認(rèn)識阿爾茨海默病

金香蘭

阿爾茨海默?。ˋD）是一種隱匿起病、持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)變性病，主要特征是認(rèn)知功能減退和非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀，表現(xiàn)為記憶力、判斷力以及注意力等受損、人格異常、行為異常，日常生活和社會能力減退。AD是最常見的癡呆原因，占所有癡呆的60%～80%。在65歲以上老年人群中，AD患病率為4%～7%，在老年人致死原因中居于第5位。

引發(fā)AD的危險因素

雖然現(xiàn)在還不能完全揭示AD的發(fā)病機(jī)制，但科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識到AD的發(fā)生與許多因素相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，以下危險因素雖不會直接誘發(fā)AD，但會增加患病風(fēng)險。

1.年齡。年齡增長是AD已知的最大危險因素。AD不是正常衰老的表現(xiàn)，但隨著年齡的增長，每5歲使患AD的概率增加一倍。

2.陽性家族史。如果一級親屬（父母或兄弟姐妹）患有AD，則患病風(fēng)險增加。有研究發(fā)現(xiàn)位于14號染色體的早老素1（PSEN1）基因、位于1號染色體上的早老素2 （PSEN2）基因和位于21號染色體上的B淀粉樣蛋白前體（APP）基因與早發(fā)型AD有關(guān)；而19號染色體上的載脂蛋白E（ApoE）基因與晚發(fā)型AD有關(guān)。

3.性別。男性和女性的患AD風(fēng)險差異不明顯，但總體而言，女性患者更多，可能與女性壽命通常比男性較長，以及和閉經(jīng)后激素水平的變化有關(guān)。

4.慢性病。有研究顯示，高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖等慢性病可能增加AD患病風(fēng)險。糖尿病患者患AD的風(fēng)險值較正常老年群體高出1倍；血脂異常通常會在患者患AD之前的10～15年出現(xiàn)，被認(rèn)為是引發(fā)AD的獨立危險因素；高血壓使AD的患病率增加28.3%。

5.不良生活方式。缺乏鍛煉、吸煙或飲酒、睡眠不足、高脂飲食、久坐不動等不良生活習(xí)慣可能會增加AD患病風(fēng)險。有研究顯示吸煙者患AD的風(fēng)險是不吸煙者的2.72倍，重度飲酒者患AD的概率是不飲酒者的1.35倍。

6.既往頭部外傷。既往數(shù)據(jù)顯示，頭部受過嚴(yán)重創(chuàng)傷者患AD的風(fēng)險更大，有頭部外傷者患AD的概率是無外傷者的3.9倍。

7.低教育水平。低教育水平（低于高中教育水平）是AD的一個危險因素。

8.唐氏綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，許多患有唐氏綜合征的人會同時罹患AD。AD的癥狀和體征在唐氏綜合征患者身上出現(xiàn)的時間往往比普通人群早10～20年。

AD的直接病因：β淀粉樣蛋白、tau蛋白、載脂蛋白等

AD是由基因、生活方式和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，確切病因尚未闡明。部分是由特定的基因變化引起的，如ApoE基因。研究發(fā)現(xiàn)，AD的典型組織病理學(xué)改變?yōu)槟X內(nèi)的淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。目前有多種學(xué)說試圖解釋這一改變，包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）學(xué)說、tau蛋白學(xué)說、神經(jīng)血管假說等。這些病理學(xué)改變最終造成腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞“默默”萎縮甚至死亡，或細(xì)胞間信號傳遞出現(xiàn)異常，導(dǎo)致記憶、語言、執(zhí)行能力下降等認(rèn)知功能障礙。目前Aβ42、tau蛋白和磷酸化tau蛋白（p-tau）等是AD中研究較多的經(jīng)典生物標(biāo)志物。

1.腦脊液中的淀粉樣前體蛋白（APP）是AD發(fā)生發(fā)展的一個關(guān)鍵分子，APP經(jīng)β-和γ-分泌酶蛋白水解產(chǎn)生Aβ，Aβ最常見的亞型是Aβ40和Aβ42，其中Aβ42具有神經(jīng)毒性，可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致人體抗氧化功能改變、線粒體功能障礙、突觸可塑性下降等。血漿AB也是AD生物標(biāo)志物研究的熱點，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血Aβ蛋白水平明顯低于正常人。

