血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)研究進(jìn)展

房書汀 王東梅

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 濟(jì)南 250014）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3 次及3 次以上的自然流產(chǎn)[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為RSA的病因包括染色體異常、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌因素、生殖道感染、自身免疫異常、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等[2]。有研究證明血栓前狀態(tài)（Prethrombolicstate，PTS）是RSA的病因之一。積極預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生對于保護(hù)育齡期女性身心健康具有重要的意義。

血栓前狀態(tài)也稱為易栓癥（Thrombophilia），是指因血液系統(tǒng)持續(xù)高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的機(jī)體處于易栓狀態(tài)[3]，其引起自然流產(chǎn)的具體機(jī)制尚未完全明確，目前多認(rèn)為PTS 導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制是妊娠期血液高凝狀態(tài)易形成局部微血管血栓，使子宮胎盤循環(huán)障礙、胎盤組織的血液供應(yīng)下降，從而導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良進(jìn)而流產(chǎn)[4]。PTS 導(dǎo)致的RSA的發(fā)病率在我國呈上升趨勢，但由于PTS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確，存在PTS 的婦女臨床表現(xiàn)不明顯，故該病亦是國內(nèi)外治療的難點(diǎn)和研究的熱點(diǎn)。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于中醫(yī)學(xué)中的“滑胎”，歷代醫(yī)家積累了很多寶貴的經(jīng)驗(yàn)，清代王清任于《醫(yī)林改錯》記載“常有連傷數(shù)胎者……血既不入胎胞，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)”指出瘀血導(dǎo)致滑胎的機(jī)制。本文就PTS 與RSA的相關(guān)中西醫(yī)研究做以下綜述。

1 西醫(yī)研究

1.1 病因

1.1.1 先天性PTS

1.1.1.1 活化蛋白C 抵抗（Activated protein C resistance，APCR）90%的APCR是由于谷氨酰胺取代了FV氨基酸序列第506 位精氨酸，產(chǎn)生FV Leiden，進(jìn)一步導(dǎo)致活化蛋白C無法通過蛋白水解作用滅活凝血因子V，并且影響凝血因子Ⅱ的形成，逐步造成體內(nèi)的高凝狀態(tài)[5]。

1.1.1.2 凝血因子V基因突變（Factor VLeiden，F(xiàn)VLeiden）FV在鈣離子和磷脂的參與下，加速對活化凝血因子X凝血酶原的激活，防止高凝狀態(tài)的發(fā)生。不同種族及地域FVL突變的攜帶率不同，歐洲人口及美國人口的攜帶率約為3%～7%，在中國漢族人群中Lei den 突變發(fā)生率低，在部分中國少數(shù)民族中發(fā)現(xiàn)Leiden 雜合子基因。

1.1.1.3 蛋白C 和蛋白S 缺乏 蛋白C和蛋白S 是維生素K依賴性糖蛋白，兩者在血漿中作為APC的輔助因子，功能異常均可以導(dǎo)致APC下降[6]，從而導(dǎo)致凝血抗凝失去平衡，凝血功能亢進(jìn)從而形成血栓。缺乏蛋白C的患者形成靜脈血栓的相對危險(xiǎn)性是正常人群的10～15 倍。

1.1.2 獲得性PTS

1.1.2.1 抗磷脂抗體綜合征（Anti-phospholipid syndrome，APS）APS 是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要免疫因素之一。最常見的3 種抗磷脂抗體為抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1 抗體。APS 患者的抗磷脂抗體可通過結(jié)合β2糖化蛋白1、抑制蛋白C活性、阻止前列環(huán)素合成、干擾纖溶酶原激活劑釋放等方式激活血液高凝狀態(tài)[7]，導(dǎo)致胎盤功能不足從而流產(chǎn)。此外，抗磷脂抗體可攻擊胎盤使細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化形成絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞并侵蝕子宮內(nèi)膜[8]。

1.1.2.2 獲得性高半胱氨酸血癥 獲得性高半胱氨酸血癥最常見的原因是缺乏維生素B6、維生素B12或葉酸等同型半胱氨酸代謝所必需的輔助因子。HHcy 可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起子宮螺旋動脈血栓形成，并促進(jìn)環(huán)氧合酶-2 和前列腺素E2的分泌，使子宮收縮而誘發(fā)早產(chǎn)。惡性腫瘤、甲狀腺功能減退等疾病，吸煙、過度飲用咖啡等不良生活習(xí)慣也是導(dǎo)致HHcy 的部分原因[9]。

