茵陳蒿湯治療慢性乙型病毒性肝炎的研究進(jìn)展

崔 霞 徐曉梅

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2.臨沂市中醫(yī)醫(yī)院肝病科，山東 臨沂 276000）

慢性乙型病毒性肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）簡(jiǎn)稱慢乙肝，是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染引起的肝臟炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為脅肋部疼痛、食欲不振、黃疸等，伴有肝功能異常及肝組織病理學(xué)變化，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇，主要證型有濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽(yáng)虛證[1]，其中又以濕熱內(nèi)蘊(yùn)證最為常見(jiàn)[2，3]。慢乙肝是導(dǎo)致肝硬化的主要病因[4]，甚至有進(jìn)一步發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，危及患者生命。目前我國(guó)慢乙肝患者約2800 萬(wàn)例，我國(guó)作為HBV高流行國(guó)家，慢乙肝的防治工作仍是臨床上亟需解決的問(wèn)題。

茵陳蒿湯本是由東漢名醫(yī)張仲景所創(chuàng)，據(jù)其在《傷寒論》中所言“但頭汗出…身必發(fā)黃，茵陳蒿湯主之”，可見(jiàn)該方數(shù)千年前即是治療黃疸的妙方，現(xiàn)代醫(yī)家則在張機(jī)方的基礎(chǔ)上辨證加味用藥，使得茵陳蒿湯在治療肝膽疾病的臨床應(yīng)用中仍占據(jù)重要地位。整方雖僅有3 味中藥，但可謂組方精良，療效顯著，貫徹仲景一向“貴精不貴多”的用藥原則，其中茵陳不僅清熱利濕，尚可疏肝以利膽，功專力強(qiáng)，是利濕退黃的要藥；梔子作為臣藥，其苦寒之性可清熱瀉火，還可增強(qiáng)茵陳的清利濕熱的作用，有助于濕熱從小便而出；大黃作為佐藥，可清泄肝膽濕熱，并且與梔子一同通利二便，驅(qū)濕熱之邪外出。全方苦寒清熱，共奏利濕退黃之功，故臨床上茵陳蒿湯對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)型黃疸治療效果顯著。研究表明，茵陳蒿湯對(duì)慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的治療效果佳，可推廣使用。為進(jìn)一步總結(jié)茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的臨床療效及作用機(jī)制，現(xiàn)將近10 年相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)如下。

1 茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的臨床研究

慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的基本病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)于中焦脾胃，熏蒸于皮膚腠理，主要臨床表現(xiàn)為：脅肋脹痛，納呆，厭食油膩，身目發(fā)黃，小便黃，舌苔黃膩，脈弦數(shù)或滑數(shù)。根據(jù)慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者的不同臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家多在茵陳蒿湯基礎(chǔ)上化裁應(yīng)用，療效顯著。

張磊等[5]篩選了592 例慢乙肝濕熱證有效病例并提取其對(duì)應(yīng)的治療方劑，應(yīng)用方劑匹配及因子分析的方法，得到茵陳蒿湯（茵陳、梔子、大黃、甘草）出現(xiàn)頻次最高的結(jié)果，反映了臨床上中醫(yī)藥治療慢乙肝濕熱證以茵陳蒿湯為主方的用藥規(guī)律。楊宏華等[6]通過(guò)比較患者使用加味茵陳蒿湯治療前后主次癥積分變化，以及肝功能、HBV 病毒復(fù)制等相關(guān)醫(yī)學(xué)指標(biāo)，得到總有效率為90.22%的結(jié)果。此外，多項(xiàng)研究表明西藥常規(guī)治療聯(lián)合茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者，療效遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)的西藥常規(guī)治療，如賴江云[7]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用茵陳蒿湯加味治療趨于重癥的慢乙肝患者，發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療加味茵陳蒿湯組各項(xiàng)指標(biāo)（TBiL、DBiL、ALT、ALB）改善程度及總有效率明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。這與黃敬泉[8]、劉海燕[9]的研究結(jié)論一致。

眾多現(xiàn)代臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證有顯著療效，并具有用藥?kù)`活、不良作用小等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