2.腦脊液中的tau蛋白是一種微管相關(guān)的蛋白質(zhì)，生理情況下，tau蛋白可維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，tau蛋白過度磷酸化是AD發(fā)生的關(guān)鍵病理事件。從微管上脫落的過度p-tau蛋白，聚集為成對螺旋絲，并纏繞形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。有研究證明，AD患者腦內(nèi)總tau蛋白與p-tau水平均明顯升高。近年來關(guān)于血漿中tau蛋白的研究也有展開，如對人體血漿標(biāo)本中的tau蛋白水平進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，AD患者、輕度認(rèn)知功能障礙患者的血漿tau蛋白水平顯著升高。但由于血漿中tau蛋白含量低且特異性不高、檢測難度較大等原因，血漿tau蛋白檢測作為AD早期診斷的生物標(biāo)志物推廣具有一定難度。

除了上述經(jīng)典生物學(xué)標(biāo)志物以外，近年來亦有不少潛力較大的存在于腦脊液中的潛在生物標(biāo)志物被挖掘出來，如神經(jīng)絲輕鏈（NFL）、神經(jīng)顆粒素（Ng）、可溶性血小板衍生生長因子受體β（s PDCFR β）等。對這些潛在生物標(biāo)志物進(jìn)行研究驗證并正確應(yīng)用予臨床上，對AD的診斷及治療有重要意義。

3.基因方面，ApoE基因中的ApoEε4是易感基因，與AD相關(guān)，也是輕度認(rèn)知障礙向AD轉(zhuǎn)化的危險因素。ApoEε4基因雜合子攜帶者的AD患病風(fēng)險增加2～4倍，而純合子攜帶者的AD患病風(fēng)險更高，可以增加8～16倍。但ApoE ε4純合子及雜合子并不代表AD，僅能提示AD發(fā)病風(fēng)險較高，有助于提高AD檢出率。

AD的發(fā)病機(jī)制

目前AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，AD患者的組織病理學(xué)檢查可見明顯的以Aβ為主要成分的斑塊和以tau蛋白為主要成分的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，所以主流學(xué)說是Aβ和tau蛋白假說。Aβ是AD診斷的關(guān)鍵性指標(biāo)，其異常沉積可導(dǎo)致患者腦功能失調(diào)。當(dāng)?shù)矸蹣忧绑w蛋白（APP）的代謝發(fā)生異常時，會在γ分泌酶的催化作用下剪切生成Aβ。2000年首次鑒定出了γ分泌酶，2020年揭示了神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)γ分泌酶活性及其影響Aβ產(chǎn)生的機(jī)制，提示減少Aβ是延緩或減輕AD的關(guān)鍵。

tau蛋白假說指患者腦組織中tau蛋白過度磷酸化，聚集形成細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性與死亡，最終造成嚴(yán)重認(rèn)知障礙。

其他比較常見的機(jī)制假說還有炎性機(jī)制、氧化應(yīng)激、膽堿能假說、線粒體機(jī)制、腦血管機(jī)制等。

AD的分期與臨床表現(xiàn)

AD有三個臨床表型，即典型AD、非典型AD和混合型AD，其中典型AD是主要表型，占86%～94%。AD是一個從無癥狀、輕度認(rèn)知障礙（MCI）到癡呆的連續(xù)譜。

1.無癥狀期。主要是指MCI之前的階段，常見人群：①癥狀前期的常染色體顯性遺傳突變攜帶者；②無相關(guān)癥狀，但生物標(biāo)志物顯示陽性的老年人，他們有進(jìn)展為MCI和AD的風(fēng)險；③生物標(biāo)志物陽性的個體，其與自身基線比較已有輕微的認(rèn)知功能下降，且下降水平顯著高于正常老齡化個體，但尚未達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。無癥狀期CDR=0分。

2.MCI期。是正常老化過程與早期老年性癡呆之間的一種過渡階段，表現(xiàn)為輕度的記憶障礙，時空定向、圖形定向、判斷力和解決問題等能力也可能伴有輕度下降。但不影響基本日常生活。MCI期CDR=0.5分。

3.輕度癡呆期。表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出。進(jìn)行精細(xì)動作時（如寫作、畫圖或是穿衣），可能會出現(xiàn)輕微的動作不協(xié)調(diào)（失用癥）。言語少、找詞困難等?；颊咄ǔＨ阅塥毩⑼瓿稍S多事情，但是大部分需要認(rèn)知功能的活動可能需要協(xié)助或是監(jiān)督。輕度癡呆期CDR=1.0分。

