杞屬植物酰胺類成分及其生物活性研究進(jìn)展

陳棟杰，郭 盛*，伊艷玲，張 芳，段 然，徐 盼，段金廒*

杞屬植物酰胺類成分及其生物活性研究進(jìn)展

陳棟杰1，郭 盛1*，伊艷玲1，張 芳1，段 然2，徐 盼1，段金廒1*

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點(diǎn)研究室，江蘇 南京 210023 2. 寧夏枸杞創(chuàng)新中心，寧夏 銀川 750002

茄科枸杞屬植物是一類具有重要藥用價(jià)值的資源植物類群。現(xiàn)代研究表明枸杞屬植物中的化學(xué)成分種類繁多，類型多樣，主要包括多糖類、類胡蘿卜素類、酰胺類和有機(jī)酸類等。隨著近幾年對其小分子物質(zhì)研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)酰胺類成分結(jié)構(gòu)類型多樣、生物活性豐富，是一類值得關(guān)注和深入研究的資源性化學(xué)物質(zhì)。為進(jìn)一步闡明枸杞屬植物中酰胺類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和生物活性，對已有報(bào)道的寧夏枸杞、枸杞、云南枸杞及黑果枸杞等枸杞屬植物中的135個(gè)酰胺類成分的類型和生物活性進(jìn)行綜述，以期為枸杞屬植物資源的高效利用提供參考。

枸杞屬；酰胺類；生物活性；寧夏枸杞；枸杞；云南枸杞；黑果枸杞

茄科（Solanaceae）枸杞屬L.植物是一類具有重要藥用價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值的資源植物類群，《中國植物志》[1]中記載枸杞屬植物全球約80種，主要分布在南美洲，少數(shù)分布于歐亞大陸溫帶，我國產(chǎn)7種3變種，主要分布于華北及西北地區(qū)，且近年發(fā)現(xiàn)了該屬多種新種質(zhì)資源[2]。《中國藥典》2020年版規(guī)定寧夏枸杞L.的干燥成熟果實(shí)可作枸杞子入藥，寧夏枸杞及枸杞Mill.的干燥根皮可作地骨皮入藥。

目前有關(guān)枸杞屬植物的化學(xué)研究主要集中于該屬植物中具有較高經(jīng)濟(jì)價(jià)值的物種如寧夏枸杞、枸杞、黑果枸杞Murr.及云南枸杞Kuang et A. M. Lu等，其含有的化學(xué)成分類型多樣，主要有多糖及寡糖類、類胡蘿卜素類、香豆素類、木脂素類、黃酮類、酰胺類、生物堿類、有機(jī)酸類等化學(xué)成分[3-5]，且研究相對較為集中的主要為多糖類[6-9]、類胡蘿卜素類[10-12]、含氮有機(jī)物[13]等化學(xué)成分[14]?，F(xiàn)代藥理研究表明該屬植物具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、調(diào)血脂、降血糖、神經(jīng)保護(hù)等生理活性[15-16]。

本團(tuán)隊(duì)在枸杞子功效物質(zhì)系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其中的酰胺類成分結(jié)構(gòu)類型多樣、生物活性豐富，是一類值得關(guān)注和深入研究的資源性化學(xué)物質(zhì)。為此，本文對前人文獻(xiàn)報(bào)道的枸杞屬植物類群中含有的酰胺類化學(xué)成分及其生物活性進(jìn)行了較為系統(tǒng)的梳理，以期為枸杞屬植物資源開發(fā)利用和枸杞資源產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展提供借鑒。

1 枸杞屬植物中酰胺類成分類型

酰胺類化合物是指由共軛胺部分與含羧酸基團(tuán)的化合物發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成的產(chǎn)物。以“”“amide”“枸杞”“酰胺”“枸杞屬”等為關(guān)鍵詞，在SciFinder、Web of Science、Pubmed、CNKI等文摘或全文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行系統(tǒng)檢索，并參考前人綜述，全面統(tǒng)計(jì)已報(bào)道的枸杞屬植物中酰胺類化合物共135個(gè)。

酰胺類成分根據(jù)酚酰胺配體的類型可分為肉桂酰胺類、新木脂酰胺類、木脂素酰胺類和其他酰胺類，在植物體內(nèi)參與多種生物活動(dòng)[17-23]。

1.1 肉桂酰胺類

肉桂酰胺類的酚酰胺配體大多由香豆酸、咖啡酸、阿魏酸和二氫咖啡酸組成。其共軛胺部分主要由酪胺、苯乙胺、多巴胺、腐胺、色胺、精胺、亞精胺等組成，根據(jù)其胺部分的不同又將其分為芳香單胺綴合酚酰胺類和多胺綴合酚胺類。目前已報(bào)道的枸杞屬植物肉桂酰胺類化合物共75個(gè)（表1），主要來源于枸杞、寧夏枸杞、黑果枸杞、云南枸杞及阿拉伯枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，目前這類化合物多發(fā)現(xiàn)于根及果實(shí)中，其中只在根中發(fā)現(xiàn)的有24個(gè)以及只在果實(shí)中發(fā)現(xiàn)的有36個(gè)。值得關(guān)注的是該類成分的糖苷化產(chǎn)物大多發(fā)現(xiàn)于果實(shí)中，特別是其中的亞精胺型衍生物的糖苷化產(chǎn)物，推測其是枸杞屬植物的潛在生物標(biāo)志物。

