中藥沉香化學(xué)成分、藥理作用及其應(yīng)用研究進(jìn)展

白發(fā)平，靳若寧，唐 碩，王 琦，黃曉德，陳 斌，童黃錦

（1.南京上元堂沉香生物科技有限公司，江蘇 南京 210000；2.南京野生植物綜合利用研究所，江蘇 南京 211111；3.江蘇省天然香料工程技術(shù)中心，江蘇 南京 211111；4.南京師范大學(xué)，江蘇 南京 210023；5.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028）

沉香是由瑞香科沉香屬（Aquilaria spp.）植物木質(zhì)部組織和植物分泌的物質(zhì)共同組成，常指白木香，是廣泛應(yīng)用于香道、飾品及收藏品等方面的高價(jià)值木材，同時也是一種珍貴的藥材［1］。沉香作為中藥治療病癥最早發(fā)生在梁代，《名醫(yī)別錄》將其列為木部上品［2］。歷代醫(yī)典和本草如漢代《華佗神方》、魏晉南北朝《雷公炮炙論》等也對沉香的藥效加以記載［3］。沉香味辛、微溫，能行氣止痛、止嘔和納氣平喘，可以使用沉香來治療胸腹脹悶、胃寒嘔吐和呼吸困難等癥狀［1］。沉香分泌物并不會自然分泌，只有受到如雷劈、蟲咬、斷枝、暴風(fēng)等自然傷害或某些人為傷害時，沉香才會在傷口附近分泌多種次級代謝產(chǎn)物，經(jīng)年累積后形成名貴藥材沉香［4］。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)沉香含有倍半萜和2-（2-苯乙基）色酮等化學(xué)物質(zhì)［5］，因而在鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗菌、抗腫瘤和抑制乙酰膽堿酯酶上效用極佳［6，32-33］。

一般將源于中國的沉香屬植物統(tǒng)稱為沉香，在沉香屬植物的15 個種中我國主要為白木香和云南沉香［7］，其中代指沉香最多的白木香，主要來源于廣東、海南、廣西等地［8］。宋代《本草衍義》將沉香生長的場景描繪成“交干連枝，崗嶺相接，千里不絕”的景象，由此可知我國歷史上的野生沉香資源曾經(jīng)是如此豐富［9］。但隨著香道文化的興起，沉香的價(jià)格逐年攀升甚至被稱為“植物黃金”，其背后巨大的商機(jī)和利益造成人們對沉香自然資源的過度砍伐和破壞［10］。本文從現(xiàn)有的研究成果出發(fā)，對沉香的化學(xué)成分、藥理活性進(jìn)行總結(jié)，并考察其品質(zhì)評價(jià)及臨床應(yīng)用的相關(guān)研究，為沉香的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1 沉香的主要化學(xué)成分

迄今為止，研究者從國產(chǎn)沉香中分離得到的化學(xué)成分分別為單萜、倍半萜、二萜、三萜、甾醇、黃酮、色酮、酚酸和脂肪族化合物。在這些化學(xué)組分中，倍半萜和色酮類化合物分別占沉香總量的25.6%和52.0%，因而被視為發(fā)揮藥效的主要成分［11］。

1.1 單萜、二萜、三萜

如表1所示，單萜類化合物具有分子量小、極性弱、化學(xué)性質(zhì)相近和難以對其分離提純的特點(diǎn)，國產(chǎn)沉香可分離得到的單萜類化合物至今仍只有（-）-bornyl ferulate（1）這唯一的一種［12-13］。二萜類化合物在分子結(jié)構(gòu)上均含有強(qiáng)極性基團(tuán)（如-OH和-COOH 等），因而具有易吸收、生物活性良好的特點(diǎn)［14］。三萜類化合物一般是用乙醇從國產(chǎn)沉香提取而來，研究較多的是3-oxo-22-hydroxyhopane［15］。

表1 單萜、二萜和三萜化合物Tab.1 Monoterpenoids，diterpenoids and triterpenoids from Chinese agarwood

