苯溴馬隆致藥物性肝衰竭1例

臧攀攀 郭美姿

上海健康醫(yī)學院附屬周浦醫(yī)院全科醫(yī)學科，上海 201318

隨著生活水平的提高，人們飲食結構發(fā)生了很大的改變，紅肉、酒精、果糖等食物的過多攝入明顯增加高尿酸血癥的患病風險[1]。通過對2000—2014年國內外的44個研究分析顯示，高尿酸血癥的患病率為13.3%[2]，而在我國某些地區(qū)的老年人群中，高尿酸血癥的患病率更高[3]。隨著研究深入、臨床經(jīng)驗積累，高尿酸血癥、痛風已形成規(guī)范的診治指南，降尿酸治療可明顯降低痛風的發(fā)作[4]。

除了痛風，現(xiàn)在更多的研究關注高尿酸與心腦血管病變、腎臟損害，甚至認知功能障礙等疾病的關聯(lián)及其中的致病機制[5]。越來越多的觀察發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是心血管疾病、代謝綜合征及腎臟疾病的獨立危險因素[6]。老年人群中腦血管疾病、腎功能不全等多病共存，故臨床上在治療原發(fā)病的同時控制尿酸水平，以延緩病情進展。除了生活方式改善，藥物治療也是很重要的一個方面[7]。秋水仙堿作為臨床常用的降尿酸藥，除了消化道副反應等，其性價比高，患者的耐受性好，故應用廣泛?，F(xiàn)就1例因苯溴馬隆導致肝衰竭的老年病例報道如下。

1 病例資料

患者男性，92歲，在2021年2月1日因“咳嗽咳痰伴胸悶氣喘1周”入住上海健康醫(yī)學院附屬周浦醫(yī)院治療。因患有冠心病，患者長期服用抗血小板及調脂藥物。入院后診斷為“肺炎”，予抗感染、化痰等治療。查凝血功能：纖維蛋白降解物4.3 μg/ml，凝血酶原時間13.5 s，國際標準化比值1.04，部分凝血酶原時間36.8 s，凝血酶時間14 s，纖維蛋白原5.02 g/L；腎功能：尿素5.42 mmol/L，肌酐 77 μmol/L，尿酸569 μmol/L；肝功能：總膽紅素（total bilirubin，TB）20.6 μmol/L，直接膽紅素8.6 μmol/L，谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）16 U/L，谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）19 U/L，谷氨酰轉肽酶55 U/L，堿性磷酸酶84 U/L，總蛋白 64 g/L，白蛋白 36 g/L，球蛋白 28 g/L；B 型鈉尿肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）2565 pg/ml。治療后患者癥狀緩解，出院后新增加苯溴馬?。⊿ano Arzneimittelfabrik GmbH，國藥準字J20090012，批號：201034）降尿酸治療，50 mg/d口服。

6周后患者因惡心納差伴腹痛不適再次入院，無腹瀉、腹脹，無嘔血、黑便等。查體：昏睡，精神萎，皮膚鞏膜輕度黃染，左上腹及右下腹有壓痛，雙下肢輕度水腫。入院后查腎功能：尿素10 mmol/L，肌酐91 μmol/L，尿酸 433 μmol/L；肝功能：TB 56.9 μmol/L，直接膽紅素34.2 μmol/L，ALT 1283 U/L，AST 1571 U/L，谷氨酰轉肽酶56 U/L，乳酸脫氫酶2934 U/L，白蛋白 32 g/L，血氨 42 μmol/L。BNP 8750 pg/ml。凝血功能：纖維蛋白降解物88.9 μg/ml，凝血酶原時間34.6 s，國際標準化比值3.36，部分凝血酶原時間55.8 s，凝血酶時間19.6 s，纖維蛋白原1.15 g/L。部分指標已處于危急值范圍內。