1.1.1 肉桂酰胺類成分的生物合成路徑 肉桂酰胺類的生物合成路徑[20]可分為酚酰胺配體部分和共軛胺部分。

酚酰胺配體部分是由苯丙氨酸在苯丙氨酸解胺酶（phenylalanine ammonia-lyase，PAL）作用下發(fā)生脫氨基反應(yīng)生成肉桂酸，再由肉桂酸4-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為對香豆酸，同時(shí)對香豆酸有可能發(fā)生羥基化轉(zhuǎn)化為咖啡酸，咖啡酸再被咖啡酸/阿魏酸5-羥基化酶（caffeic acid--methyltransferase，COMT）催化生成阿魏酸，這一過程中生成的肉桂酸類衍生物均可能被4-羥基肉桂酰輔酶（4-coumarate CoA ligase，4CL）作用生成羥基肉桂酰輔酶A酯。

共軛胺部分則根據(jù)其類型分為兩類：第1類，芳香單胺，如酪胺、色胺、章魚胺等，其主要為色氨酸通過色氨酸5-羥化酶轉(zhuǎn)化為5-羥色胺，及酪氨酸在酪氨酸脫羧酶的作用下發(fā)生脫羧反應(yīng)生成酪胺，酪胺則經(jīng)過酪胺羥化酶催化進(jìn)一步生成章魚胺。第2類，多胺，如尸胺、腐胺、亞精胺等，其主要由鳥氨酸通過鳥氨酸脫羧酶或精氨酸通過脫羧酶作用發(fā)生脫羧反應(yīng)生成腐胺，腐胺再由精胺合酶及亞精胺合酶催化，轉(zhuǎn)化為精胺或亞精胺。其中精胺和亞精胺可在相應(yīng)酶作用下相互轉(zhuǎn)化。

酚酰胺配體部分和共軛胺部分在?；D(zhuǎn)移酶催化下生成最終的肉桂酰胺。這類?；D(zhuǎn)移酶目前已報(bào)道有4條能夠表達(dá)出相關(guān)功能的基因序列[21]。共軛胺部分為亞精胺及其糖苷化后的產(chǎn)物目前多在該屬植物果實(shí)中發(fā)現(xiàn)，推測果實(shí)為亞精胺與肉桂酸衍生物發(fā)生酰基化反應(yīng)所需酶及糖苷化所需酶的潛在作用部位。

1.1.2 肉桂酰胺類成分的含量研究 肉桂酰胺類成分在枸杞屬植物中的含量相對較高。據(jù)報(bào)道寧夏枸杞果實(shí)中芳香單胺綴合酚酰胺類的含量為0.000 7～11.109 6 μg/g[22]，其中-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）含量最高，達(dá)（11.111±0.140）μg/g；-反式阿魏酰基-3--甲基多巴胺（A14）、-反式-阿魏?；喟桶罚ˋ20）、-反式-咖啡酰酪胺（A7）和-反式-咖啡酰多巴胺（A17）含量分別為（0.634±0.021）、（0.517±0.027）、（0.238±0.006）、（0.107 2±0.002 3）μg/g；- (α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）、-反式-阿魏?；揭野罚ˋ18）、-反式-阿魏酰 3, 4-二甲氧苯乙胺（A19）及-反式-阿魏酰色胺（A40）則在寧夏枸杞果實(shí)中的含量較低，分別為（0.012 1±0.000 3）、（0.003 1±0.000 1）、（0.000 9±0.000 0）μg/g及（0.000 7±0.000 0）μg/g[22]。

表1 枸杞屬植物肉桂酰胺類化合物

續(xù)表1

圖1 枸杞屬植物肉桂酰胺類化合物

Fig. 1 Cinnamamide compounds from Lycium genus

寧夏枸杞葉片中含量最高的為-反式阿魏酰基-3--甲基多巴胺（A14）、-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）、-反式-咖啡酰酪胺（A7）和(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1），分別為（42.200 3±1.692 6）、（20.762 2±1.304 2）、（2.143 2±0.053 0）、（1.694 2±0.064 5）μg/g[23]。

寧夏枸杞根皮中則以-反式-咖啡酰酪胺（A7）、-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）、-反式阿魏?；?3--甲基多巴胺（A14）及-(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）含量較高，分別為（26.45±0.15）、（10.6±0.51）、（5.39±0.24）、（4.864±0.075）μg/g；含量較低的-反式-阿魏?；喟桶罚ˋ20）、-3, 4-二羥基桂皮酰多巴胺（A6）、-反式-咖啡酰多巴胺（A17）及-反式-咖啡酰色胺（A39）分別為（0.611 3±0.010 6）、（0.324 3±0.008 0）、（0.317 6±0.021 9）、（0.049 6±0.002 8）μg/g；化合物-反式-咖啡?；揭野罚ˋ16），反式-阿魏酰基苯乙胺（A18），-反式-阿魏酰 3, 4-二甲氧苯乙胺（A19），-反式- 阿魏酰色胺（A40），3,4-二羥基桂皮酰苯乙胺（A5）和-3,4-二羥基桂皮酰色胺（A38）雖然也可檢測到，但其含量較低[23]。地骨皮甲素（A69）和地骨皮乙素（A72）在枸杞根皮中大量存在，且根據(jù)產(chǎn)地的不同其含量也有所不同，含量范圍分別為（1.13±0.02）～（9.65±0.26）mg/g和（3.39±0.22）～（22.08±0.11）mg/g[48]。

