基于數(shù)據(jù)挖掘的羅銓教授治療心悸的用藥規(guī)律分析*

王 慧，劉 萍，熊 龍，童曉云，黃登霞，王 畫，陳旭東

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650011；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021；3.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，國家精神心理疾病臨床研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

心悸是指因氣血陰陽虧虛、痰飲瘀血阻滯導(dǎo)致患者心失所養(yǎng)、心脈不暢，自覺心中悸動(dòng)、驚惕不安，甚則不能自主的一種病證，常伴有胸悶、氣短、喘促，脈象或遲或數(shù)，或節(jié)律不齊[1]?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2020》指出，我國心血管疾病的發(fā)生率與死亡率逐年上升，已躍居各種致死病因的首位[2]。西醫(yī)上各種類型的心律失常，如心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、早搏、心房顫動(dòng)或撲動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯及部分神經(jīng)官能癥等，均屬于中醫(yī)心悸病證范疇，心悸作為臨床上心血管疾病的常見癥狀，發(fā)病率逐年增高。研究顯示，我國每年心源性猝死事件高達(dá)54.4萬例，其中80%以上由惡性心律失常引起[3]。目前，西醫(yī)治療心悸主要包括抗心律失常藥物、控制心率、導(dǎo)管消融術(shù)以及對(duì)癥處理等，但其不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高，因而治療效果不甚理想，極大地影響了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[4]。近年來，中醫(yī)藥因其獨(dú)特的辨證理論、多成分多靶點(diǎn)的藥效機(jī)制，在心血管疾病的防治上療效顯著[5]。因此，運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)對(duì)收集的名醫(yī)醫(yī)案進(jìn)行整理與挖掘?qū)τ诜乐涡募戮哂兄卮笠饬x。

羅銓教授是國家級(jí)名中醫(yī)、全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事臨床工作六十余載，酌古參今，廣采眾家之所長(zhǎng)，在辨治各種疾病及疑難雜病，尤以心系疾病上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并形成了自己的學(xué)術(shù)特點(diǎn)和用藥風(fēng)格。為進(jìn)一步傳承羅老的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究以數(shù)據(jù)挖掘的方法對(duì)羅老治療心悸的處方進(jìn)行探究，挖掘其遣方用藥規(guī)律，深入探究用藥經(jīng)驗(yàn)，以資臨證參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 所納入處方來源于羅銓教授在云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的門診數(shù)據(jù)（2019年1月－2021年12月）。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[1]“心悸”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；遣方用藥以治療心悸為主；病歷資料完整，中醫(yī)證型、治法、方藥組成、劑量明確。按照納入標(biāo)準(zhǔn)共選取212首心悸處方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 處方僅包含兩味中藥及以下者；中醫(yī)證型、治法、方藥組成、劑量記錄不全者；給藥途徑非內(nèi)服湯劑者；復(fù)診方藥與初診方藥一致者。剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)處方14個(gè)，合格處方198個(gè)。

1.3 處方庫構(gòu)建 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入198個(gè)處方，共涉及130味中藥。將篩選的處方錄入并審核，考慮錄入過程中可能出現(xiàn)紕漏，在完成錄入后，再由雙人對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，確保其準(zhǔn)確性。

1.4 藥物規(guī)范 為防止藥物炮制工藝、別稱等因素對(duì)分析結(jié)果造成影響，參照《中國藥典》[6]《中藥學(xué)》[7]《中華本草》[8]對(duì)錄入的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。具體為：①藥物別稱差異：如將夜交藤改為首烏藤，將麥門冬規(guī)范為麥冬，將元胡統(tǒng)一為延胡索等；②產(chǎn)地差異：如將云苓統(tǒng)一為茯苓等；③炮制加工差異：如將炒棗仁規(guī)范為酸棗仁，炙甘草規(guī)范為甘草等等。

對(duì)于藥物的功效歸類、性味、歸經(jīng)參照《中藥學(xué)》進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范錄入，如“酸棗仁”：安神藥；性平，味甘酸；歸肝、膽、心經(jīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 使用Microsoft Excel 2019軟件對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、歸類與整理建庫，并且對(duì)藥性、歸經(jīng)等進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)；運(yùn)用IBM SPSS Statistics 26.0軟件進(jìn)行方藥的聚類分析，應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)，采用Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次 對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫的198首處方中的130味藥物進(jìn)行頻次、劑量統(tǒng)計(jì)，使用頻率＞20的藥物共有30種，其中使用頻率較高的中藥分別是：酸棗仁、甘草、丹參、五味子、麥冬、琥珀、太子參、紫石英等，按照頻次從高到低進(jìn)行排列，其具體頻次分布、藥效類別、使用劑量范圍及常用劑量見表1。