該患者ALT＞10正常值上限（upper limits of normal，ULN），TB雖＜5 ULN，但凝血功能出現(xiàn)嚴重異常，提示出血傾向，且血氨升高，有明顯的惡心嘔吐、納差等消化道癥狀，故該患者的肝衰竭診斷明確[8]。完善肝炎病毒：乙肝表面抗原0.007 ng/ml，乙肝表面抗體 16.869 mIU/ml，乙肝 e 抗原 0 PEI U/ml，乙肝e抗體 0.149 PEI U/ml，乙肝核心抗體 4.53 PEI U/ml，丙肝陰性，甲肝抗體陰性，戊肝抗體陰性；自身免疫肝病指標：抗平滑肌抗體陰性，抗線粒體抗體陰性，抗線粒體M2抗體陰性，抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體陰性，抗肝細胞溶質抗原Ⅰ型抗體陰性，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體陰性。上腹部常規(guī)CT平掃：左腎囊腫可能，腹腔少量積液；未見肝臟形態(tài)、質地等明顯變化。患者否認長期飲酒及家族相關肝病史，結合患者近期的長期用藥無明顯調整，短時間內出現(xiàn)肝功能變化，高度懷疑苯溴馬隆導致的藥物性肝損傷。故停用苯溴馬隆，予保肝治療后患者胃納好轉，鞏膜黃染緩解。4 d后查凝血功能：纖維蛋白降解物17.6 μg/ml，凝血酶原時間18.9 s，國際標準化比值1.58，部分凝血酶原時間62.7 s，凝血酶時間20.7 s，纖維蛋白原2.46 g/L；腎功能：尿素4.65 mmol/L，肌酐 79 μmol/L，尿酸 487 μmol/L；肝功能：TB 24.2 μmol/L，直接膽紅素14.5 μmol/L，ALT 358 U/L，AST 98 U/L，谷氨酰轉肽酶65 U/L，堿性磷酸酶78 U/L，白蛋白 32 g/L；BNP 5680 pg/ml。10 d 后復查肝功能：TB 23.7 μmol/L，直接膽紅素12.8 μmol/L，ALT 83 U/L，AST 33 U/L，谷氨酰轉肽酶 71 U/L，堿性磷酸酶61 U/L，白蛋白31 g/L，乳酸脫氫酶298 U/L；腎功能：尿素 5.04 mmol/L，肌酐62 μmol/L，尿酸305 μmol/L；凝血功能：纖維蛋白降解物17.6 μg/ml，凝血酶原時間18.90 s，國際標準化比值1.58，部分凝血酶原時間62.70 s，凝血酶時間20.7 s，纖維蛋白原2.46 g/L；BNP 7457 pg/ml。18 d后復查腎功能：尿素 5.52 mmol/L，肌酐 81 μmol/L，尿酸453 μmol/L；肝功能：TB 20.8 μmol/L，直接膽紅素12.3 μmol/L，ALT 31 U/L，AST 21 U/L，谷氨酰轉肽酶74 U/L，總蛋白 64 g/L，白蛋白 31 g/L；BNP 4552 pg/ml?；颊甙Y狀明顯緩解，病情好轉后出院。

2021年5月31日患者門診隨訪，當時無惡心嘔吐，胃納正常，查體未見鞏膜黃染，腹軟無壓痛，雙下肢中度水腫。查腎功能：尿素8 mmol/L，肌酐67 μmol/L，尿酸 444 μmol/L；肝功能：TB 17.9 μmol/L，直接膽紅素 10.9 μmol/L，ALT 27 U/L，AST 15 U/L，谷氨酰轉肽酶79 U/L，乳酸脫氫酶366 U/L，總蛋白62 g/L，白蛋白 31 g/L，球蛋白 31 g/L，血氨 20 μmol/L；凝血功能：纖維蛋白降解物5.2 μg/ml，凝血酶原時間15.8 s，國際標準化比值1.27，部分凝血酶原時間48.2 s，凝血酶時間15.6 s，纖維蛋白原3.52 g/L；BNP 21 022 pg/ml。心臟超聲：左房室增大伴左室多壁段收縮活動異常，輕中度二尖瓣反流，主動脈竇部及升主動脈增寬，主動脈瓣顯著鈣化，中度肺動脈高壓伴輕中度三尖瓣反流，射血分數(shù)（ejection fraction，EF）43%。