1.2 新木脂酰胺類成分

新木脂酰胺類化學(xué)成分的酚酰胺配體大多由新木脂素類組成，其共軛胺部分與肉桂酰胺類一致，均由多胺及芳香單胺組成。目前已報(bào)道枸杞屬植物新木脂酰胺類化合物共34個(gè)（表2），主要來源于枸杞、寧夏枸杞及云南枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖2。該類型化合物多發(fā)現(xiàn)于根及莖部位，在果實(shí)中僅發(fā)現(xiàn)11個(gè)。

該類型化合物的生物合成途徑暫無報(bào)道，推測其與肉桂酰胺類相似，首先由肉桂酸衍生物發(fā)生聚合，然后生成相對應(yīng)的乙酰輔酶A，再在?；D(zhuǎn)移酶的催化下與共軛胺部分結(jié)合形成新木脂酰胺。

1.3 木脂酰胺類成分

木脂酰胺類化學(xué)成分的酚酰胺配體大多由木脂素類組成，其共軛胺部分與肉桂酰胺類一致，均由多胺及芳香單胺組成。

該類型化合物的生物合成途徑及含量研究尚未見報(bào)道，推測其生物合成路徑與肉桂酰胺類相似，均由木脂素類生成相對應(yīng)的輔酶A，再在?；D(zhuǎn)移酶的催化下與共軛胺部分結(jié)合形成木脂酰胺類成分。

目前枸杞屬植物中木脂酰胺類成分共報(bào)道有15個(gè)（表3），主要來源于枸杞、寧夏枸杞及云南枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。該類型化合物目前多發(fā)現(xiàn)于根及莖部位，在果實(shí)中僅發(fā)現(xiàn)4個(gè)該類型成分。

1.4 其他酰胺類

目前枸杞屬植物中已報(bào)道的其他酰胺類化合物共6個(gè)（表4），主要來源于枸杞中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖4。其中化合物D3～D6是由幾種氨基酸聚合而成。

2 生物活性

酰胺類化合物在植物中可起到調(diào)節(jié)植物生長發(fā)育、協(xié)助對抗環(huán)境脅迫及防御病害等作用[54]?，F(xiàn)代研究顯示，該類化合物具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)、調(diào)血脂、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多重作用[57]。

2.1 抗氧化作用

研究表明氧化應(yīng)激與許多疾病的病理進(jìn)程有關(guān)[58]，如炎癥、神經(jīng)退行性疾病等。酰胺類成分已被證實(shí)具有較強(qiáng)的抗氧化作用[24, 30-31, 34, 37, 43, 52-53]，常用的評(píng)價(jià)方法有1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical，DPPH）法、氮藍(lán)四唑（nitro-blue tetrazolium，NBT）法、氧自由基吸收能力（oxygen radical absorbance capacity，ORAC）法以及大鼠肝微粒體中的脂質(zhì)過氧化損傷法等。DPPH法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明寧夏枸杞果實(shí)中的-反式-對香豆酰酪胺（A9）及-反式-阿魏酸酰酪胺（A15）抗氧化活性優(yōu)于陽性藥丁基大茴香醚（butyl hydroxy anisole，BHA），清除率分別為96.3%、96.1%。同時(shí)在大鼠肝微粒體脂質(zhì)過氧化損傷試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化活性[52]，兩者的抗氧化能力無顯著性差異。NBT法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明枸杞根皮中的-反式-咖啡酰酪胺（A7）及-順式-咖啡酰酪胺（A25）的半數(shù)抑制濃度（IC50）值分別為（16.19±1.05）μg/mL和（12.66±1.53）μg/mL，表明-咖啡酰酪胺的順反構(gòu)型對抗氧化活性的發(fā)揮無明顯影響[24]。

研究還發(fā)現(xiàn)該類化合物的抗氧化活性可因測定方法的不同而有所差異，如枸杞根皮中的- (α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）、-反式-阿魏?；卖~胺（A13）、-順式-阿魏酰章魚胺（A32）采用DPPH 法測得的IC50值與采用NBT法測得的IC50值相差2倍，具有顯著性差異，且順反異構(gòu)不會(huì)影響其活性[30]。不同來源的相同化合物抗氧化活性存在不同，如基于DPPH法進(jìn)行評(píng)價(jià)，枸杞根皮中-(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）的IC50值為（61.2±2.3）μmol/L[30]，而云南枸杞根中該化合物的IC50則為（21.15±0.66）μmol/L[53]。