表1 高頻藥物使用情況

2.2 藥物性味、歸經(jīng) 對(duì)本研究納入的130味中藥進(jìn)行四氣五味使用頻次統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，溫、平、寒、熱、涼分別為 1 049、893、720、36、33 次（見圖1），甘、苦、辛、酸、淡、咸、澀分別為 2 016、951、635、408、87、45、24次（見圖2）；同時(shí)對(duì)歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，歸肺、胃、心、腎、脾經(jīng)的頻率居于前5位，分別為938、870、658、611、544 次（見圖3）。

圖1 四氣頻次統(tǒng)計(jì)

圖2 五味頻次統(tǒng)計(jì)

圖3 歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori分析模塊對(duì)所有錄入的處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，為進(jìn)一步得到核心藥物組，設(shè)置最低支持度為60%，置信度為90%，提升度為1，最大前項(xiàng)為2，得到常用2味藥對(duì)25組，3味藥對(duì)80組；置信度表示規(guī)則的可信程度，即一個(gè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)后另一個(gè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)的頻率，置信度越高，意味著兩個(gè)藥組之間關(guān)聯(lián)程度越高[9]。按照置信度從高到低排序，部分高頻藥物核心藥對(duì)具體見表2、表3。

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表3 藥物聚類新組合

2.4 聚類分析 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)30味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，聚類樹狀圖中，橫坐標(biāo)表示相對(duì)距離，縱坐標(biāo)表示藥物，該算法將距離差異較小的中藥歸為同一類，而距離差異較大的中藥歸為異類，得到的中藥組合關(guān)聯(lián)性則通過距離的長(zhǎng)短來評(píng)判。當(dāng)兩種中藥在越小的距離內(nèi)聚為一類時(shí)，則表示該兩種中藥相關(guān)性越強(qiáng)。根據(jù)樹狀圖，在Pearson相關(guān)性為10時(shí)，可將藥物聚成6類（圖4）：①陳皮、竹茹、半夏、枳殼、茯苓、石菖蒲；②茯神、遠(yuǎn)志、白術(shù)；③川芎、赤芍、黃精、鹿銜草；④大棗、地黃、阿膠、桂枝；⑤琥珀、紫石英；⑥麥冬、五味子、太子參。

圖4 高頻中藥聚類分析樹狀圖

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用Cytoscape 3.7.2數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)所用的中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，可得酸棗仁、甘草、丹參、茯苓、五味子、麥冬、琥珀、太子參藥物之間鏈接較強(qiáng)（見圖5），其中圓圈大小、線條密集度分別代表藥物度值（degree）大小和不同藥物間鏈接的強(qiáng)弱程度。兩種藥物間鏈接數(shù)在15～35為中等鏈接（見圖6）；兩種藥物間鏈接數(shù)＞35為強(qiáng)鏈接（見圖7）。所有中藥組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)平均度值為34.667，節(jié)點(diǎn)加權(quán)平均度值為272.512，網(wǎng)絡(luò)密度為0.271，平均聚類系數(shù)為0.754，平均路徑長(zhǎng)度為1.729，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)度分布圖（見圖8）。

圖5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

圖6 中等鏈接強(qiáng)度網(wǎng)絡(luò)示意圖

圖7 強(qiáng)鏈接強(qiáng)度網(wǎng)絡(luò)示意圖

圖8 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)度（Degree）分布圖

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘是一種從大量隨機(jī)、模糊的數(shù)據(jù)中提取和挖掘未知的、有價(jià)值的模式或規(guī)律的復(fù)雜過程，近年來在各個(gè)研究領(lǐng)域中廣泛使用[10]。中醫(yī)學(xué)是一門經(jīng)驗(yàn)性學(xué)科，其數(shù)據(jù)庫具有多因素、模糊性、復(fù)雜性及非定量等特點(diǎn)[11]，醫(yī)案是中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承的特有載體，也是醫(yī)者辨證論治過程中理、法、方、藥的記錄[12]，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)名老中醫(yī)醫(yī)案進(jìn)行研究，有利于名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想及臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和傳承，促進(jìn)中醫(yī)藥信息化、結(jié)構(gòu)化的轉(zhuǎn)化，更好地適應(yīng)現(xiàn)代化發(fā)展。

