仙茅內(nèi)酯的全合成
——第54屆國際化學(xué)奧林匹克試題第9題解析

王彥廣，呂萍

浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州 310027

中草藥是我國的醫(yī)學(xué)寶庫，具有數(shù)千年悠久歷史。據(jù)文獻(xiàn)記載，我國大約有12000種藥用植物。中草藥所含化學(xué)成分很復(fù)雜，其中一部分具有明顯生物活性并起醫(yī)療作用的稱為有效成分，主要為天然有機化合物，如生物堿、糖苷、揮發(fā)油、氨基酸等。因此，研究來自中草藥的有效成分是發(fā)現(xiàn)新藥物的重要途徑之一。例如，從中草藥黃花蒿中發(fā)現(xiàn)了抗瘧藥物青蒿素，從黃連中找到了抗菌消炎藥物小檗堿(黃連素)，從麻黃中發(fā)現(xiàn)了治療平喘的藥物麻黃堿，從蘿芙木中分離得到了降壓成分利血平。近年來，科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了更多的中草藥有效成分，特別是具有抗腫瘤、治療心血管疾病和慢性氣管炎等重大或常見疾病的有效成分。

然而，許多有效成分在植物中含量非常少，這就影響了人們對其生物活性和藥用價值的評價，解決這一瓶頸問題的重要途徑之一是人工合成，生物活性天然產(chǎn)物的全合成是來自大自然的機遇和挑戰(zhàn)。實際上，自從1828年德國化學(xué)家弗里德里?！ぞS勒用人工方法從無機物成功合成出有機物尿素以來，有機合成化學(xué)家們一直在發(fā)展人工合成天然產(chǎn)物的新方法，從小分子到大分子，從簡單分子到復(fù)雜分子，從理性化合成到高效合成，攻克了一個又一個難關(guān)，豎立了一個又一個里程碑。如今，天然產(chǎn)物全合成集中體現(xiàn)了有機化學(xué)的發(fā)展水平，也為化學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)學(xué)科的人才培養(yǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。

第54屆國際化學(xué)奧林匹克試題第9題是以仙茅內(nèi)酯的全合成為主題，以期向全球中學(xué)生展示中國科學(xué)家在生物活性天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域所做出的杰出貢獻(xiàn)。

1 出題依據(jù)

中國科學(xué)院上海藥物研究所岳建民院士長期從事基于中草藥天然活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)和功能研究。他以傳統(tǒng)功效、分子生源合成途徑和化學(xué)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向，對150多種重要藥用植物進(jìn)行了深入系統(tǒng)的化學(xué)和生物活性研究，發(fā)現(xiàn)了800多個新天然化合物，包括大量新骨架類型和重要生物活性的分子，闡明了相關(guān)藥用植物資源的化學(xué)成分和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。提出了一批新骨架天然分子的生源合成路線，并通過化學(xué)合成和轉(zhuǎn)化對部分生源路線進(jìn)行了驗證。對系列重要生物活性分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了多個藥物先導(dǎo)和候選藥物。

第54屆國際化學(xué)奧林匹克試題第9題選取了岳建民院士2019年報道的有關(guān)中草藥大葉仙茅化學(xué)成分仙茅內(nèi)酯的研究成果[1]。大葉仙茅(Curculigo capitulata)是一種傳統(tǒng)的中草藥，以根及根狀莖入藥，具有潤肺化痰、止咳平喘、鎮(zhèn)靜健脾、補腎固精、增強免疫、抗菌消炎之功效，用于治療腎虛喘咳、腰膝酸痛等多種疾病。從大葉仙茅的根中分離提取到天然產(chǎn)物仙茅內(nèi)酯(Capitulactone)有3種，分別命名為Capitulactone A、Capitulactone B和Capitulactone C，其結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型是通過波譜分析并結(jié)合全合成來確定的。

可以看出，這3個分子的骨架相同，結(jié)構(gòu)相對簡單，特別是立體化學(xué)(僅一個手性碳和一個順式雙鍵)，適合于中學(xué)生化學(xué)奧賽試題。因此，我們選用了這3種天然產(chǎn)物中的一種——Capitulactone B作為第9題全合成的目標(biāo)分子。

