瑞香狼毒的化學(xué)成分研究

周 地，劉麗穎，周官紅，陳 剛，李 寧

瑞香狼毒的化學(xué)成分研究

周 地，劉麗穎，周官紅，陳 剛，李 寧*

沈陽藥科大學(xué)中藥學(xué)院，遼寧省重大慢病中藥創(chuàng)新藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽市中藥藥效物質(zhì)研究與創(chuàng)新藥開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽 110016

對瑞香狼毒的主要活性二萜成分南香大環(huán)素進(jìn)行化學(xué)成分研究。選用D101型大孔吸附樹脂、硅膠柱色譜、ODS及HPLC等多種色譜學(xué)方法進(jìn)行分離純化，并運(yùn)用波譜學(xué)技術(shù)對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，通過計(jì)算ECD光譜確定化合物的絕對構(gòu)型。從瑞香狼毒根95%乙醇水提取物中分離得到3個化合物，分別鑒定為(?)-異狼毒素C（1）、芫花萜烷J（2）和狼毒愈創(chuàng)木酮D（3）?；衔?～3均為新化合物，其中，化合物1為雙黃酮類化合物，化合物2、3為萜類化合物。

瑞香狼毒；(?)-異狼毒素C；芫花萜烷J；狼毒愈創(chuàng)木酮D；絕對構(gòu)型

瑞香狼毒L.為瑞香科（Thymelaeaceae）狼毒屬Linn. 多年生草本植物，又稱燕子花、斷腸草等[1-2]。狼毒屬植物10～12種，我國有臺灣狼毒Hayata ex Li和瑞香狼毒2種，主要分布于我國臺灣、北方各省及西南地區(qū)。瑞香狼毒作為傳統(tǒng)有毒中藥，其藥用部位主要為根，傳統(tǒng)功效為祛痰、消積、止痛，外敷可治疥癬?，F(xiàn)代藥理研究表明，瑞香狼毒具有抗艾滋病病毒、抗腫瘤、抗結(jié)核、抗白血病、抗癲癇等多種活性[3-4]。

南香大環(huán)素是瑞香烷型二萜的典型代表。1976年，南香大環(huán)素首次從瑞香科近心格尼迪木(Meissn.) Engl.的乙醇提取物中分離得到[5-6]。后期研究發(fā)現(xiàn)，該化合物亦存在于瑞香狼毒中。南香大環(huán)素具有顯著的抗HIV、抗腫瘤等生物學(xué)活性，為瑞香狼毒中的主要活性成分之一。

本研究對瑞香狼毒根95%乙醇水提取物進(jìn)行系統(tǒng)分離，以期發(fā)現(xiàn)更多活性較好的先導(dǎo)化合物。利用多種色譜分離手段（硅膠吸附柱色譜、大孔吸附柱色譜、開放ODS柱色譜、Sephadex LH-20柱色譜、HPLC）和重結(jié)晶等，共分離得到3個新的單體化合物，分別鑒定為(?)-異狼毒素C [(?)- isochamaejasmenin C，1]、芫花萜烷J（genkwadane J，2）和狼毒愈創(chuàng)木酮D（stelleraguaianone D，3）。其中，化合物1為雙黃酮類化合物，化合物2、3為萜類化合物，結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 化合物1～3的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 儀器與材料

Bruker-ARX、Bruker-AV型核磁共振波譜儀（400、600 MHz）、micro TOF Q型質(zhì)譜儀（瑞士Bruker公司）；Shimadzu LC-6AD型高效液相色譜儀（日本島津公司）；Bio-Logic SAS MOS-500型圓二色光譜儀（法國Bio-Logic公司）；Perkin-Elmer 341MC型旋光儀（珀金埃爾默儀器上海有限公司）；D101型大孔吸附樹脂（河北滄州寶恩吸附樹脂材料科技有限公司）；薄層色譜（200～300目）、柱色譜（200～300目）硅膠（青島海洋化工廠）；ODS填料（50 μm）、YMC-Pack ODS-A C18分析柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）、YMC-Pack ODS-A C18制備柱（250 mm×10 mm，5 μm），日本YMC公司。