1.2 倍半萜

沉香的主要化學(xué)成分之一的倍半萜類化合物，其相對含量會影響沉香的質(zhì)量評價(jià)［16］。如表2所示，目前國內(nèi)外對倍半萜類化合物的分類是將其劃分為沉香螺旋烷型、沉香呋喃型、桉烷型、艾里莫酚烷型、愈創(chuàng)木烷型和大環(huán)倍半萜這六種骨架類型［17，33］。與單萜類相似，倍半萜類化合物也有著因其結(jié)構(gòu)相似而難以進(jìn)行分離提純的問題，目前國內(nèi)對沉香的主流分析方法一般為高效液相色譜法和GC-MS 技術(shù)［18］。如侯冬巖等［19］采用GC-MS 技術(shù)從國產(chǎn)沉香中成功地分離出40 種化合物。袁觀富等［20］通過采用固相微萃取頂空進(jìn)樣技術(shù)來輔助主流的GC-MS技術(shù)，成功鑒定出倍半萜類是國產(chǎn)沉香木精油的主要成分。此外，目前已有大量研究數(shù)據(jù)表明沉香的香氣來源于倍半萜化合物［6］。

表2 倍半萜化合物Tab.2 Sesquiterpenoids from Chinese agarwood

1.3 色酮

表3 色酮類化合物Tab.3 Chromone compounds in Chinese agarwood

1.4 其他化學(xué)成分

不同來源或不同產(chǎn)地的沉香在化學(xué)成分的組成上不盡相似，但目前的研究表明其成分大多以倍半萜和芳香族化合物為主，其中芳香族類成分中含量較高且研究較多的是具有鎮(zhèn)咳祛痰、平喘功效的芐基丙酮［25］。脂肪酸類成分較少，僅在葉、花和果實(shí)中有較高的表達(dá)水平［26］。黃酮類和色酮類化合物結(jié)構(gòu)相似，目前僅分離出5-羥基-7，4'-二甲氧基黃酮［27］。此外，沉香中還檢測到存在著一些甾醇類化合物、酚酸類化合物和脂肪族類化學(xué)成分［28］。

2 中藥沉香研究進(jìn)展

2.1 藥理活性

沉香含有芳香族和倍半萜類等化合物，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗菌、抗腫瘤和抑制乙酰膽堿酯酶等藥理活性，是具有極高藥用價(jià)值的中藥材。

2.1.1 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜

沉香具有行氣止痛之效，中醫(yī)上將其歸為行氣藥的一種。同時，現(xiàn)代研究顯示沉香具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥理作用。熊禮燕等［29］對沉香總提物檢測鎮(zhèn)痛相關(guān)藥效評價(jià)，發(fā)現(xiàn)沉香總提物和沉香正丁醇部分均有明顯的鎮(zhèn)痛活性。王帥等［30］研究發(fā)現(xiàn)“通體結(jié)香技術(shù)”所產(chǎn)沉香鎮(zhèn)靜效果良好，具有催眠作用。

2.1.2 抗菌

沉香具有抗菌功效，其葉提取液抗菌能力極強(qiáng)，目前已在食品中應(yīng)用以起到防腐除臭的效果［31］。雷智東等［29］研究發(fā)現(xiàn)使用乙酸乙酯提取沉香中的活性成分可使其獲得更佳的抗菌活性。Dahham 等［32］檢測發(fā)現(xiàn)從沉香提取物中分離得到的β-石竹烯能抑制兩種真菌和六種人類致病菌的生長。

2.1.3 抗腫瘤

沉香提取物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，可對多種腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生抑制作用，具有良好的治療前景。Hashim 等［33］檢測出沉香精油對人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）的抑制作用很強(qiáng)。陳曉穎等［34］發(fā)現(xiàn)氯仿提取的人工沉香化學(xué)組分對四種腫瘤細(xì)胞株的抗腫瘤活性優(yōu)于天然沉香。郭佩怡等［35］研究發(fā)現(xiàn)，能對人相關(guān)腫瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性的沉香化合物多達(dá)16 種。其他研究也發(fā)現(xiàn)2-（2-苯乙基）色酮二聚體類化合物可以對人骨髓性白血病細(xì)胞系（K562）產(chǎn)生抑制作用［36］。