2.2 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

炎癥是機(jī)體對潛在破壞性刺激的免疫反應(yīng)。長期的急性炎癥反應(yīng)可顯著增加哮喘、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[59]。常見的評(píng)價(jià)方法多為測定小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞（RAW 264.7）在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激下的一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放水平。據(jù)報(bào)道，酰胺類成分大多具有抗炎活性[22-23, 25-27, 31, 33, 37, 50, 53]。Ho課題組[22-23]通過化學(xué)合成的方法得到了15個(gè)枸杞屬植物中的酰胺類化合物并進(jìn)行了抗炎活性評(píng)價(jià)，其細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明具有反式咖啡酸及3,4-二羥基肉桂酸結(jié)構(gòu)的化合物能夠顯著抑制細(xì)胞增殖，但苯環(huán)C-4位上的羥基甲基化后其對細(xì)胞增殖無明顯影響，提示酰胺類化合物中的苯環(huán)上的鄰位雙羥基化對細(xì)胞增殖的影響相對較大?？寡谆钚栽u(píng)價(jià)結(jié)果表明，具有反式咖啡酸結(jié)構(gòu)的酰胺類成分對抗炎活性的發(fā)揮具有較大影響，具有反式阿魏酸以及二氫咖啡酸結(jié)構(gòu)的酰胺類化合物則表現(xiàn)出較弱的抗炎活性。

表2 枸杞屬植物新木脂酰胺類化合物

圖2 枸杞屬植物新木脂酰胺類化合物

表3 枸杞屬植物木脂酰胺類化合物

圖3 枸杞屬植物木脂酰胺類化合物

表4 枸杞屬植物其他酰胺類化合物

圖4 枸杞屬植物其他酰胺類化合物

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）家族包括COX-1及COX-2均參與炎性介質(zhì)和炎癥疾病的調(diào)節(jié)[60]。枸杞根皮中的- (α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）能夠抑制伏波醇12-十四酸酯13-乙酸酯（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生，且呈劑量相關(guān)性。同時(shí)能夠通過阻斷人細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和c-Jun氨基末端激酶的催化活性，抑制CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CCAAT enhancer binding protein β，C/EBPβ）和激活物蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的激活，從而抑制PMA誘導(dǎo)下RAW 264.7細(xì)胞中COX-2的表達(dá)[25]。羅曉東課題組[33]采用強(qiáng)的松致免疫缺陷小鼠模型注射二硝基氟苯以誘導(dǎo)遲發(fā)性超敏反應(yīng)的方法，以其免疫器官指數(shù)和細(xì)胞因子水平為指標(biāo)，對枸杞子總酚酰胺組分進(jìn)行活性評(píng)價(jià)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組分的免疫恢復(fù)活性優(yōu)于枸杞多糖。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明總酰胺組分中的-反式阿魏?；?3--甲基多巴胺（A14）、(±)-克羅酰胺（B11）、(,)-,-dityramin-4,4′-dihydroxy-3,5′-dimethoxy-β,3′-bicinnamamide（B23）及(±)-大麻酰胺 D（C9）在 20.0 μg/mL濃度下能夠顯著促進(jìn)LPS刺激下的B淋巴細(xì)胞增殖，以及(±)-克羅酰胺（B11）、(,)-,-dityramin-4,4′-dihydroxy-3,5′-dimethoxy-β,3′-bicinnamamide（B23）及(±)-大麻酰胺 D（C9）能在20.0 μg/mL下促進(jìn)刀豆蛋白刺激下的T淋巴細(xì)胞增殖。

綜上結(jié)果表明，酰胺類成分具有較強(qiáng)的抗炎活性以及與枸杞多糖相當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)能力。但目前研究多集中于體外活性篩選，缺少體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究。

2.3 調(diào)血脂作用

高血脂癥常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的發(fā)生。馮衛(wèi)生課題組[51]基于地骨皮的降血壓、降血糖和調(diào)血脂活性，采用人肝癌HepG2細(xì)胞模型對所得化合物的抗高脂血癥活性進(jìn)行了篩選。油紅O染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其中7個(gè)化合物在10 mol/L濃度下具有較強(qiáng)的抗血脂活性，進(jìn)一步研究表明7個(gè)化合物均具有抑制細(xì)胞內(nèi)總甘油三酯（total triglyceride，TG）的活性，其中的()-2-(4,5-dihydroxy-2-{3-[(4-hydroxyphenethyl) amino]-3-oxopropyl} phenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)--(4-acetami-do butyl) acrylamide（B25）、()-2-(4,5-dihydroxy-2-{3-[(4-hydroxyphenethyl) amino]-3-oxopropyl}phenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)--(4-acetamidobutyl) acrylamide（B24）及-反式-咖啡酰酪胺（A7）具有抑制細(xì)胞內(nèi)總膽固醇的活性。對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不對稱二聚體的活性較對稱二聚體以及單體-(α,β-二氫咖啡酰)酪胺（A1）的調(diào)血脂活性強(qiáng)，且C-7/C-8處的雙鍵結(jié)構(gòu)也有助于增強(qiáng)其調(diào)血脂活性及選擇性抑制TG和總膽固醇（total cholesterol，TC）的能力。N-(4-氨基丁基)-乙酰胺位于C-8位較位于C-8'位的降血脂活性更強(qiáng)，以及苯環(huán)上的羥基甲基化對TG的選擇性抑制作用具有一定的影響[51]。