1.2 血栓前狀態(tài)的檢測

1.2.1 常見原發(fā)病及有關(guān)病征 原發(fā)性高血壓、高脂血癥、糖尿病、腎病綜合征、腎小球腎病、肝臟疾病等可導(dǎo)致PTS。

1.2.2 檢測方式 目前醫(yī)學(xué)界對PTS 導(dǎo)致的RSA的檢測指標(biāo)和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，現(xiàn)列舉檢測方式如下：

1.2.2.1 血栓前狀態(tài)標(biāo)志物 D－二聚體是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的特異性標(biāo)志物t-PA、PAI-1 均是纖溶系統(tǒng)中調(diào)節(jié)纖溶活性的重要指標(biāo)[10]，t-PA使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，進(jìn)而溶解血栓；PAI-1 是t-PA的抑制物，可以通過和t-PA特異性結(jié)合，抑制t-PA對纖溶酶原的激活作用，其水平升高導(dǎo)致纖溶活性降低、凝血過程增強(qiáng)，導(dǎo)致血栓形成。

馬玉祥[11]研究并指出RSA孕婦，t-PA、PAI-1 水平高于健康對照組，而AT-Ⅲ低于健康對照組的RSA孕婦，且隨著流產(chǎn)次數(shù)增多，D-Di mer、t-PA、PAI-1 水平逐漸增高。汪艷麗等[12]研究結(jié)論與其一致并指出血漿D-Di mer、AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1 診斷RSA血栓前狀態(tài)的最佳臨界值分別為1.51 mg/L、92.62%、11.72 ng/mL、35.55 ng/mL。

F1+2 是體內(nèi)處于高凝狀態(tài)較靈敏的早期分子標(biāo)志物，其水平可隨流產(chǎn)次數(shù)多而增高。祝麗瓊等[13]研究發(fā)現(xiàn)RSA未孕患者存在血栓前狀態(tài)的F1+2 最佳篩查界值為55.11 nmol/L，其靈敏度為89.4%，特異度為65.8% 。李曉丹等[14]研究發(fā)現(xiàn)URSA患者Fbg 高于健康對照組，并且Fbg 亦隨流產(chǎn)次數(shù)增加而升高。

1.2.2.2 血栓彈力圖（Thromboela-stogram，TEG）TEG是一種能采用微量全血檢測凝血和纖溶發(fā)生發(fā)展動態(tài)過程的方法。MA值能評估血凝塊的最大強(qiáng)度和穩(wěn)定性，體現(xiàn)為描記圖上的最大振幅，其正常范圍50～70 mm[15]，若血小板聚集功能增強(qiáng)，MA值增大。有研究結(jié)果顯示，孕前MA≥64mm時(shí)，其預(yù)測流產(chǎn)的敏感性為68%，特異性為82%[16]。非妊娠狀態(tài)時(shí)，RSA組MA值較正常組增高，并且在RSA患者孕前糾正MA異常后，可降低妊娠丟失率。

1.2.2.3 多普勒超聲監(jiān)測子宮動脈血流圖 其可反映血流狀態(tài)并評價(jià)子宮胎盤間的血液灌注狀況故已在臨床廣泛運(yùn)用。正常妊娠婦女子宮動脈收縮期峰值流速/ 舒張末期流速（S/D）值范圍在1.634～7.401，子宮動脈阻力指數(shù)（RI）值范圍在0.529～0.828[17]，RSA患者子宮動脈血流參數(shù)值可能增高。林濤等[18]發(fā)現(xiàn)有RSA病史的早孕女性子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)均高于無RSA病史的早孕女性，經(jīng)過抗凝治療后子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、S/D均可下降。

1.3 西醫(yī)治療 目前對于PTS 導(dǎo)致的RSA，臨床多以低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）聯(lián)合小劑量阿司匹林（Aspirin，ASA）聯(lián)合治療[19]。

阿司匹林是臨床中療效較好的抗凝藥物，主要通過抑制前列腺素和血栓素花生四烯酸合成進(jìn)而抑制血小板聚集。阿司匹林一般自25 mg/d 小劑量起始，常用劑量在75～100 mg/d。潑尼松可通過降低APA陽性患者的滴度，來提高妊娠成功率。低分子肝素不僅具有抗凝和抗炎作用，還可抑制抗心磷脂抗體并影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲力和發(fā)育能力，用量為5000～10 000 U/d，皮下注射。LMWH可降低孕婦的血液黏滯度、改善胎盤微循環(huán)障礙使胎盤血流灌注量增加，且LMWH不易透過胎盤，對胎兒較安全。陳欣等[20]回顧性分析RSA患者203 例，發(fā)現(xiàn)低分子肝素治療RSA后，足月活產(chǎn)率為81.4%，早產(chǎn)活產(chǎn)率為9.0%，流產(chǎn)率僅為9.6%。崔英等[21]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈣聯(lián)合絨促性素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，可降低子宮動脈RI，提高保胎成功率。梁榮麗等[22]發(fā)現(xiàn)ASA聯(lián)合LMWH能明顯降低D二聚體含量，升高AT-Ⅲ含量，改善血栓前狀態(tài)，進(jìn)而改善不良妊娠結(jié)局。