4.中度癡呆期。進(jìn)行性認(rèn)知障礙和精神行為改變，記憶問題惡化，之前仍完整的遠(yuǎn)期記憶也受到影響。無法進(jìn)行大部分日?；顒樱荒塥毩⑸?，經(jīng)常需要幫助?；颊叩恼Z言障礙逐漸變得明顯，無法想起的詞匯會用錯誤的詞匯來替換，同時也漸漸失去讀寫能力?；颊咴趫?zhí)行復(fù)雜的動作時會變得不協(xié)調(diào)，增加跌倒的風(fēng)險。中度癡呆期CDR=2.0分。

5.重度癡呆期。日常生活能力受到嚴(yán)重影響，完全依賴照護(hù)者。嚴(yán)重者記憶力喪失，僅存片段的記憶；大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強(qiáng)握、摸索和吸吮等原始反射。常可并發(fā)全身系統(tǒng)疾病，如肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等，多因并發(fā)癥而死亡。重度癡呆期CDR=3.0分。

AD的診斷、治療和預(yù)后

1.診斷。

根據(jù)美國國家衰老研究所（NIA）和阿爾茨海默病學(xué)會（AA）制訂的AD癡呆核心臨床標(biāo)準(zhǔn)[NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)（2011）]，AD臨床診斷首先應(yīng)符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具備隱襲起病、明確的認(rèn)知惡化病史和檢查證實早期的顯著認(rèn)知損害。

2.治療。

（1）膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）。可增加突觸間隙乙酰膽堿含量，是現(xiàn)今治療輕中度AD的一線藥物，主要包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲。應(yīng)用某一ChEIs治療無效或因不良反應(yīng)不能耐受時，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應(yīng)程度，調(diào)換其他ChEIs或換作貼劑進(jìn)行治療，治療過程中嚴(yán)密觀察患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。ChEIs存在劑量效應(yīng)關(guān)系，中重度AD患者可選用高劑量的ChEIs作為治療藥物，但應(yīng)遵循低劑量開始逐漸滴定的給藥原則，并注意藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

（2）興奮性氨基酸受體拮抗劑。鹽酸美金剛是另一類AD治療一線藥物，是FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療中重度癡呆的藥物。研究證明美金剛對中重度AD的認(rèn)知改善有療效，聯(lián)合ChEIs治療對中重度AD患者認(rèn)知、行為改善方面有協(xié)同效應(yīng)，對出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，推薦美金剛與ChEIs聯(lián)合使用。

（3）精神行為癥狀的治療。非典型抗精神病藥中的奧氮平緩解AD精神和行為癥狀較突出，利培酮次之，喹硫平再次之。非典型抗精神病藥雖然可緩解AD引起的精神和行為癥狀，但都有加重認(rèn)知損害等風(fēng)險。因此，使用時應(yīng)遵循單藥、小劑量滴定、短期原則，并監(jiān)測認(rèn)知變化。此外，5-羥色胺類藥中的匹莫范色林對AD精神癥狀有短期效益。

（4）中醫(yī)藥治療。研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可改善AD患者認(rèn)知功能和日常生活能力。

（5）其他藥物治療。奧拉西坦、吡拉西坦、腦活素等可作為AD患者的協(xié)同輔助治療藥物。對臨床醫(yī)生廣泛使用的尼麥角林、尼莫地平、司來吉蘭等藥物進(jìn)行的薈萃分析研究顯示，沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實上述藥物對改善AD臨床癥狀有效，但作為ChEIs、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協(xié)同輔助用藥治療AD可能有益。

預(yù)后

AD后期多因肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等并發(fā)癥而死亡，所以科學(xué)的護(hù)理對患者記憶恢復(fù)、行為矯正有著至關(guān)重要的作用。對長期臥床者，避免身體突出的部位長時間受壓，可在其下方墊軟枕或氣墊；對于不能自主翻身的患者，應(yīng)定期翻身，防止壓瘡發(fā)生。對興奮不安患者，應(yīng)有家屬陪護(hù)，以免發(fā)生意外。注意患者的飲食起居，不能進(jìn)食或進(jìn)食困難者給予協(xié)助或鼻飼。另外，應(yīng)加強(qiáng)對患者的生活能力及記憶力的訓(xùn)練。