會后，為迎接改革開放四十周年，臺兒莊古城旅游集團(tuán)副總經(jīng)理黃曉莉?yàn)闈?jì)南大學(xué)師生做了《文旅融合 助推臺兒莊全域旅游新發(fā)展》的演講，介紹了臺兒莊近些年發(fā)展中取得的優(yōu)秀經(jīng)驗(yàn)及今后的發(fā)展計(jì)劃。

2.1.4 抑制乙酰膽堿酯酶

近年來對沉香化學(xué)成分的分析顯示，沉香對乙酰膽堿酯酶的抑制活性極好。研究發(fā)現(xiàn)，如6，7-二甲基-2-（2-苯乙基）色酮、5-羥基-6-甲氧基-2-［2-（3-羥基-4-甲氧基苯基）乙基］色酮和oxidoagarochromone B 等化合物對乙酰膽堿酯酶的抑制率最高可達(dá)70.7%之多，相比之下6-羥基-2-［2-（4-甲氧基苯基）乙基］色酮、6-羥基-2-［2-（3-甲氧基-4-羥基苯基）乙基］色酮和Qinanone E等化合物的抑制活性就較弱一些［37-38］。截至近年研究者已確定30 個倍半萜類化合物和21 個色酮類化合物均在不同程度上參與了對乙酰膽堿酯酶活性的抑制［39-40］。此外，兩廣地區(qū)已有民間使用沉香作為乙酰膽堿酯酶抑制劑治療神經(jīng)退行性疾病的案例［40］。

2.1.5 其他作用

此外，沉香中的化學(xué)成分還可以被用于抗炎、抗氧化、降糖、抗抑郁等治療中。Chen 等［41］和Zhao等［42］發(fā)現(xiàn)沉香中的色酮類化合物和倍半萜類化合物均具有顯著的抗炎效果。熊禮燕等［43］發(fā)現(xiàn)沉香提取物可在一定程度上減輕H2O2對細(xì)胞造成的氧化損傷。Liao等［39］研究發(fā)現(xiàn)色酮類化合物對葡萄糖苷酶產(chǎn)生了抑制。Yang 等［44］發(fā)現(xiàn)oxidoagarochromone B 可顯著抑制5-羥色胺的再攝取以獲得體外抗抑郁活性。

2.2 品質(zhì)評價(jià)

2.2.1 沉香鑒定

沉香因產(chǎn)地的不同而種類繁多，其市售質(zhì)量參差不齊，偽品劣品層出不窮［45］。隨著對沉香化學(xué)成分研究的深入，沉香藥材品質(zhì)的鑒別方法逐漸完善，《中華人民共和國藥典》中已經(jīng)收錄了一整套對藥材性狀、化學(xué)成分和提取物性質(zhì)的理化鑒別方法［46］。木材識別可以直觀地對沉香品質(zhì)進(jìn)行考察，但最主要的鑒定方式還是對沉香進(jìn)行香氣鑒定、乙醇提取物含量檢測、顯色反應(yīng)、光譜法和色譜法等。沉香四醇的檢測是藥典規(guī)定的最典型的檢測方式，具有操作簡單，結(jié)果直觀等優(yōu)點(diǎn)，能嚴(yán)格的評判正品沉香的顏色和性狀變化［1］。紫外光譜和紅外光譜的鑒定結(jié)果需要其他判定結(jié)果輔助判斷，局限性較大［47］。色譜法能兼具分離、鑒別、量化的三重功能，目前對色譜法鑒別沉香質(zhì)量的方式主要是通過建立沉香色譜指紋圖譜進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

GC-MS 技術(shù)靈敏度高，常用于對倍半萜類化合物、芳香族化合物和色酮類化合物的分析與鑒別。Hung 等［48］通過萃取聯(lián)用GC-MS 對沉香進(jìn)行了系統(tǒng)的分類。張倩等［49］以高效液相色譜法為基礎(chǔ)建立了沉香藥材的HPLC-DAD 特征圖譜。黃欣佩等［50］以GC-MS 技術(shù)為基礎(chǔ)建立了天然沉香香氣成分指紋圖譜。Gao 等［51］除了建立了人工沉香的指紋圖譜外，還找到了22個代謝標(biāo)志物。這些圖譜的建立為沉香的品質(zhì)評價(jià)提供了可靠的參考，但仍需進(jìn)一步探索。