實(shí)驗(yàn)所用瑞香狼毒為2016年8月采集于甘肅省慶陽市正寧縣，經(jīng)沈陽藥科大學(xué)中藥鑒定教研室潘英妮教授鑒定為瑞香科瑞香狼毒L.的干燥根。標(biāo)本（20160801）保存于沈陽藥科大學(xué)中藥學(xué)院天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。

2 提取與分離

瑞香狼毒干燥根的藥材飲片（10 kg）經(jīng)初步粉碎后，采用95%乙醇水加熱回流提取3次，每次3 h，合并提取液，濃縮得到總提取物2.64 kg，采用D101型大孔吸附樹脂經(jīng)60%乙醇水溶液和95%乙醇水溶液2個梯度依次洗脫，分別得到2.26 kg和0.326 kg相應(yīng)乙醇洗脫物。在60%乙醇水溶液洗脫流分中取出180 g浸膏進(jìn)行常規(guī)硅膠色譜柱分離，洗脫劑為不同比例的二氯甲烷-甲醇（100∶0、5∶1、2∶1、0∶100），共得到4個流分（Fr. 1～4）。

Fr.1（9 g）經(jīng)開放硅膠柱色譜分離，利用不同比例的石油醚-醋酸乙酯按照100∶0～0∶100的比例進(jìn)行洗脫得到8個流分（Fr. 1-1～1-8）。將Fr. 1-4（323 mg）進(jìn)一步利用ODS柱色譜分離，洗脫劑為甲醇-水，并由HPLC分離（流動相為甲醇-水90∶10）得到化合物3（2.3 mg，R＝23 min）。Fr. 3（26 g）經(jīng)開放硅膠柱色譜分離，利用不同比例的二氯甲烷-甲醇按照100∶0→0∶100的比例進(jìn)行洗脫得到10個流分（Fr. 2-1～2-10），將Fr. 1-8（350 mg）進(jìn)一步利用ODS柱色譜分離，洗脫劑為甲醇-水，并由HPLC分離（流動相為甲醇-水95∶5）得到化合物2（4.7 mg，R＝36 min）。將Fr. 2-2（850 mg）進(jìn)一步利用ODS柱色譜分離，洗脫劑為甲醇-水，并由HPLC分離（流動相為甲醇-水80∶20）得到化合物1（24.7 mg，R＝43 min）。