2 題目及解析

2.1 題目[2]

大葉仙茅(Curculigo capitulata)是一種生長在中國南方地區(qū)的植物，作為傳統(tǒng)的中草藥用于治療多種疾病。仙茅內(nèi)酯(Capitulactone，1)是從大葉仙茅的根中分離提取的天然產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型是通過波譜分析并結(jié)合全合成來確定的。

如下圖所示，化合物1的全合成起始于4-溴黎蘆醚(2)的碘代反應(yīng)，經(jīng)過了關(guān)鍵合成中間體12。

cat表示催化劑；eq表示當(dāng)量

9-1 (24分) 畫出化合物3-5、8、9和11的結(jié)構(gòu)式，并明確表示立體化學(xué)。

(R)-氯代環(huán)氧丙烷(7)由(+)-甘露醇(13)來制備，其合成路線如下：

eq代表當(dāng)量；conc代表濃度

9-2 (2分) 從下列試劑中選出最符合條件A的試劑：

(a) 吡啶；(b) 5% KOH/H2O；(c) 1% HCl/H2O；(d) 無水 ZnCl2

9-3 (16分) 畫出中間產(chǎn)物15，16，18和19的結(jié)構(gòu)式，并表示出必要的立體化學(xué)。

縮酮14亦可通過在無水甲苯中催化量對甲苯磺酸(TsOH)存在下(+)-甘露醇(13)與2-甲氧基丙烯反應(yīng)來制備，模型反應(yīng)如下：

9-4 (2分) 這個反應(yīng)的機理涉及如上所示關(guān)鍵中間體(I-V)，選擇該反應(yīng)過程中這些關(guān)鍵中間體形成的正確順序。

(a) I, II, III, IV, V； (b) III, II, I, V, IV； (c) III, I, II, IV, V； (d) III, I, II, V, IV

2.2 答案與解析

本題分為兩部分：第一部分為化合物1關(guān)鍵合成中間體12的合成，第二部分為化合物12合成所需手性原料(R)-氯代環(huán)氧丙烷(7)的合成。兩部分均為推斷題，即根據(jù)反應(yīng)條件推測合成過程中有關(guān)中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，或者選擇合適的反應(yīng)條件。該類型的題目在預(yù)備題中也有體現(xiàn)。

2.2.1 由4-溴黎蘆醚(2)和(R)-氯代環(huán)氧丙烷合成仙茅內(nèi)酯[1]

合成路線中第一步轉(zhuǎn)化為親電取代，根據(jù)一般的定位規(guī)律可以推測反應(yīng)的區(qū)域選擇性——碘代主要發(fā)生在5位。第二部轉(zhuǎn)化為路易斯酸催化的醚鍵斷裂，生成鄰苯二酚衍生物。這兩步轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3和4的結(jié)構(gòu)如下：

從化合物4到5的轉(zhuǎn)化屬于酚羥基的保護(hù)，下一步反應(yīng)產(chǎn)物芳基鋰6的結(jié)構(gòu)亦可提供有用的信息。

芳基鋰6與(R)-氯代環(huán)氧丙烷(7)在Lewis酸促進(jìn)下發(fā)生親核取代反應(yīng)，環(huán)氧開環(huán)，反應(yīng)的區(qū)域選擇性是親核試劑進(jìn)攻位阻較小的環(huán)氧碳原子，故生成手性化合物8，后者具有R構(gòu)型。

從化合物10到11的轉(zhuǎn)化與上述6與7的反應(yīng)類似，屬于SN2反應(yīng)，由端基炔10與丁基鋰作用形成的炔基鋰親核進(jìn)攻化合物9的位阻較小的環(huán)氧碳，開環(huán)生成化合物11，反應(yīng)未發(fā)生在手性碳原子上，故手性碳的構(gòu)型保持不變。