心悸是臨床中常見的癥狀，屬“驚悸”“怔忡”等范疇。羅銓教授認(rèn)為心悸多因先天稟賦不足或久病內(nèi)傷，致氣血陰陽虧虛，心失所養(yǎng)，或痰飲、瘀血、邪熱閉阻致心脈不暢，多為本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣血陰陽虧虛為本，痰飲、瘀血、邪熱為標(biāo)[13]。羅老認(rèn)為對(duì)于心悸的治療首先應(yīng)辨別陰陽虛實(shí)，再貫徹“補(bǔ)、通、清、鎮(zhèn)”四法，隨證施治，其中補(bǔ)法有益氣、滋陰、養(yǎng)血、溫陽；通法有活血化瘀、行氣豁痰；清法為清熱瀉火；鎮(zhèn)法為鎮(zhèn)靜安神[14]。對(duì)羅銓教授198首處方中130味中藥性味、歸經(jīng)以及處方配伍進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，分析其用藥規(guī)律如下。

從用藥頻次看，酸棗仁、甘草、丹參、五味子、麥冬、琥珀、太子參、紫石英等是高頻次使用的藥物，在高頻使用的前30味藥物中，補(bǔ)虛藥尤其是補(bǔ)氣藥和補(bǔ)陰藥使用占比最高，其次是安神藥，可以看出羅老治療心悸用藥主要以益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)心安神為主。在臨床上，羅老常常配伍酸棗仁和丹參，因酸棗仁酸甘化陰，能大補(bǔ)心脾，安和五臟，丹參降而行血，常有“一味丹參飲，功同四物湯”之說，二者配伍入心行于血分，以達(dá)養(yǎng)血行血、寧心安神之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，酸棗仁總皂苷不僅能降低缺氧、缺糖下心肌細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶的量，從而發(fā)揮抗心律失常的作用[15]，而且有養(yǎng)心安神，治療焦慮的作用[16]，甘草中甘草次酸通過作用于鉀離子通道來抗心律失常[17]，丹參能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，改善心肌缺血、心律失常[18]。

對(duì)處方中中藥四氣五味進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)多為甘、苦、溫、平，甘能和、能緩、能補(bǔ)，具有緩急補(bǔ)虛，調(diào)和陰陽的功效，如甘草、黃芪、大棗等，可健脾益氣生血，以治心氣虧虛不能自護(hù)之心悸；苦能燥、能泄、能堅(jiān)，心者浮也，陽之極，浮極而降，如陳皮、枳殼等味苦入心，泄降心火，導(dǎo)邪下行，可治痰濕中阻、熱邪偏盛之心悸；溫味藥善行氣通陽，如桂枝、川芎等，取其溫振心陽、行氣活血、溫化痰飲之功，可使心陽得復(fù)，心血得行，心脈得通，心悸得安；平性之藥多具有藥性和緩、無過得偏性、可平補(bǔ)氣血陰陽的特性。從藥物歸經(jīng)看，肺、胃、心經(jīng)是頻率最高的三經(jīng)，雖然心悸的主要病位在心，但與五臟關(guān)系十分密切。羅老認(rèn)為：心為君主之官，主血脈，主藏神，肺與心皆居膈上，位高近君，猶之宰輔，為相傅之官，主氣，朝百脈，主治節(jié)。氣血同源，心肺二臟息息相關(guān)，若相傅失職，不能助心行血，君主受累則見心悸。“五藏者，皆稟氣于胃，胃者，五藏之本也”[19]，脾胃乃倉廩之官，氣血化生之源，脾胃虛弱無以化生氣血，氣血不足、脈道不利可致心動(dòng)悸。且心屬火，脾胃屬土，火生土，陽明胃土，隨少陰心火而生，故滋心火者，須補(bǔ)胃土。故綜觀羅老治療心悸遣方用藥平和精專，旨在平調(diào)陰陽，扶正祛邪，且不拘泥于心，力達(dá)五臟同調(diào)。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)分析，兩味藥物核心組合主要有：琥珀－紫石英、酸棗仁－紫石英、酸棗仁－太子參。三味藥核心組合主要有麥冬－太子參、五味子，琥珀－紫石英、酸棗仁，酸棗仁－太子參、丹參等。對(duì)前30味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，共分為5類：①陳皮、竹茹、半夏、枳殼、茯苓、石菖蒲；②茯神、遠(yuǎn)志、白術(shù)；③川芎、赤芍、黃精、鹿銜草；④大棗、地黃、阿膠、桂枝；⑤琥珀、紫石英；⑥麥冬、五味子、太子參。

