Alport綜合征診療1例

程志興 曹丹 謝潔

廣東省人民醫(yī)院&廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院眼科，廣州 510080

患者，男，23歲，2018年10月14日因雙眼視物模糊3年于外院就診，雙眼裸眼視力0.5，最佳矯正視力右眼-0.25 DS/-0.50 DC×5=0.6，左眼矯正無助；眼壓右眼13 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼12 mmHg；考慮診斷為“雙眼視神經(jīng)病變”。圖形視覺誘發(fā)電位(pattern visual evoked potential，P-VEP)檢查示右眼正常，左眼異常。頭顱MRI檢查示左側(cè)額葉少許腦缺血灶，雙眼眼眶未見異常。未檢測到線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)3個(gè)原發(fā)突變位點(diǎn)mtDNA11778、mtDNA14484和mtDNA3460，初步排除Leber遺傳性視神經(jīng)病變及壓迫性視神經(jīng)病變。2019年6月29日患者于廣東省人民醫(yī)院眼科就診，眼前節(jié)照相示雙眼晶狀體前圓錐樣改變(圖1A，B)；眼前節(jié)光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查證實(shí)雙眼晶狀體前圓錐(圖1C，D)。角膜地形圖檢查示雙眼角膜偏薄，右眼瞳孔中心、頂點(diǎn)和最薄點(diǎn)厚度分別為471、470和466 μm，左眼分別為471、471和466 μm，最薄點(diǎn)均在顳下方，角膜前表面和后表面較規(guī)則，兩子午線曲率差異在正常范圍(圖1E，F(xiàn))。右眼角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)和六邊形細(xì)胞比例分別為2 683.7個(gè)/mm2和61%，左眼分別為2 552.7個(gè)/mm2和70%。彩色眼底照相可見雙眼黃斑周圍點(diǎn)狀色素改變(圖2A，B)；OCT血流成像(OCT angiography，OCTA)示雙眼黃斑無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)不規(guī)則；右眼黃斑旁鼻側(cè)、顳側(cè)、上方和下方視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管密度分別為51.5%、46.3%、46.0%和44.1%，左眼分別為53.9%、51.3%、51.2%和50.6%；右眼鼻側(cè)、顳側(cè)、上方和下方黃斑旁視網(wǎng)膜厚度分別為321、242、275和253 μm，左眼分別為291、238、268和247 μm。雙眼黃斑顳側(cè)視網(wǎng)膜明顯變薄，主要累及內(nèi)層(圖2C，D)。聽力檢測：右耳音平均聽閾54 dB，骨導(dǎo)純音平均聽閾52 dB，左耳音平均聽閾56 dB，骨導(dǎo)純音平均聽閾54 dB，提示雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾。結(jié)合患者病史經(jīng)查閱文獻(xiàn)后初步考慮為Alport綜合征。2019年7月11日尿常規(guī)檢測顯示紅細(xì)胞148個(gè)/μl、血尿(++)、蛋白尿(+)；尿滲透壓+尿位相結(jié)果示尿紅細(xì)胞總數(shù)明顯升高，為49 500個(gè)/ml；尿蛋白定量為0.8 g/24 h。2019年7月25日于腎內(nèi)科行右側(cè)腎臟穿刺活檢術(shù)，蘇木精-伊紅染色和特殊染色三項(xiàng)(PAS、PASM和Masson染色)顯示部分腎小球球性硬化，腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生伴局灶內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜略增厚，毛細(xì)血管襻基底膜染色不均一，少數(shù)腎小球球囊周纖維化，其內(nèi)毛細(xì)血管襻缺血皺縮，腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，多灶狀及片狀萎縮，腎間質(zhì)可見較多泡沫樣細(xì)胞，多灶狀及片狀炎癥細(xì)胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄；剛果紅、氧化剛果紅、油紅O染色均呈陰性(圖3A～D)；免疫熒光未見免疫復(fù)合物沉積；α1陽性對照正常；α3腎小球基底膜、腎小管基底膜表達(dá)缺失；α5腎小球包曼氏囊表達(dá)節(jié)段性缺失，腎小球基底膜、腎小管基底膜表達(dá)缺失(圖3E～G)；電子顯微鏡檢查結(jié)果示，腎小球基底膜厚薄不一，基底膜致密層增厚，部分呈撕裂狀和蛛網(wǎng)狀，足突彌漫融合，未見電子致密物沉積(圖3H～J)。明確診斷：Alport綜合征?；颊吣虻鞍?肌酐比明顯上升，尿白蛋白增加，經(jīng)過控制血壓(苯磺酸氨氯地平片10 mg，每天1片)和護(hù)腎治療(復(fù)方α-酮酸片，每次4片和尿毒清顆粒，每次5 g，均為每天3次)后尿蛋白/肌酐比和尿白蛋白均有下降。目前繼續(xù)控制血壓和護(hù)腎治療，定期門診復(fù)診。

