4%）；血小板相對(duì)基線改變百分比為：對(duì)照組（－44.3%、－34.4%、－26.6%），試驗(yàn)組（－42.4%、－37.4%、－25.7%）；游離血紅蛋白相對(duì)基線改變百分比為：對(duì)照組（235.9%、845.8%），試驗(yàn)組（219.9%、887.3%），均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。炎癥反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組為2.5%（2／80），對(duì)照組為3.8%（3／79），兩組無(wú)顯著性差異（P＝0.681）。兩組患者肝腎功能、血?dú)?、乳酸及游離血紅蛋白等術(shù)前和術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查異常例數(shù)，由臨床醫(yī)師判別該異常是否具有臨床意義，其例數(shù)和占比兩組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者肝腎功能、血?dú)夂陀坞x血紅蛋白的基線與術(shù)后變化對(duì)比［n（%）］

結(jié)果表明試驗(yàn)組和對(duì)照組在安全性方面無(wú)明顯差異，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口膜式氧合器具有相似的安全性。

3 討 論

隨著我國(guó)心血管外科的發(fā)展，我國(guó)年心血管手術(shù)量已達(dá)21萬(wàn)例，其中體外循環(huán)心臟手術(shù)量近16萬(wàn)例。氧合器質(zhì)量的優(yōu)劣可直接影響著心臟手術(shù)的成功與否，并與術(shù)后患者恢復(fù)的快慢及各種并發(fā)癥的發(fā)生率有密切關(guān)系［4］。對(duì)高性能氧合器的要求為：①有效的氧合和排除二氧化碳能力；②符合臨床要求的變溫能力；③最小化預(yù)充量；④低阻力。將氧合器和微栓過(guò)濾器整合為一體式則是膜式氧合器的發(fā)展方向［5－6］?！奥菪龑?dǎo)流集成式膜式氧合器”將傳統(tǒng)分體式氧合室和變溫室結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)橐惑w式結(jié)構(gòu)，并集成動(dòng)脈微栓過(guò)濾器和負(fù)壓輔助靜脈引流功能［7］。一體式結(jié)構(gòu)可以減少預(yù)充量和血液稀釋，達(dá)到少血／無(wú)血預(yù)充，減少異體血輸入和并發(fā)癥。將動(dòng)脈微栓過(guò)濾器整合到氧合室內(nèi)，幾乎不會(huì)增加氧合器自身預(yù)充量且容易排氣，操作性好。

本次試驗(yàn)組在升主動(dòng)脈阻斷后降溫最低點(diǎn)和CPB結(jié)束前（麻醉恢復(fù)呼吸前）時(shí)點(diǎn)的PaO2和PaCO2的達(dá)標(biāo)率滿足95%要求，手術(shù)后受試者的酸堿度、堿剩余、乳酸，其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未出現(xiàn)由正?；虍惓o(wú)臨床意義轉(zhuǎn)為異常有臨床意義的變化趨勢(shì)。降溫速率及復(fù)溫速率兩組均無(wú)顯著性差異。所有受試者順利脫機(jī)，正常出院，因此，本次試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)氧合器的氣體交換能力及變溫能力與進(jìn)口膜式氧合器具有相似的有效性。

盡管CPB手術(shù)中，患者的血液破壞、炎癥反應(yīng)等與很多因素相關(guān)［8－9］，膜式氧合器僅僅是其中一環(huán)，但本研究仍然對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究。評(píng)價(jià)的安全性指標(biāo)有血液破壞率（白細(xì)胞上升率、血小板下降率及游離血紅蛋白增加率）、血生化、器械安全性、不良事件及嚴(yán)重不良事件。所有受試者均未發(fā)生微栓塞及低氧血癥并發(fā)癥；炎癥反應(yīng)發(fā)生率兩組無(wú)顯著性差異（P＝0.681）。

本次試驗(yàn)的安全性分析結(jié)果表明兩組均未發(fā)生器械缺陷；整體不良事件發(fā)生率兩組無(wú)顯著差異，且兩組均未發(fā)生與研究用氧合器相關(guān)的不良事件；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)檢查、游離血紅蛋白、肝腎功能指標(biāo)、乳酸、酸堿度及堿剩余等兩組基本均衡，試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)組和對(duì)照組在安全性方面無(wú)明顯差異，盡管沒(méi)有對(duì)兩組集成式氧合器的微栓子過(guò)濾效果進(jìn)行精確測(cè)量，但圍CPB期均未觀察到明顯動(dòng)脈路氣泡出現(xiàn)。與進(jìn)口膜式氧合器具有相似的安全性。

4 局限性

由于產(chǎn)品和手術(shù)的自身特性，本次試驗(yàn)采用了單盲而非雙盲的盲法設(shè)計(jì)，可能會(huì)出現(xiàn)少量的偏倚，在未來(lái)的研究中可以嘗試采用雙盲的盲法設(shè)計(jì)以進(jìn)一步避免偏倚。

總之，試驗(yàn)結(jié)果表明，螺旋導(dǎo)流集成式膜式氧合器用于CPB心臟外科手術(shù)產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率不劣于對(duì)照組進(jìn)口膜式氧合器。整體不良事件發(fā)生率兩組無(wú)顯著差異。兩組均未發(fā)生與研究用醫(yī)療器械相關(guān)的不良事件。實(shí)驗(yàn)室檢查兩組基本均衡。試驗(yàn)結(jié)果表明螺旋導(dǎo)流集成式膜式氧合器與進(jìn)口膜式氧合器具有相似的有效性和安全性，達(dá)到臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。