綜上，酰胺類成分具有較好的調(diào)血脂活性。根據(jù)現(xiàn)有構(gòu)效關(guān)系推測新木脂酰胺及木脂酰胺類的降血脂活性比肉桂酰胺類強(qiáng)，但仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.4 治療神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一種常見的老年病，主要為帕金森（parkinson’s disease，PD）和阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）。周正群等[33]采用轉(zhuǎn)基因AD果蠅對所得的酰胺類化合物進(jìn)行活性測試。結(jié)果表明，測試所用的15個(gè)化合物均有一定的抗AD作用，且與陽性藥藥效相當(dāng)，隨后又對化合物進(jìn)行了硫磺素T（thioflavin T，ThT）結(jié)合實(shí)驗(yàn)、乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）酶抑制實(shí)驗(yàn)、DPPH自由基清除實(shí)驗(yàn)及ORAC實(shí)驗(yàn)對可能的機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果表明這類化合物可能是由于其較強(qiáng)的抗氧化和自由基清除能力從而產(chǎn)生抗AD作用。

在神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的帕金森病模型中，趙慶春課題組[61]發(fā)現(xiàn)地骨皮甲素能夠通過調(diào)亡抑制和自噬增強(qiáng)來達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用，同時(shí)還對腦缺血狀態(tài)下的神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用[62]。

2.5 其他

枸杞果實(shí)中的酰胺類化合物cerebrosides A（D1）和cerebrosides B（D2）能夠顯著抑制肝細(xì)胞在四氯化碳刺激下谷丙轉(zhuǎn)氨酶（以及山梨醇脫氫酶的釋放水平[54]。黑果枸杞果實(shí)中的N1,N3-bis（dihydrocaffeoyl）spermidine（A41）對NAD-依賴性去乙?；窼irtuin-1（NAD-dependent deacetylase Sirtuin-1，SIRT1）具有較好的抑制活性且呈劑量依賴性，證明其在與SIRT1相關(guān)疾病中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[35]。地骨皮乙素則可以通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB）來改變脂質(zhì)代謝，減少慢性炎癥，最終達(dá)到促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)，減輕2型糖尿病癥狀的目的。且該化合物在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、脂肪氧化和抗炎方面具較好的效果[63]。研究還表明地骨皮甲素和地骨皮乙素具有預(yù)防和治療2型糖尿病的作用[64-66]以及改善高脂飲食小鼠的胰島素抵抗和脂肪肝的作用[67]。

此外，枸杞屬植物中的酰胺類成分還報(bào)道有抗菌[36]、抗腫瘤[32]的作用，但相關(guān)研究多停留在體外實(shí)驗(yàn)，缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

3 結(jié)語

枸杞屬植物遍布全球，在我國因其較高的藥用與經(jīng)濟(jì)價(jià)值而被廣泛種植，其中尤以寧夏枸杞栽培范圍較廣且栽培面積較大，可分為寧夏、內(nèi)蒙古、青海、新疆、甘肅五大栽培產(chǎn)區(qū)[68-71]。該屬植物的果、葉、花、根均具有較好的開發(fā)前景[72-73]，尤以寧夏枸杞及黑果枸杞的果實(shí)在國內(nèi)外備受歡迎[68]。我國雖有龐大的枸杞產(chǎn)業(yè)，但目前枸杞資源的利用主要以簡單加工的干果形式進(jìn)行流通[69]。枸杞子的相關(guān)產(chǎn)品也都主要集中在枸杞多糖、枸杞藥酒、枸杞果軟糖、枸杞籽油等低附加值產(chǎn)品，其小分子資源性成分的利用率不高[14, 70, 74-76]，造成了枸杞資源的極大浪費(fèi)。

隨著近年對枸杞屬植物中小分子資源性成分研究的逐漸深入，酰胺類成分因其豐富的類型以及較好的生物活性成為近年來的研究熱點(diǎn)。研究顯示，該類化合物具有抗炎、抗氧化及降血脂等多種生理活性以及強(qiáng)于枸杞多糖的免疫調(diào)節(jié)活性。亞精胺類衍生物在寧夏枸杞中的含量可達(dá)2.1 g/kg且具有較好的抗AD活性[31]。地骨皮乙素（kukoamine B）在枸杞屬植物根皮中的含量較高，具有治療帕金森癥、預(yù)防和治療2型糖尿病等生物活性，同時(shí)被認(rèn)為是治療膿毒癥的潛在候選藥物，并已開始I期臨床試驗(yàn)。肉桂酰胺類成分對幾種革蘭氏陽性和陰性菌均有較好的抑制作用[71]以及良好的抗氧化作用，在美國和日本作為食品防腐劑均已被批準(zhǔn)使用[20]。

但目前對于酰胺類成分的活性研究大多停留在體外活性篩選，缺乏體內(nèi)活性、代謝過程以及生物利用度的相關(guān)研究，限制了其開發(fā)和利用。因此，基于體內(nèi)體外相關(guān)聯(lián)的枸杞屬植物酰胺類成分生物活性篩選，充分釋放其潛在資源價(jià)值，將為枸杞屬植物資源的開發(fā)利用提供重要支撐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中國科學(xué)院中國植物志編輯委員會(huì). 中國植物志 [M]. 北京: 科學(xué)出版社, 1978: 13.

[2] 錢丹, 紀(jì)瑞鋒, 郭威, 等. 中國枸杞屬種間親緣關(guān)系和栽培枸杞起源研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志, 2017, 42(17): 3282-3285.