3 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1：黃色無定形粉末（甲醇）；[α]20 D?22.7 (0.5, MeOH)；三氯化鐵-鐵氰化鉀反應(yīng)為陽性，提示其結(jié)構(gòu)含有游離酚羥基。HR-ESI-MS給出準(zhǔn)分子離子峰[M－H]?/: 555.129 2（理論值C31H23O10，555.129 7），確定其分子式為C31H24O10，計(jì)算其不飽和度為20。1H-NMR (600 MHz, Acetone-6) 中，H5.82 (2H, overlapped, H-6, 6), 5.97 (2H, overlapped, H-8, 8) 為2組典型的5,7-二羥基取代二氫黃酮A環(huán)和A環(huán)氫信號；H7.23 (2H, d,= 8.5 Hz, H-2, 6), 7.00 (2H, d,= 8.5 Hz, H-3, 5) 和H7.13 (2H, d,= 8.3 Hz, H-2, 6), 6.90 (2H, d,= 8.3 Hz, H-3, 5) 為2組二氫黃酮B環(huán)和B環(huán)AABB偶合系統(tǒng)氫信號；H4.96 (2H, brs, H-2, 2), 3.93 (2H, brs, H-3, 3) 為2組二氫黃酮C環(huán)和C環(huán)氫信號；H3.83 (3H, s, 4-OCH3) 為甲氧基氫信號。13C-NMR (150 MHz, Acetone-6) 中給出31個碳信號，包括2組二氫黃酮A環(huán)和A環(huán)的12個碳信號C164.0 (C-5), 95.9 (C-6, 6), 167.8 (C-7, 7), 97.2 (C-8), 165.4 (C-9, 9), 102.5 (C-10) 和C164.1 (C-5), 95.9 (C-6, 6), 167.8 (C-7, 7), 97.2 (C-8), 165.4 (C-9, 9), 102.6 (C-10)；2組二氫黃酮B環(huán)和B環(huán)12個碳信號C129.7 (C-1), 130.6 (C-2, 6), 115.1 (C-3, 5), 161.6 (C-4) 和C128.6 (C-1), 130.7 (C-2, 6), 116.5 (C-3, 5), 159.4 (C-4)；2組二氫黃酮C環(huán)和C環(huán)6個碳信號C81.9 (C-2), 48.6 (C-3), 196.4 (C-4) 和81.9 (C-2), 48.3 (C-3), 196.4 (C-4)；以及1個甲氧基碳信號C55.7 (4-OCH3)。根據(jù)化合物1的1D NMR譜圖推測化合物為瑞香科狼毒屬特征的雙二氫黃酮類化合物，并根據(jù)HSQC譜的相關(guān)信息對其碳?xì)鋽?shù)據(jù)進(jìn)行了歸屬，見表1。

HMBC譜中，觀察到H3.83 (4-OCH3) 與C161.6 (C-4) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，提示甲氧基連接在B環(huán)的C-4位；NOESY譜中，H3.83 (4-OCH3) 與H7.00 (H-3, 5) 相關(guān)，進(jìn)一步證明甲氧基連接在B環(huán)的C-4位，見圖2。該化合物H-2和H-2為寬單峰，提示H-2/H-3和H-2/H-3均為順式構(gòu)型。

根據(jù)馮寶民[6]的研究總結(jié)，以DMSO-6、CD3OD和Acetone-6為氘代試劑時，該類型化合物H-3/H-3相對構(gòu)型可通過2, 2, 3, 3位氫化學(xué)位移規(guī)律確定，當(dāng)H-2/2''為5.30～6.20，H-3/3''為2.60～3.10時，H-3/H-3為順式構(gòu)型；當(dāng)H-2/2''為4.70～5.00，H-3/3''為3.30～3.90時，H-3/H-3為反式構(gòu)型。根據(jù)以上規(guī)律，該化合物H-2/H-2化學(xué)位移為4.96，H-3/H-3化學(xué)位移為3.93，即H-3/H-3為反式構(gòu)型。由此，確定化合物1相對構(gòu)型，即H-2/H-3和H-2/H-3為順式構(gòu)型，H-3/H-3為反式構(gòu)型。進(jìn)一步測試化合物1的ECD光譜，與計(jì)算ECD譜圖進(jìn)行對比分析，確定化合物1的絕對構(gòu)型為2, 3, 2, 3，見圖3。綜上，經(jīng)檢索該化合物為一未經(jīng)報(bào)道的新化合物，命名為(?)-異狼毒素C。

表1 化合物1的1H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)(600/150 MHz)