2 中醫(yī)研究

2.1 病因病機(jī) 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)根據(jù)其證候特點(diǎn)，屬于“滑胎”“胎動不安”“屢孕屢墮”“數(shù)墮胎”等范疇。武穎等[23]調(diào)查的150 例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，血瘀證和腎虛證共占66.7%，可見本病中醫(yī)證型多為腎虛證及血瘀證。腎虛血瘀是貫穿血栓前狀態(tài)所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的基本病機(jī)，且腎虛為本，血瘀為標(biāo)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也表明微循環(huán)障礙為血瘀證的病理基礎(chǔ)，血栓前狀態(tài)與中醫(yī)血瘀證的關(guān)系更為密切。

2.2 中藥治法 對于PTS 導(dǎo)致的RSA主要治法是補(bǔ)腎活血，固沖安胎。中醫(yī)認(rèn)為胞宮“養(yǎng)胎、系胎、載胎”的妊娠生理功能正常需要腎、肝、脾三臟協(xié)同發(fā)揮功能。在臨床實(shí)踐中，必須利用中醫(yī)整體觀念以辨證論治，故在補(bǔ)腎活血，固沖安胎基礎(chǔ)上，還需兼顧調(diào)理肝脾等臟器的功能。

2.2.1 補(bǔ)腎活血化瘀法 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎氣虛則無力推動血液運(yùn)行，故血行不暢而成瘀血；腎陰虛，陰虛則火偏旺，虛火煎熬血液，日久成瘀；腎中元陽溫煦鼓動氣血運(yùn)行，若腎陽虛，則氣血運(yùn)行遲滯、脈絡(luò)閉塞進(jìn)而導(dǎo)致瘀血生成；胞宮素有癥瘕，損傷沖任，則胎元失養(yǎng)，進(jìn)而滑胎。反復(fù)流產(chǎn)會傷及胞宮血脈，屢孕屢墮之女子難免傷及胞臟，有損沖任，加重瘀血形成。孕后精血下聚于子宮以滋養(yǎng)胞胎，若瘀血內(nèi)阻，沖任不通，故胞宮難得精血濡養(yǎng)。并且隨著胎元生長則氣血運(yùn)行阻力增加，又加劇瘀血留滯胞中，阻礙新血?dú)w經(jīng)，最終不能養(yǎng)胎致胎元不固。

肖承悰教授用“補(bǔ)腎氣，通胞脈”的治法提高妊娠率，預(yù)防流產(chǎn)，取得了較滿意的臨床療效[24]。楊璇等[25]通過臨床研究證實(shí)了補(bǔ)腎活血祛瘀法可改善血液的濃、黏、聚狀態(tài)，改善胎盤微血栓狀態(tài)，從而維持胚胎的正常發(fā)育并提高患者妊娠成功率。羅丹峰等[26]利用活血滋腎法治療PTS 所致RSA的臨床研究證實(shí)了活血滋腎法能改善血液高凝狀態(tài)，改善胎盤微循環(huán)，從而降低流產(chǎn)率。

2.2.2 補(bǔ)腎活血疏肝法 《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“脈道以通，血?dú)饽诵小薄笆杵溲獨(dú)?，令其條達(dá)”，指出血液運(yùn)行有賴于氣機(jī)調(diào)暢，這是中醫(yī)學(xué)對血液循環(huán)的早期探索。肝藏血，主疏泄，肝氣調(diào)達(dá)則血脈通暢，血海平和，下至胞宮，滋養(yǎng)胎兒?！盎ァ逼湓虿煌庥谀I損，而肝氣疏達(dá)失司、氣血失調(diào)，甚則氣滯血瘀，亦可致沖任受損而滑胎，并且RSA患者精神長期處于焦慮緊張狀態(tài)，肝郁不舒、氣機(jī)不暢日漸加重，故患者屢孕屢墜，如期而墜。葉利群等[27]觀察滋腎疏肝、活血祛瘀法干預(yù)滑胎患者血栓前狀態(tài)的臨床療效，并發(fā)現(xiàn)該法可以通過調(diào)節(jié)纖溶功能、胎盤血液循環(huán)等方面來進(jìn)一步提高胚胎存活率。羅納新[28]研究并指出滋養(yǎng)肝腎、活血祛瘀法可調(diào)節(jié)孕婦血栓前狀態(tài)，改善胎盤功能，值得臨床推廣應(yīng)用。談勇教授針對RSA兼肝郁氣滯病機(jī)的患者常加柴胡、香附、枳殼疏肝理氣，并進(jìn)一步提出“安心神”在本病治療中的作用，因?yàn)樾臑槲迮K六腑之大主，故常在方中加入炒酸棗仁、茯神等藥物使心神安則胎安[29]。