[3] Qian D, Zhao Y X, Yang G,. Systematic review of chemical constituents in the genus(Solanaceae) [J]., 2017, 22(6): E911.

[4] Kulczyński B, Gramza-Micha?owska A. Goji berry (): Composition and health effects–a review [J]., 2016, 66(2): 67-75.

[5] 吳勵(lì)萍, 盧有媛, 李海洋, 等. 不同干燥方法對枸杞子藥材多類型功效成分的影響及其分析評(píng)價(jià) [J]. 中草藥, 2022, 53(7): 2125-2136.

[6] Zhang F, Zhang X, Guo S,. An acidic heteropolysaccharide from: Purification, characterization, neurotrophic and neuroprotective activities[J]., 2020, 249: 116894.

[7] Zhou Y, Duan Y H, Huang S C,. Polysaccharides fromameliorate amyloid pathology and cognitive functions in APP/PS1transgenic mice [J]., 2020, 144: 1004-1012.

[8] Zhang S H, He F, Chen X,. Isolation and structural characterization of a pectin fromMurr and its anti-pancreatic ductal adenocarcinoma cell activity [J]., 2019, 223: 115104.

[9] Zhou L S, Liao W F, Zeng H,. A pectin from fruits ofL. decreases β-amyloid peptide production through modulating APP processing [J]., 2018, 201: 65-74.

[10] Xiao J, Gao H, Zhou Z Q,. Recent progress in the study of Zeaxanthin dipalmitate [J]., 2017, 62(16): 1691-1698.

[11] Zhang Q Y, Chen W W, Zhao J H,. Functional constituents and antioxidant activities of eight Chinese native goji genotypes [J]., 2016, 200: 230-236.

[12] Hempel J, Sch?dle C N, Sprenger J,. Ultrastructural deposition forms and bioaccessibility of carotenoids and carotenoid esters from goji berries (L.) [J]., 2017, 218: 525-533.

[13] Liu W J, Xia M Q, Yang L,. Development and optimization of a method for determining betaine and trigonelline in the fruits ofspecies by using solid-phase extraction combined with high-performance liquid chromatography-diode array detector [J]., 2020, 43(11): 2073-2078.

[14] 張芳, 郭盛, 錢大瑋, 等. 枸杞子中多類型小分子化學(xué)物質(zhì)研究開發(fā)現(xiàn)狀及前景分析 [J]. 中藥材, 2016, 39(12): 2917-2921.

[15] Yao R Y, Heinrich M, Weckerle C S. The genusas food and medicine: A botanical, ethnobotanical and historical review [J]., 2018, 212: 50-66.

[16] 如克亞·加帕爾, 孫玉敬, 鐘烈州, 等. 枸杞植物化學(xué)成分及其生物活性的研究進(jìn)展 [J]. 中國食品學(xué)報(bào), 2013, 13(8): 161-172.

[17] Edreva A M, Velikova V B, Tsonev T D. Phenylamides in plants [J]., 2007, 54(3): 287-301.

[18] Bassard J E, Ullmann P, Bernier F,. Phenolamides: bridging polyamines to the phenolic metabolism [J]., 2010, 71(16): 1808-1824.

[19] Facchini P J, Hagel J, Zulak K G. Hydroxycinnamic acid amide metabolism: Physiology and biochemistry [J]., 2002, 80(6): 577-589.

[20] Leonard W, Zhang P Z, Ying D Y,. Tyramine-derived hydroxycinnamic acid amides in plant foods: Sources, synthesis, health effects and potential applications in food industry [J]., 2022, 62(6): 1608-1625.

[21] 錢丹. 枸杞中苦味物質(zhì)分離鑒定及其生物合成相關(guān)酶研究 [D]. 北京: 中國中醫(yī)科學(xué)院, 2019.

[22] Wang S Y, Suh J H, Zheng X,. Identification and quantification of potential anti-inflammatory hydroxycinnamic acid amides from wolfberry [J]., 2017, 65(2): 364-372.

[23] Wang S Y, Suh J H, Hung W L,. Use of UHPLC-TripleQ with synthetic standards to profile anti-inflammatory hydroxycinnamic acid amides in root barks and leaves of[J]., 2018, 26(2): 572-582.

[24] Han S H, Lee H H, Lee I S,. A new phenolic amide frommiller [J]., 2002, 25(4): 433-437.

[25] Han E H, Kim J Y, Kim H G,. Dihydro-N-caffeoyltyramine down-regulates cyclooxygenase-2 expression by inhibiting the activities of C/EBP and AP-1 transcription factors [J]., 2010, 48(2): 579-586.

[26] Lan T, Xu W, Xu T Q,. Barbaram, a bicyclic neolactam from the root and stem of[J]., 2021, 23(1): 82-88.

[27] 鄭新恒, 陳芳, 梁秋萍, 等. 云南枸杞根中酰胺類化學(xué)成分及其抗炎活性研究 [J]. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā), 2018, 30(4): 603-609.