因此，9-1小題的正確答案(即化合物3-5、8、9和11的結(jié)構(gòu))如上圖所示。需要指出的是，化合物7分子中手性碳的構(gòu)型在上述多步轉(zhuǎn)化中保持不變，因為反應(yīng)均未發(fā)生在此手性碳原子上。

2.2.2 由D-甘露醇合成(R)-氯代環(huán)氧丙烷

D-甘露醇(D-mannitol，13)是一種類似于蔗糖的略帶點甜味的白色結(jié)晶粉末，廣泛存在于多種植物、藻類和真菌中。在臨床上可以被用來降低顱內(nèi)壓和急性腎衰竭，在醫(yī)藥、食品、飼料以及生命科學(xué)研究中都有應(yīng)用。此外，D-甘露醇作為天然手性源，用于合成光學(xué)活性有機化合物[3,4]。這道題所涉及到的合成方法學(xué)就是以D-甘露醇為手性源，合成(R)-氯代環(huán)氧丙烷(7)，進(jìn)而合成天然產(chǎn)物1的實際應(yīng)用案例[5]。

9-2小題涉及到的知識點是縮酮的形成。這是一個經(jīng)典有機反應(yīng)，在合成化學(xué)中常用于鄰二醇或者醛酮的保護(hù)。這個反應(yīng)需要在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下進(jìn)行，且反應(yīng)是可逆的，反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物為水，所以通常需要在脫水條件下進(jìn)行[5]。因此，9-2小題的正確選項為(d)，即無水ZnCl2。

從化合物14到15轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型屬于鄰二醇的氧化斷裂，經(jīng)典的氧化劑包括高碘酸和四醋酸鉛等，文獻(xiàn)中這兩種氧化劑都能夠?qū)崿F(xiàn)從14到15的轉(zhuǎn)化[3-5]。巧妙的是，化合物14氧化斷裂之后產(chǎn)生的兩個片段完全相同(包括絕對構(gòu)型)，即化合物15。從15到16的轉(zhuǎn)化屬于醛的還原，硼氫化鈉是常用的還原劑。

從17到18的轉(zhuǎn)化屬于環(huán)狀縮酮的水解反應(yīng)，在酸催化下進(jìn)行，這是常用的環(huán)狀縮酮保護(hù)策略中的脫保護(hù)方法。從18到19的轉(zhuǎn)化屬于分子內(nèi)親核取代反應(yīng)(SN2機理)，形成環(huán)氧化合物19。在這一反應(yīng)中手性碳的構(gòu)型保持不變。

9-3小題的正確答案，即化合物15、16、18和19的結(jié)構(gòu)式如上圖所示。

需要指出的是，由中間體17亦可制備S構(gòu)型的氯代環(huán)氧丙烷[5]，路線如下：

實際上，岳建民院士正是利用R和S構(gòu)型的氯代環(huán)氧丙烷，分別合成得到了天然的仙茅內(nèi)酯A、B、C和它們的對映體，從而最終確定了這些天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型[1]。

9-4小題中涉及的模型反應(yīng)為乙二醇(22)與2-甲氧基丙烯(23)在酸催化下生成縮酮(24)[6]。該反應(yīng)雖然屬于經(jīng)典有機反應(yīng)，但2-甲氧基丙烯這種試劑并不常用，故題目中給出了反應(yīng)過程中經(jīng)歷的主要中間體，僅讓學(xué)生排序，從而降低了題目的難度。這個反應(yīng)的機理如下圖所示，故9-4小題的正確選項是(b)。

3 結(jié)語

第54屆國際化學(xué)奧林匹克試題第9題以岳建民院士在天然產(chǎn)物仙茅內(nèi)酯方面的研究成果為背景，結(jié)合了天然手性源D-甘露醇的合成應(yīng)用，所涉及的主要知識點包括親電取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、醚鍵的斷裂、環(huán)氧的開環(huán)、縮酮的形成等基本有機反應(yīng)，以及羥基的保護(hù)與脫保護(hù)等有機合成策略。這些知識點都處于國際化學(xué)奧林匹克考試大綱范圍之內(nèi)，或在預(yù)備題中出現(xiàn)過。