2.2.2 沉香的質(zhì)量分級

沉香具有獨(dú)特的香味和藥效，一般情況下其分泌物含量越高品級越好，質(zhì)量越優(yōu)良。目前對市售沉香的評價(jià)方法主要是基于密度、油格、醇提物含量和特征化學(xué)成分含量進(jìn)行考察與鑒定。2015 版《中國藥典》將進(jìn)口沉香分為一級、二級、三級［52］。海南省以醇提物和色酮成分的含量為標(biāo)準(zhǔn)將沉香分為特級、一級、二級、三級、四級［53］。福建省則根據(jù)密度將野生沉香分為特級、A 級、B 級C 級總計(jì)四個等級［54］。

2.3 臨床應(yīng)用

沉香作為傳統(tǒng)中藥，常將其應(yīng)用于消化、呼吸、心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病的臨床治療。

2.3.1 消化系統(tǒng)疾病

周永標(biāo)［55］研究沉香對腸平滑肌的藥理作用發(fā)現(xiàn)沉香提取物可抑制乙酰膽堿引起的胃腸道緊張性痙攣。Satoh K 等［56］發(fā)現(xiàn)沉香提取分離的化學(xué)物質(zhì)蒼術(shù)醇可用于治療胃部疾病。陳斌等［57］以沉香提取物為主要藥物成分自擬補(bǔ)脾益氣活血止痛方，研究發(fā)現(xiàn)其在治療慢性胃炎上具有顯著療效?；莸律龋?8］研究發(fā)現(xiàn)四磨湯聯(lián)藥配合馬來酸曲美布汀有助于功能性消化不良的治愈。莫平等［59］研發(fā)加味沉香散并在臨床中觀察到本處方能有效治療消化性潰瘍。劉慧莉［60］通過隨機(jī)平行對照研究發(fā)現(xiàn)六磨湯能治療便秘型腸易激綜合癥。毛麗華等［61］研究沉香成分對便秘的治療時發(fā)現(xiàn)五磨飲經(jīng)方的使用能治療慢傳輸型便秘。

2.3.2 呼吸系統(tǒng)疾病

沉香中含有的芐基丙酮具有止咳，止喘效果［62］。劉雪松等［63］使用沉香飲治療喘息型支氣管炎引發(fā)的咳嗽。張華軍等［64］使用香味定喘湯治療支氣管哮喘和改善心肺功能。胡瑞霞等［65］以八味散等治療慢性阻塞性肺部病。

2.3.3 其他疾病

沉香相關(guān)藥劑具有抗心肌缺血、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的功效［66］，能增強(qiáng)心肌細(xì)胞的耐缺氧作用［67］，并有效對抗心律失常、心肌缺血等病癥，因而被用來治療冠心?。?8］、心絞痛和慢性高原?。?9］。此外，沉香散還可用于對前列腺痛、尿結(jié)石和阿爾茲海默癥的治療［70-71］。

3 總結(jié)與展望

從沉香中可分離得到單萜、倍半萜、二萜、三萜、甾醇、黃酮、芐基丙酮、色酮、酚酸和脂肪族化合物等化學(xué)成分，其中最重要且含量最多的化學(xué)成分是倍半萜和色酮。研究表明這些化合物均具有優(yōu)良的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗菌、抗腫瘤和抑制乙酰膽堿酯酶等藥理作用，因而被廣泛地應(yīng)用于治療消化、呼吸、心血管和神經(jīng)幾大系統(tǒng)的相關(guān)疾病。近年來，研究人員對沉香化學(xué)成分及其藥理活性的研究逐漸深入，但對沉香相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒別方法目前仍未完成和統(tǒng)一，其質(zhì)量評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)仍需完善。因此，今后需要繼續(xù)完善相應(yīng)的基礎(chǔ)理論和作用機(jī)制，深入研究其藥效物質(zhì)，逐步建立沉香質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)沉香新藥的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。