圖2 化合物1的關(guān)鍵HMBC和NOESY信號

圖3 化合物1的實(shí)測和計(jì)算ECD譜圖

化合物2：白色無定型粉末（甲醇）；[α]20 D＋4.8 (0.2, MeOH)；HR-ESI-MS給出準(zhǔn)分子離子峰[M－H]–/: 655.347 8（理論值C37H51O10, 655.349 6），確定其分子式為C37H52O10，計(jì)算其不飽和度為12。該化合物的13C-NMR (150 MHz, CDCl3) 給出37個碳信號，其中1組末端雙鍵碳信號C146.5 (C-15), 111.3 (C-16)以及C48.1 (C-1), 36.1 (C-2), 79.0(C-3), 83.2(C-4), 77.5(C-5), 77.3(C-6), 77.2 (C-7), 36.4 (C-8), 81.8 (C-9), 52.4 (C-10), 35.7 (C-11), 38.1 (C-12), 84.4 (C-13), 85.1 (C-14), 19.0(C-17), 22.7 (C-18), 14.8 (19-CH3), 67.5 (C-20) 構(gòu)成瑞香烷型二萜母核的20個特征碳信號，且C77.3(C-6), 77.2 (C-7) 表明C-6, C-7環(huán)氧結(jié)構(gòu)氧化變成2個羥基。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 中，低場區(qū)給出1組末端雙鍵氫信號H4.98 (1H, s, H-16a), 4.88 (1H, s, H-16b)；4個連氧次甲基氫信號H4.10 (1H, d,= 6.0 Hz, H-3), 3.66 (1H, d,= 4.8 Hz, H-5), 4.43 (1H, s, H-7), 4.36 (1H, d,= 2.4 Hz, H-14)；1組連氧亞甲基氫信號H4.89 (1H, d,= 12.0 Hz, H-20a), 4.58 (1H, d,= 12.0 Hz, H-20b)；5個次甲基氫信號H2.48 (1H, m, H-1), 2.07 (1H, t,= 6.0 Hz, H-2), 2.33 (1H, d,= 1.2 Hz, H-8), 2.91 (1H, d,= 6.0 Hz, H-10), 2.89 (1H, t,= 7.2 Hz, H-11)；高場區(qū)給出3組甲基氫信號H1.75 (3H, s, 17-CH3), 1.46 (3H, d,= 7.2 Hz, 18-CH3), 1.04 (3H, d,= 7.2 Hz, 19-CH3)。上述氫信號為瑞香烷型二萜母核上氫信號。13C-NMR (150 MHz, CDCl3) 中，C119.8 (C-1) 提示該結(jié)構(gòu)含有瑞香烷型二萜類化合物特征的原酸酯結(jié)構(gòu)；C130.0 (C-1), 129.9 (C-2, 6), 128.6 (C-3, 5), 133.4 (C-4) 為苯甲酰氧基苯環(huán)碳信號；C167.3 (C-OBz) 為苯甲酰氧基羰基碳信號；1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 中，H8.07 (2H, d,= 7.8 Hz, H-2, 6), 7.46 (2H, t,= 7.8 Hz, H-3, 5), 7.58 (1H, t,= 7.8 Hz, H-4) 為苯甲酰氧基苯環(huán)氫信號；H0.77 (3H, d,= 6.6 Hz, H-10) 為側(cè)鏈上甲基氫信號。根據(jù)HSQC譜的相關(guān)信息對其碳?xì)鋽?shù)據(jù)進(jìn)行了歸屬，見表2。