2 茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的作用機(jī)制

現(xiàn)代藥理及臨床研究表明，茵陳蒿湯的主要有效成分有：香豆素類、有機(jī)酸類、黃酮類、黃酮苷類、環(huán)烯醚萜苷類、游離蒽醌、鞣質(zhì)[10，11]，這些成分共同發(fā)揮的抗炎、抗病毒、抗纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞的作用，能夠有效改善慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者的癥狀及體征，提高患者的生存質(zhì)量。

2.1 茵陳蒿湯的抗炎作用 在慢乙肝發(fā)病過(guò)程中，HBV進(jìn)入人體激發(fā)了特異性CD8+T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，然而HBV 的持續(xù)復(fù)制又損害CD8+T 細(xì)胞功能，同時(shí)大量NK、Th17、DC 等非特異性淋巴細(xì)胞在肝細(xì)胞浸潤(rùn)，激活I(lǐng)L-150、IL-50、TNF-α 等炎癥因子，導(dǎo)致肝臟炎癥[12]，使肝細(xì)胞損傷，加速了慢乙肝疾病進(jìn)展。邱廬山等[13]通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，將50 例慢乙肝患者分2 組，僅口服恩替卡韋分散片的對(duì)照組和口服加味茵陳蒿湯合并恩替卡韋分散片的試驗(yàn)組，治療4 周后，比較患者炎癥指標(biāo)（血清IL-150、IL-50、TNF-α）發(fā)現(xiàn)較治療前均明顯降低（P ＜0.01），且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P ＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為形成該結(jié)果的原因可能為加味茵陳蒿湯對(duì)人體中激活TNF-α 的相關(guān)刺激因子有一定的阻斷作用，同時(shí)可以有效阻斷TNF-α、核轉(zhuǎn)錄因子κB 間正反饋調(diào)節(jié)過(guò)程，進(jìn)而達(dá)到抑制肝臟炎癥反應(yīng)的效果。這與李智慧等[14]研究結(jié)果一致。此外，胡旭東等[15]將25 只小鼠隨機(jī)分為5 組，每組予以不同注射劑后于小鼠尾靜脈注射刀豆蛋白A（ConA）制造急性肝炎小鼠模型，采用ELISA 法處理，結(jié)果顯示，高劑量茵陳蒿湯組顯著下調(diào)了TNF-α、CD68、CD1 及F4/80mRNA 的表達(dá)，表明高劑量茵陳蒿湯可通過(guò)抑制肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞的活化起到抑制肝臟炎癥的作用。

2.2 茵陳蒿湯的抗病毒作用 慢乙肝患者的血清HBV-DNA 的分子量往往是判斷HBV 復(fù)制水平的標(biāo)志之一，病毒載量的多少也決定患者的病情進(jìn)展程度、傳染性高低及患者的治療效果。研究表明，茵陳蒿湯中的香豆素類具有抗病毒的作用，其機(jī)制與含羥基的香豆素能夠降低HBV 活性有關(guān)[16]。張飛龍等[17]運(yùn)用茵陳蒿湯加西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相對(duì)照的方法，對(duì)90 例已確診的慢乙肝（濕熱內(nèi)蘊(yùn)型）患者進(jìn)行為期48 周的治療，比較其治療前后的肝功能、乙肝病毒載量變化，發(fā)現(xiàn)2 組ALT、TBIL 水平、HBV-DNA 載量較治療前均明顯降低（P ＜0.05），且ALT、HBV-DNA 載量組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），證明茵陳蒿湯可以提高慢乙肝患者HBV-DNA 的轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)患者的康復(fù)過(guò)程。

2.3 茵陳蒿湯的抗纖維化作用 HBV 侵犯人體引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的反復(fù)炎癥反應(yīng)，使得肝臟細(xì)胞進(jìn)入被破壞、愈合的循環(huán)當(dāng)中，進(jìn)一步使肝臟結(jié)締組織異常增生形成了肝纖維化，導(dǎo)致慢乙肝進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化甚至是肝癌，故預(yù)防及逆轉(zhuǎn)肝纖維化在慢乙肝治療過(guò)程中尤為重要。在多個(gè)以二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型的研究中[18-20]，總結(jié)出茵陳蒿湯能夠抑制DMN 誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化的結(jié)論。李木松等[21，22]進(jìn)行多項(xiàng)研究表明，茵陳蒿湯通過(guò)抑制GRP78、eIF-2α、Caspase-12 的活性從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡可能是其抗肝纖維化的作用機(jī)制之一。此外，茵陳蒿湯也可以通過(guò)阻斷Caspase-12 通路、抑制Smad2 基因的表達(dá)，達(dá)到抗肝細(xì)胞纖維化和抗肝細(xì)胞凋亡的目的[23]。