2.2.3 補(bǔ)腎活血健脾法 脾胃為后天之本、生化之源，水谷精微的生成皆有賴脾氣運(yùn)化功能正常，并且脾腎為相互資助關(guān)系，腎氣充盛有賴于后天之脾胃健運(yùn)氣血。若脾氣虛弱，化源不足，終使沖任虛衰，自然不能固胎。婦女以血為本，血旺則胎自保，血虛則胎失養(yǎng)，如婦女素體脾氣虛加之孕后惡阻，脾氣受損，則水谷精微難以進(jìn)一步化生精血，導(dǎo)致沖任血虧，故胎元滑動不安。故固護(hù)脾胃是整個(gè)保胎療程中必不可少的環(huán)節(jié)，保胎患者均需加入適當(dāng)健脾和胃之品以旺后天、補(bǔ)先天，臨床常加用健脾和胃藥物如黃芪、白術(shù)、黨參、茯苓、佛手。林寒梅等[30]發(fā)現(xiàn)使用國醫(yī)大師班秀文教授的補(bǔ)腎益氣活血化瘀法治療證屬脾腎氣虛，瘀血內(nèi)阻的先兆流產(chǎn)患者，可降低PAI-l、Fi b、D-二聚體，升高t-PA數(shù)值，這可能是其改善妊娠結(jié)局的機(jī)制之一。

2.3 外治法 《針灸甲乙經(jīng)》提到“女子絕子，衃血在內(nèi)不下”指出了瘀血阻滯沖任，氣血留滯于胞宮而導(dǎo)致婦人不孕?！鹅`樞·九針十二原》也提出：“宛陳則除之”即指針刺出血可以祛除瘀血。有研究顯示針灸對改善血瘀證呈正相關(guān)。馮曉玲等[31]報(bào)道了孕前針刺腎俞、關(guān)元、膈俞穴治療ACA陽性的RSA患者可明顯提高患者的妊娠成功率。錢婧[32]總結(jié)趙榮教授“沖為血海”的分期針灸療法，提出以公孫、內(nèi)關(guān)、三陰交、足三里、血海、膈俞為主穴，并根據(jù)女性生理周期配以相應(yīng)的腧穴，以達(dá)到補(bǔ)腎活血、調(diào)理沖任的治療目的。何田田等[33]研究發(fā)現(xiàn)孕前以補(bǔ)腎通絡(luò)的針灸療法聯(lián)合西藥治療ACA陽性的RSA患者，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善患者的妊娠結(jié)局。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合治法 崔英等[34]將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者隨機(jī)分為治療組和對照組各80 例。對照組采用低分子肝素鈣合絨促性素、黃體酮治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑，發(fā)現(xiàn)治療組療效優(yōu)于對照組（92.5%比81.5%）。劉昱磊等[35]用補(bǔ)腎健脾活血化瘀中藥治療22 例D－ 二聚體增高的先兆流產(chǎn)患者，總有效率達(dá)81.8%。李久現(xiàn)等[36]對90 例血栓前狀態(tài)所致RSA患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方藥聯(lián)合低分子肝素治療早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)可顯著改善患者的血栓前狀態(tài)，提高保胎成功率?？梢娍鼓齽┞?lián)合補(bǔ)腎活血中藥治療PTS 所致的RSA，可明顯改善患者臨床指標(biāo)，提高保胎成功率，值得進(jìn)一步在臨床研究推廣。

3 結(jié)語

綜上所述，PTS 導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病率高，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康，是目前生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的熱點(diǎn)與難點(diǎn)?，F(xiàn)代學(xué)對PTS 所致的RSA的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病病機(jī)為腎、脾、肝臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致氣血瘀滯、沖任失養(yǎng)、胎元不固。通過辨證施治對腎-天癸-沖任-胞宮軸進(jìn)行調(diào)整，佐以疏肝理氣、健脾和血，最終胞胎健固。并且和單純給予西藥相對比，中醫(yī)藥參與的治療效果在遠(yuǎn)期觀察中更好，中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，其優(yōu)勢正在逐漸體現(xiàn)，今后應(yīng)加強(qiáng)該病的中醫(yī)辨證論治系統(tǒng)和規(guī)范化研究，以進(jìn)一步提高臨床療效。