在HMBC譜中，觀察到H4.36 (H-14) 與C119.8 (C-1) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，提示該化合物含有原酸酯結(jié)構(gòu)；H2.07 (H-2), 2.91 (H-10) 與C36.4 (C-9) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H0.77 (H-10) 與C35.8 (C-8), 48.1 (C-1) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，提示長側(cè)鏈與母核C-1相連形成大環(huán)結(jié)構(gòu)；H8.07 (H-14) 與C167.3 (C-OBz) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H4.89 (H-20a), 4.58 (H-20b) 與C167.3 (C-OBz) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H4.43 (H-7), 3.66 (H-5) 與C67.5 (C-20) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，提示苯甲酰氧基與C-20相連；NOESY譜中，H3.66 (H-5) 與H4.10 (H-3), 2.91 (H-10), 4.89 (H-20a), 4.58 (H-20b) 相關(guān)，H4.10 (H-3) 與H2.91 (H-10) 相關(guān)，提示H-3/H-5/ H-10/H-20為同側(cè)；H2.33 (H-8) 與H2.89 (H-11) 相關(guān)，提示H-18/H-8為異側(cè)；H4.36 (H-14) 與H1.75 (H-17) 相關(guān)，提示H-14/H-17為同側(cè)；H-14為2.4 Hz，提示H-14/H-8為同側(cè)；H-7為單峰，提示H-7/H-8為同側(cè)。該化合物與芫花萜烷C（genkwadane C）結(jié)構(gòu)很相似，不同之處在于該化合物的碳譜數(shù)據(jù)為48.1 (C-1), 36.4 (C-9), 35.8 (C-8)，而芫花萜烷C為50.1 (C-1), 38.0 (C-9), 22.5 (C-8)，提示C-9構(gòu)型發(fā)生了改變[7-8]，NOESY譜中H2.48 (H-1) 與H1.04 (H-19), 0.77 (H-10) 相關(guān)，H-8與H-18相關(guān)，H-9與H-10相關(guān)也進(jìn)一步證明該化合物為芫花萜烷C在C-9位的異構(gòu)體，詳見圖4。自然界中1位烷基化，且含有原酸酯結(jié)構(gòu)的瑞香烷型二萜類化合物五元環(huán)與七元環(huán)為反式駢合，19-CH3為構(gòu)型，由此確定該化合物的構(gòu)型[7]。綜上，經(jīng)檢索該化合物為1個未經(jīng)報(bào)道的新化合物，命名為芫花萜烷J。

化合物3：白色粉末（甲醇）；HR-ESI-MS給出準(zhǔn)分子離子峰[M＋H]+/: 235.164 3（理論值C15H23O2，235.169 8）；結(jié)合1H-和13C-NMR可確定其分子式為C15H22O2?；衔?的1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 在低場區(qū)給出1組末端雙鍵氫信號H4.73 (1H, m, H-13a) 和4.76 (1H, m, H-13b)；4組亞甲基氫信號H2.47 (1H, dd,= 19.3, 1.2 Hz, H-2α), 2.55 (1H, m, H-2β), 2.44 (1H, dd,= 19.3, 0.9 Hz, H-6α), 2.80 (1H, brd,= 19.3 Hz, H-6β), 1.42 (1H, m, H-8α), 1.89 (1H, m, H-8β), 1.88 (1H, m, H-9α), 2.02 (1H, m, H-9β)；2個次甲基氫信號H3.19 (1H, m, H-10), 2.37 (1H, brt,= 10.9 Hz, H-7)。在高場區(qū)給出3個甲基氫信號H0.95 (3H, brs, CH3-14), 1.66 (3H, d,= 0.9 Hz, CH3-15), 1.77 (3H, brs, CH3-12)。13C-NMR (150 MHz, CDCl3) 譜中給出15個碳信號C208.3 (C-3), 138.4 (C-4), 172.2 (C-5), 150.4 (C-11), 109.6 (C-13), 74.8 (C-1), 52.0 (C-10), 46.7 (C-9), 43.9 (C-7), 37.6 (C-2), 37.8 (C-6), 32.0 (C-8), 20.4 (CH3-12), 21.0 (CH3-14), 8.3 (CH3-15)，提示其為愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物，且其NMR數(shù)據(jù)與已知化合物狼毒愈創(chuàng)木酮A（stelleraguaianone A）類似[8]。

表2 化合物2的1H-NMR 和13C-NMR數(shù)據(jù)(600/150 MHz)