[28] Affes M, Fakhfakh J, Daoud I,. UHPLC/HR-ESI-MS/MS profiling of phenolics from Tunisianboiss. antioxidant and anti-lipase activities' evaluation [J]., 2017, 14(9):

[29] Zhang J X, Guan S H, Sun J H,. Characterization and profiling of phenolic amides from Cortex Lycii by ultra-high performance liquid chromatography coupled with LTQ-Orbitrap mass spectrometry [J]., 2015, 407(2): 581-595.

[30] Zhang J X, Guan S H, Feng R H,. Neolignanamides, lignanamides, and other phenolic compounds from the root bark of[J]., 2013, 76(1): 51-58.

[31] Huang H C, Chen L C, Chang T H,. A new lignanamide derivative and bioactive constituents of[J]., 2019, 55(6): 1002-1006.

[32] Zhu P F, Dai Z, Wang B,. The anticancer activities phenolic amides from the stem of[J]., 2017, 7(6): 421-431.

[33] Zhu P F, Zhao Y L, Dai Z,. Phenolic amides with immunomodulatory activity from the nonpolysaccharide fraction offruits [J]., 2020, 68(10): 3079-3087.

[34] 周正群. 枸杞子抗阿爾茨海默病活性成分研究 [D]. 廣州: 暨南大學(xué), 2016.

[35] Qi J J, Yan Y M, Cheng L Z,. A novel flavonoid glucoside from the fruits ofruthenicun [J]., 2018, 23(2): E325.

[36] Lee D G, Park Y, Kim M R,. Anti-fungal effects of phenolic amides isolated from the root bark of[J]., 2004, 26(14): 1125-1130.

[37] 蘭婷, 黃遠(yuǎn)鵬, 梁秋萍, 等. 寧夏枸杞根和莖的化學(xué)成分及抗炎活性研究 [J]. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā), 2019, 31(9): 1491-1497.

[38] 鄒澄, 趙慶, 陳昌祥. 枸杞酰胺甲的結(jié)構(gòu) [J]. 云南植物研究, 1999, 21(3): 378-380.

[39] Zhao J, Xu F, Ji T F,. A new spermidine from the fruits of[J]., 2014, 50(5): 880-883.

[40] 王琪, 唐惠儒. 黑果枸杞和寧夏枸杞果實(shí)中多酚類物質(zhì)組成的差異研究 [J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2019, 39(1): 39-46.

[41] Lopatriello A, Previtera R, Pace S,. NMR-based identification of the major bioactive molecules from an Italian cultivar of[J]., 2017, 144: 52-57.

[42] Ahad H, Jin H L, Liu Y F,. Chemical profiling of spermidines in goji berry by strong cation exchange solid-phase extraction (SCX-SPE) combined with ultrahigh-performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-Q-TOF/MS/MS) [J]., 2020, 1137: 121923.

[43] Zhou Z Q, Fan H X, He R R,. Lycibarbarspermidines A-O, new dicaffeoylspermidine derivatives from wolfberry, with activities against Alzheimer's disease and oxidation [J]., 2016, 64(11): 2223-2237.

[44] Jin H L, Zhao J Q, Liang X M, et al. Preparative separation of a challenging anthocyanin fromMurr. by two-dimensional reversed-phase liquid chromatography/hydrophilic interaction chromatography [J]., 2015, 5: 62134-62141.

[45] Zhou Z Q, Fan H X, He R R,. Four new dicaffeoylspermidine derivatives from[J]., 2016, 2(4): 1-5.

[46] Chen D J,. Chemical constituents from(Solanaceae) and their chemophenetic significance [J]., 2021, 97: 104292.

[47] Funayama S,. Structure of kukoamine A, a hypotensive principle ofroot barks1 [J]., 1980, 21(14): 1355-1356.

[48] Li Y Y, Di R, Hsu W L,. Quality control ofand() by HPLC using kukoamines as markers [J]., 2017, 12: 4.

[49] Funayama S,. Kukoamine B, a spermine alkaloid from[J]., 1995, 38(6): 1529-1531.

[50] Chen F, Huang X J, Liang Q P,. Three new lignanamides from the root ofwith anti-inflammatory activity [J]., 2019, 33(23): 3378-3382.

[51] Chen H, Li Y J, Sun Y J,. Lignanamides with potent antihyperlipidemic activities from the root bark of[J]., 2017, 122: 119-125.

[52] Gao K, Ma D W, Cheng Y,. Three new dimers and two monomers of phenolic amides from the fruits ofand their antioxidant activities [J]., 2015, 63(4): 1067-1075.

[53] Xia Z, Xu T Q, Xu W,. Lyciyunin, a new dimer of feruloyltyramine and five bioactive tyramines from the root ofKuang [J]., 2021, 35(3): 447-454.

[54] Yang Y N, An Y W, Zhan Z L,. Nine new compounds from the root bark ofand their α-glucosidase inhibitory activity [J]., 2017, 7(2): 805-812.

[55] Kim S Y, Choi Y H, Huh H,. New antihepatotoxic cerebroside fromfruits [J]., 1997, 60(3): 274-276.

[56] Yahara S, Shigeyama C, Ura T,. Cyclic peptides, acyclic diterpene glycosides and other compounds fromMill [J].:, 1993, 41(4): 703-709.

[57] Edreva A M, Velikova V B, Tsonev T D. Phenylamides in plants [J]., 2007, 54(3): 287-301.