2 討論

苯溴馬隆作為臨床常用降尿酸藥物，通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收、增加尿液中的尿酸排泄，從而降低血中尿酸濃度，同時還可以促進腎小管分泌尿酸、增加消化道對尿酸前驅物質的清除作用。該藥常見的不良反應多為消化道癥狀及過敏表現(xiàn)，極少部分患者會出現(xiàn)轉氨酶水平異常。廣泛用藥可增加藥物不良反應，甚至肝衰竭的病例報道也偶有出現(xiàn)[9]。

2.1 苯溴馬隆導致肝損害的機制

20世紀70年代，苯溴馬隆首先在法國上市，2003年國際上報道了該藥嚴重肝毒性后，陸續(xù)在一些國家撤市，或僅作為二線藥物推薦。目前苯溴馬隆多在部分亞洲國家使用，這種不良反應的差異可能與不同種族的細胞色素酶（cytochrome P450 proteins，CYP）基因多態(tài)性有關[10]。現(xiàn)在認為，苯溴馬隆的肝毒性主要與其抑制線粒體β氧化及呼吸鏈、降低腺苷三磷酸合成、促進活性氧生成、促進線粒體通透性轉換孔開放并釋放細胞色素c誘導肝細胞凋亡有關。此外，苯溴馬隆的鄰苯醌類中間代謝產物的形成和谷胱甘肽水平的降低均能增加肝毒性。苯溴馬隆在體內通過CYP酶系代謝，CYP2Cg/CYP3A4的活性增加及CYP2C9+3基因突變均可能增加苯溴馬隆的肝毒性[11]。臨床上經(jīng)同代謝通道的藥物有很多，如果多種藥物同時使用，會使副作用的發(fā)生率升高[12]。相關研究的深入，對苯溴馬隆導致肝損傷的病理機制有了越來越多的認識。發(fā)現(xiàn)除對肝細胞，現(xiàn)有研究認為苯溴馬隆對膽管細胞亦存在不良影響，可抑制膽道系統(tǒng)的自我修復[13]。

在我國，隨著苯溴馬隆的使用增多、對藥物副作用的重視，治療后肝功能異常的報道也較前增加[14]，有研究綜合了相關病例，發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓、高脂血癥等慢性疾病是引起藥物性肝損傷的常見危險因素。該類患者使用苯溴馬隆后出現(xiàn)藥物性肝損害的風險明顯升高，且常規(guī)劑量苯溴馬隆即可誘發(fā)藥物性肝損傷。對于老年人群，大多存在基礎疾病，更易出現(xiàn)肝損害，這可能與生理性機能減退、多疾病用藥相互影響等有關[15]。這也與Sun等[16]的研究結果吻合，發(fā)現(xiàn)在高脂飲食導致的肥胖狀態(tài)下，苯溴馬隆可加速肝纖維化進程，而在體型正常的個體中該影響較小。在高濃度游離脂肪酸的環(huán)境下，苯溴馬隆通過影響脂肪代謝的相關基因表達，引發(fā)了炎癥因子及過氧化物的水平升高，加速了肝細胞的損害及凋亡，從而影響轉氨酶水平；且從臨床上觀察，轉氨酶的升高水平與肥胖程度呈正相關。