圖4 化合物2的關(guān)鍵HMBC和NOESY信號

HMBC譜中，觀察到H2.47 (H-2)與C138.4 (C-4)、172.2 (C-5) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H2.80 (H-6β) 與C138.4 (C-4)、32.0 (C-8) 有相關(guān)，H2.37 (H-7) 與C46.7 (C-9)、172.2 (C-5) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H3.19 (H-10) 與C37.6 (C-2)、C172.2 (C-5) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H4.76 (H-13b)、1.77 (CH3-12) 與43.9 (C-7) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，進(jìn)一步確定化合物3為愈創(chuàng)木烷型倍半萜骨架。H0.95 (CH3-14) 與C74.8 (C-1)、46.7 (C-9)有遠(yuǎn)程相關(guān)提示CH3-14取代在C-10位，H1.66 (CH3-15) 與C208.3 (C-3)、172.2 (C-5) 有遠(yuǎn)程相關(guān)提示CH3-15取代在C-4位，見圖5。與已知化合物狼毒愈創(chuàng)木酮A的NMR相比，化合物3多出1個次甲基氫信號，且C-10位的化學(xué)位移向高場位移，推測該化合物C-10位無羥基取代。由此，確定了該化合物的平面結(jié)構(gòu)，NMR數(shù)據(jù)歸屬見表3。

化合物3的相對構(gòu)型通過NOESY譜進(jìn)行解析，H1.66 (CH3-15) 與H2.44 (H-6α), 2.37 (H-7)相關(guān)，提示C-4, 5的雙鍵為型。H3.19 (H-10) 與H2.37 (H-7) 相關(guān)，提示H-10和H-7為同側(cè)，NOESY譜中并未出現(xiàn)1-OH信號，但根據(jù)該類倍半萜的生源合成途徑推測1-OH和H2.37 (H-7)、3.19 (H-10) 在同側(cè)，經(jīng)文獻(xiàn)檢索，化合物3為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，鑒定為狼毒愈創(chuàng)木酮D。

圖5 化合物3的關(guān)鍵HMBC和NOESY信號

表3 化合物3的1H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)(600/150 MHz)

4 結(jié)論

從瑞香狼毒中發(fā)現(xiàn)抗HIV活性化合物南香大環(huán)素的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對瑞香狼毒提取物的有效部位進(jìn)行系統(tǒng)分離，得到3個新化合物，分別屬于雙黃酮類化合物和萜類化合物，為該植物的進(jìn)一步應(yīng)用和研究提供了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)，為更充分地實(shí)現(xiàn)其藥用價值提供科學(xué)依據(jù)，后續(xù)會繼續(xù)對從中分離的新化合物抗HIV活性進(jìn)行生物評價。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Chemical constituents from

ZHOU Di, LIU Li-ying, ZHOU Guan-hong, CHEN Gang, LI Ning

Liaoning Key Laboratory of Innovative Traditional Chinese Medicine for Major Chronic Diseases, Key Laboratory for TCM Material Basis Study and Innovative Drug Development of Shenyang City, School of Traditional Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

To systematically study the main active diterpenoids, gnidimacrin, chemical constituents of.D101 macroporous adsorption resin, silica gel column chromatography, ODS, HPLC and other chromatographic methods were used for separation and purification, and the compounds were identified by spectroscopic techniques. The absolute configuration of the compound was determined by ECD.Three compounds were isolated from. They were identified as (?)-isochamaejasmin C (1), genkwadane J (2) and stelleraguaianone D (3), respectively.Compounds 1—3 are new compounds, among which compound 1 is a biflavonoid and compounds 2 and 3 are terpenes.

L.; (?)-isochamaejasmenin C; genkwadane J; stelleraguaianone D; absolute configuration

R284.1

A

0253 - 2670(2023)01 - 0029 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.004

2022-11-07

遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2022-MS-242）；遼寧省教育廳科技項(xiàng)目（LJKZ0949，LJKZ0945）；沈陽市中青年科技創(chuàng)新人才計(jì)劃（團(tuán)隊(duì)）項(xiàng)目（RC200408）

周 地（1993—），女，副教授，從事傳統(tǒng)中藥的活性成分研究。E-mail: zhoudi930322@163.com

通信作者：李 寧，教授，沈陽藥科大學(xué)中藥學(xué)院副院長，主要從事中藥、天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量控制研究。Tel: (024)43520739 E-mail: liningsypharm@163.com

[責(zé)任編輯 王文倩]