2.4 茵陳蒿湯的保肝作用 整個(gè)慢乙肝的疾病過(guò)程，始于HBV 侵襲肝細(xì)胞，繼而出現(xiàn)肝損傷的各種臨床表現(xiàn)，故西醫(yī)常規(guī)治療慢乙肝也多以保肝治療為主。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茵陳蒿湯中的蒽醌類、環(huán)烯醚萜類和西紅花酸類及以上3 類成分的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，具有保護(hù)肝臟的作用[24]。閆廣利等[25]將Wistar 大鼠隨機(jī)分組為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、茵陳蒿湯給藥組、組分配伍給藥組，并將除空白對(duì)照組外的大鼠制備成酒精性肝損傷模型，茵陳蒿湯給藥組、組分配伍給藥組每天給予藥物干預(yù)肝損傷病變過(guò)程，實(shí)驗(yàn)12 周后觀察各組臨床生化及組織病理學(xué)觀察結(jié)果，得出茵陳蒿湯具有顯著的保護(hù)肝細(xì)胞作用及其發(fā)揮該作用的主要成分為香豆素類、環(huán)烯醚萜苷類、游離蒽醌類的結(jié)論。研究[26]表明，茵陳蒿湯保肝的作用機(jī)制主要為促進(jìn)TGR5、FXR 的表達(dá)以減輕肝臟損傷。

3 小結(jié)

茵陳蒿湯作為治療肝膽系疾病的傳世方劑，本方由茵陳、梔子、大黃3 味藥組成，取各味藥苦泄性寒，以清肝膽蘊(yùn)結(jié)之濕熱，為治療黃疸之要方。通過(guò)對(duì)近年來(lái)有關(guān)運(yùn)用茵陳蒿湯治療慢性乙型肝炎的文獻(xiàn)綜述后，總結(jié)出茵陳蒿湯更常用于治療慢乙肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的用藥規(guī)律，且相較于單純的西醫(yī)常規(guī)治療，合用加味茵陳蒿湯效果更佳，療程更短，且不會(huì)增加安全風(fēng)險(xiǎn)，還可達(dá)到“實(shí)脾以治肝”[27]的辨證治療。從藥理學(xué)方面分析，茵陳中的香豆素類化合物、黃酮類化合物以及揮發(fā)油等成分能夠保護(hù)肝細(xì)胞膜完整性，改善肝臟微循環(huán)，并且能夠抑制肝酶活性，增強(qiáng)肝臟解毒等功能，達(dá)到保肝利膽退黃之效。梔子中的梔子苷通過(guò)降低炎癥因子水平及抑制氧化應(yīng)激，促進(jìn)肝組織修復(fù)和再生，對(duì)肝臟損傷具有治療作用。大黃中的大黃素和大黃酚通過(guò)減少肝組織病理?yè)p傷，起到保護(hù)肝臟的作用，且大黃素還能一定程度降低肝酶水平?？傊痍愝餃械亩喾N活性成分，可以通過(guò)阻斷炎癥刺激因子的激活過(guò)程、抑制肝臟kupffer細(xì)胞的活化起到抑制肝臟炎癥的作用。同時(shí)也通過(guò)抑制肝細(xì)胞凋亡起到抗肝纖維化的作用。關(guān)于茵陳蒿湯的保肝作用則是與促進(jìn)TGR5、FXR 的表達(dá)機(jī)制有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可以降低HBV 的活性發(fā)揮抗病毒作用，但該結(jié)果缺少更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。茵陳蒿湯在臨床治療中取得了良好的治療效果，但仍缺少大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究和有關(guān)作用機(jī)制及分子水平的研究，今后應(yīng)多開(kāi)展關(guān)于茵陳蒿湯分子作用靶點(diǎn)的相關(guān)研究，為進(jìn)一步探討茵陳蒿湯的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。