[58] Zhang H L, Nagatsu A, Sakakibara J. Novel antioxidants from safflower (L.) oil cake [J]., 1996, 44(4): 874-876.

[59] Chen L L, Deng H D, Cui H M,. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs [J]., 2017, 9(6): 7204-7218.

[60] Burnett B P, Jia Q, Zhao Y,. A medicinal extract ofandacts as a dual inhibitor of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase to reduce inflammation [J]., 2007, 10(3): 442-451.

[61] Hu X L, Song Q, Li X,. Neuroprotective effects of Kukoamine A on neurotoxin-induced Parkinson's model through apoptosis inhibition and autophagy enhancement [J]., 2017, 117: 352-363.

[62] Liu J, Jiang X W, Zhang Q,. Neuroprotective effects of Kukoamine A against cerebral ischemia via antioxidant and inactivation of apoptosis pathway [J]., 2017, 107: 191-197.

[63] Li Y Y, Stewart D A, Ye X M,. A metabolomics approach to investigate kukoamine B-A potent natural product with anti-diabetic properties [J]., 2018, 9: 1575.

[64] Cooper G J, Willis A C, Clark A,. Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients [J]., 1987, 84(23): 8628-8632.

[65] Westermark P, Wernstedt C, Wilander E,. Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also present in normal islet cells [J]., 1987, 84(11): 3881-3885.

[66] Jiang G D, Takase M, Aihara Y,. Inhibitory activities of kukoamines A and B fromon amyloid aggregation related to Alzheimer's disease and type 2 diabetes [J]., 2020, 74(1): 247-251.

[67] Wang Q P, Li H Y, Sun Z,. Kukoamine A inhibits human glioblastoma cell growth and migration through apoptosis induction and epithelial-mesenchymal transition attenuation [J]., 2016, 6: 36543.

[68] Ulbricht C, Bryan J K, Costa D,. An evidence-based systematic review of goji (spp.) by the natural standard research collaboration [J]., 2015, 12(2): 184-240.

[69] 張芳, 郭盛, 錢大瑋, 等. 枸杞多糖的提取純化與分子結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展及產(chǎn)業(yè)化開發(fā)現(xiàn)狀與前景分析 [J]. 中草藥, 2017, 48(3): 424-432.

[70] 張芳, 郭盛, 錢大瑋, 等. 基于國內(nèi)外專利分析的枸杞多糖資源產(chǎn)業(yè)化途徑及策略 [J]. 中國中藥雜志, 2016, 41(23): 4285-4291.

[71] Samita F, Ochieng C O, Owuor P O,. Isolation of a new β-carboline alkaloid from aerial parts ofsacleuxii and its antibacterial and cytotoxicity effects [J]., 2017, 31(5): 529-536.

[72] 王曉宇, 陳鴻平, 銀玲, 等. 中國枸杞屬植物資源概述 [J]. 中藥與臨床, 2011, 2(5): 1-3.

[73] 盧有媛, 郭盛, 張芳, 等. 枸杞屬藥用植物資源系統(tǒng)利用與產(chǎn)業(yè)化開發(fā) [J]. 中國現(xiàn)代中藥, 2019, 21(1): 29-36.

[74] Lu Y Y, Guo S, Zhang F,. Comparison of functional components and antioxidant activity ofL. fruits from different regions in China [J]., 2019, 24(12): E2228.

[75] Amagase H, Farnsworth N R. A review of botanical characteristics, phytochemistry, clinical relevance in efficacy and safety offruit (Goji) [J]., 2011, 44(7): 1702-1717.

[76] Wu D T, Lam S C, Cheong K L,. Simultaneous determination of molecular weights and contents of water-soluble polysaccharides and their fractions fromcollected in China [J]., 2016, 129: 210-218.

Research progress on amides fromand their biological activities

CHEN Dong-jie1, GUO Sheng1, YI Yan-ling1, ZHANG Fang1, DUAN Ran2, XU Pan1, DUAN Jin-ao1

1. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization, National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine, State Administration of Traditional Chinese Medicine Key Laboratory of Chinese Medicinal Resources Recycling Utilization, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2. Ningxia Innovation Center of Goji R & D, Yinchuan 750002, China

Thegenus (Solanaceae) is a kind of resource plant group with important medicinal value. Modern studies have shown that the chemical constituents of thegenus are various, including polysaccharides, carotenoids, amides and organic acids. In recent years, with the deepening of the research on these chemical constituents, it was found that amides ws a kind of resource chemicals worthy of attention and further study because of their diverse structural types and rich biological activities. In order to further elucidate the chemical structure characteristics and biological activities of amides in thegenus, 135 amides were summarized in this research which were found in,,and, which could provide reference for the efficient utilization ofgenus resources.

L.; amides; biological activity;L.;Mill.;L.;Murr.

R286

A

0253 - 2670(2023)01 - 0317 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.033

2022-08-09

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（U21A20408）；寧夏重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2021BEF02009，2021BEF02010）

陳棟杰，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴庂Y源化學(xué)。E-mail: chen529491219@163.com

通信作者：郭 盛，副研究員，E-mail: guosheng@njucm.edu.cn

段金廒，博士，教授。Tel: (025)85811291 E-mail: dja@njucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]