2.2 本病例特點分析

本研究患者為高齡老人，因心血管疾病長期服用他汀類等藥物，初次檢查肝功能水平正常，無惡心嘔吐、腹痛等不適。在開始苯溴馬隆治療后短時間內出現(xiàn)惡心納差、腹部不適等消化道癥狀，同時實驗室檢查見肝功能及凝血功能明顯異常，表現(xiàn)為肝細胞性黃疸、轉氨酶明顯升高，且ALT＜AST，提示肝細胞受損嚴重，肝衰竭的診斷基本明確?？紤]患者的長期用藥并無近期調整，否認疫水接觸史，完善檢查后排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝病；CT表現(xiàn)不符合膽道感染、血管栓塞等疾病導致的肝損害，且停用苯溴馬隆、保肝治療后肝功能恢復正常并保持穩(wěn)定，故提示服用苯溴馬隆后導致的肝衰竭。該病例典型，高齡、基礎疾病、多種用藥可增加該副作用的發(fā)生風險，符合相關研究結論。

該高齡患者有明確的冠心病史，病程中隨訪超聲心電圖的EF偏低，且時有雙下肢浮腫，BNP水平明顯升高，在肝功能衰竭同時查CT可見腹腔少量積液，是否存在心力衰竭導致的肝功能損害。本研究在分析病例時考慮過該因素的可能性。心功能不全導致肝損傷，一般多見于右心衰竭，該狀態(tài)下會出現(xiàn)體循環(huán)淤血，從而循環(huán)回流不暢、肝淤血，出現(xiàn)下肢浮腫、腹腔積液、肝功能損害[17]。且轉氨酶水平隨著BNP水平升高而增加，在嚴重心力衰竭患者中升高明顯[18]。該患者確實存在下肢浮腫等表現(xiàn)，但在復習病史時發(fā)現(xiàn)，患者的肝功能水平并不與心力衰竭癥狀嚴重程度、下肢浮腫、BNP水平等情況同步，尤其是患者最后一次隨訪，轉氨酶水平持續(xù)正常，心臟超聲表現(xiàn)較前無明顯變化，但下肢呈中度水腫，BNP水平較前明顯升高，兩方面的表現(xiàn)并不匹配，故本研究考慮患者之前肝衰竭的主要病因與心力衰竭關系不大。

2.3 對老年患者降尿酸藥物治療的思考

對于高尿酸、高血糖等慢性代謝性疾病，指南中經(jīng)常將非藥物治療提高到藥物治療同樣甚至更重要的地位。對于本研究中患者，各臟器生理功能已明顯退化，基礎疾病多，長期口服各種藥物，原則上需盡量減少其用藥數(shù)量，強調生活方式的改變。若仍不能控制尿酸，對于這樣無癥狀的高尿酸血癥人群，就一定需要開始藥物治療在學術上對此仍存在爭議。相關研究對無癥狀高尿酸血癥患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，使用藥物降尿酸治療組與安慰劑組相比，痛風性關節(jié)炎實際發(fā)生率均較低[19]。所以對于類似于本研究中的患者，需要承擔嚴重的藥物不良反應風險，且服用苯溴馬隆降尿酸只為預防痛風發(fā)作這一低概率事件，而短時間內并不能體現(xiàn)心血管、腎臟的遠期獲益。對此本研究經(jīng)驗尚不足，在以后的實際工作中仍需進一步學習研究。

在日常工作中，也不宜對苯溴馬隆的使用過分擔憂，該藥的副作用發(fā)生率極低。在部分臨床觀察中，僅小部分患者出現(xiàn)消化道不適，導致肝功能損害的例數(shù)極少[20]。不過對于高齡、合并其他疾病的患者，仍需警惕不良反應的可能，詳細詢問用藥史，是否有惡心嘔吐等新發(fā)癥狀，必要時定期檢查肝功能。同時減少心理刺激，改善情緒壓力，對控制尿酸水平亦有一定幫助[21]。該患者使用苯溴馬隆進行降尿酸治療，但未充分評估在患者高齡、冠心病等情況下該藥對其重要臟器的潛在損害風險、治療后利弊、遠期收益，未囑咐患者定期復查肝腎功能，該方面需改進，在今后的工作中需全面評估患者身體狀態(tài)及治療意義，加強隨訪。