圖1 患者眼部檢查 A、B:雙眼眼前節(jié)照相可見晶狀體前圓錐 C、D:眼前節(jié)OCT 證實(shí)雙眼晶狀體前圓錐 E、F:角膜地形圖示雙眼角膜厚度偏薄 G、H:彩色眼底照相示雙眼黃斑區(qū)斑點(diǎn)樣色素改變 I、J:OCTA 示雙眼黃斑無血管區(qū)不規(guī)則,黃斑顳側(cè)視網(wǎng)膜內(nèi)層明顯變薄,與鼻側(cè)相比,顳側(cè)內(nèi)界膜呈高反射且反射帶較厚(A、C、E、G、I:右眼;B、D、F、H、J:左眼)

圖2 腎活檢病理檢查 A-D:蘇木素-伊紅染色染色及三項(xiàng)特殊染色(A:HE ×100,標(biāo)尺=200 μm;B:PAS×400,標(biāo)尺=50 μm;C:PASM×400,標(biāo)尺=50 μm;D:Masson ×400,標(biāo)尺=50 μm) E-G:免疫熒光染色(異硫氰酸熒光素染色 ×400,標(biāo)= 50 μm)(E:α1 陽性對照;F:α3 腎小球和腎小管基底膜表達(dá)缺失;G:α5 腎小球包曼氏囊表達(dá)節(jié)段性缺失,腎小球和腎小管基底膜表達(dá)缺失 H-J:電子顯微鏡下可見基底膜厚薄不一、致密層增厚,部分呈撕裂狀和蛛網(wǎng)狀,足突彌漫融合(H：×10000，標(biāo)尺=1 μm；I：×6000，標(biāo)尺=2 μm；J：×12000，標(biāo)尺=1 μm)

討論：Alport綜合征是編碼腎小球基底膜的Ⅳ型膠原基因突變而產(chǎn)生的以血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能減退、感音性耳聾及眼部異常為特征的遺傳性疾病[1]。Alport綜合征患者常首診于腎內(nèi)科，首診于眼科少見，本例患者首診于眼科，患者有血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能減退、感音神經(jīng)性耳聾、雙眼晶狀體前圓錐、黃斑顳側(cè)視網(wǎng)膜內(nèi)層明顯變薄等典型臨床表現(xiàn)。

Wang等[2]報(bào)道的X連鎖隱性遺傳Alport綜合征男性患者和常染色體隱性遺傳的Alport綜合征患者中出現(xiàn)晶狀體前圓錐的比率分別為56%和80%，出現(xiàn)中心視網(wǎng)膜病變的比率分別為59%和87%，本例患者雙眼均表現(xiàn)為晶狀體前圓錐和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜病變。研究表明，Alport綜合征患者黃斑顳側(cè)視網(wǎng)膜內(nèi)層變薄，F(xiàn)AZ增大;OCTA可表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜淺層和深層毛細(xì)血管有較高的不均一性[3-4]。本例患者OCTA示雙眼FAZ不規(guī)則，雙眼視網(wǎng)膜淺層血管密度鼻側(cè)高于顳側(cè)，上方略高于下方，鼻側(cè)視網(wǎng)膜厚度明顯比顳側(cè)厚，上方比下方厚，與既往研究結(jié)果一致[3-4]。Savige等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Alport綜合征患者黃斑顳側(cè)內(nèi)界膜反射增強(qiáng)，神經(jīng)纖維層內(nèi)的高反射改變與黃斑周圍斑點(diǎn)狀病灶相一致，本例患者眼底也可觀察到黃斑周圍點(diǎn)狀病變且OCT也顯示雙眼黃斑顳側(cè)內(nèi)界膜反射增強(qiáng)。Alport綜合征患者中不足10%合并角膜病變，包括后部多形性角膜營養(yǎng)不良、角膜糜爛和角膜瘢痕等[6]。Moshirfar等[7]報(bào)道1例52歲女性Alport綜合征患者合并雙眼圓錐角膜，角膜曲率異常，厚度偏薄。本例患者雙眼角膜也明顯偏薄，但角膜曲率尚在正常范圍，角膜前表面和后表面較規(guī)則，暫不支持圓錐角膜的診斷；雙眼角膜內(nèi)皮計(jì)數(shù)及形態(tài)正常，角膜上皮完整。目前尚不明確角膜厚度與本病的關(guān)系，該患者是否會發(fā)展為圓錐角膜也有待進(jìn)一步隨訪。

本例患者未能明確基因突變位點(diǎn)。但診斷Alport綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)是電子顯微鏡下腎小球基底膜的特征性改變[8]。本例患者電子顯微鏡結(jié)果示腎小球基底膜厚薄不一，基底膜致密層增厚，部分呈撕裂狀和蛛網(wǎng)狀，結(jié)合臨床表現(xiàn)符合Alport綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本病例提示我們，對于雙眼晶狀體前圓錐的患者應(yīng)注意Alport綜合征可能并及時(shí)進(jìn)行詳細(xì)檢查以盡早確診和規(guī)范治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突