對(duì)于心悸兼痰熱擾心者，多用陳皮、竹茹、半夏、枳殼、茯苓、石菖蒲類，即溫膽湯化裁。羅老認(rèn)為心主神志，內(nèi)藏君火，膽主決斷，內(nèi)藏相火，如痰熱內(nèi)生，內(nèi)犯膽腑，上擾心神，則神明不安，驚悸作矣。《三因極一病證方論》中提及“治大病后虛煩不得眠，此膽寒故也，此藥（溫膽湯）主之，又治驚悸”[20]，《醫(yī)學(xué)入門》載“心與膽相通，心病怔忡，宜溫膽湯”[21]。方中半夏燥濕健脾化痰，降逆和胃，竹茹清熱化痰除煩，陳皮燥濕化痰，羅老認(rèn)為枳殼相較枳實(shí)藥性更和緩，更適宜本虛標(biāo)實(shí)的心悸之病，故選用枳殼理氣寬胸，石菖蒲化濕豁痰，茯苓寧心安神、健脾滲濕，以絕生痰之源。諸藥相合，化痰而不燥，清熱而不過寒，使痰熱得化，膽熱得清，共奏“溫膽”而“寧心”之功。

兼心脾兩虛者多用茯神、遠(yuǎn)志、白術(shù)類，即歸脾湯化裁。脾虛則氣血生化無源，氣血虧虛則脈道不充，故見心悸。《難經(jīng)》云：“損其心者，益其榮。法當(dāng)專補(bǔ)真血，真血若富，心帝有輔，無不愈者矣”[22]。故予茯神養(yǎng)心安神，遠(yuǎn)志交通心腎、養(yǎng)心補(bǔ)脾，白術(shù)補(bǔ)脾益氣，脾乃氣血生化之源，脾氣旺則氣血生化之源充足，從而心血得充，心脈得養(yǎng)，心神得寧，則驚悸諸證自愈。

兼陰血陽氣不足者多用大棗、地黃、阿膠、桂枝類，即炙甘草湯化裁。羅老認(rèn)為老年心悸患者陰血虧虛，血不養(yǎng)心，故出現(xiàn)心悸?！睹t(yī)別錄》謂炙甘草湯可“補(bǔ)五臟內(nèi)傷不足，通血脈，益氣力”[23]，桂枝溫通心陽，生地、阿膠補(bǔ)心血，養(yǎng)心陰，充養(yǎng)血脈，大棗補(bǔ)氣益胃，使氣血化生有源。諸藥配伍共奏益氣養(yǎng)陰、通陽復(fù)脈之功。現(xiàn)代臨床研究表明，炙甘草湯對(duì)各種類型的心律失常如快速性、緩慢性、室性早搏等均有顯著的療效[24]。

兼氣陰不足者多用麥冬、五味子、太子參類，即生脈散?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》[19]曰：“年四十，而陰氣自半也?！绷_老在臨床辨證中發(fā)現(xiàn)心悸患者多為老年人，本虛尤以氣陰兩虛多見，因而在治療心悸時(shí)處處兼顧氣陰。久病正虛之人不宜峻補(bǔ)，而太子參為補(bǔ)氣藥中的清補(bǔ)之品，兼養(yǎng)陰生津之功，所以常用藥效緩和的太子參代替人參，與甘寒養(yǎng)陰、清熱生津之麥冬，斂肺生津、寧心安神之五味子三藥共用，共奏補(bǔ)益心肺、養(yǎng)陰生津之功，共奏平悸寧心之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明生脈散在改善心肌代謝、保護(hù)心肌方面有顯著效果[25]。

鎮(zhèn)靜安神藥常選用琥珀、紫石英類，羅老認(rèn)為心藏神，心神躁動(dòng)不安，非安神不可以定悸，應(yīng)用鎮(zhèn)靜安神之品，收斂浮越之心神，潛鎮(zhèn)躁動(dòng)之浮陽，使神藏于心而神明內(nèi)守?！侗静莘纸?jīng)》曰“琥珀味甘，性平，入心肝血分……從鎮(zhèn)墜藥則安心神”[26]?！睹t(yī)別錄》載：“紫石英療上氣……補(bǔ)心氣不足，定驚悸，安魂魄”[23]?！侗静荼阕x》認(rèn)為紫石英有“溫營血而潤(rùn)養(yǎng)，可通奇脈”[27]的作用。羅老常將二者配伍治療心悸，一來引上擾之風(fēng)火邪氣下行，安神定悸，二來以降低交感神經(jīng)興奮性。

綜上，羅老論治心悸多選溫膽湯、歸脾湯、生脈散、炙甘草湯等配伍酸棗仁、琥珀、紫石英等安神藥，重視顧護(hù)氣陰，旨在扶正祛邪、標(biāo)本兼顧，然羅老治療心悸不限于此，臨床上靈活施治“補(bǔ)、通、清、鎮(zhèn)”四法，譬如滋陰多用五味子、生地黃、百合等，養(yǎng)血用當(dāng)歸、何首烏、白芍等，溫陽常選附子、桂枝等，行氣用檀香、砂仁、枳殼等，化瘀用丹參、三七、川芎等，清瀉心火用苦參、黃連等，并根據(jù)兼證，權(quán)衡虛實(shí)補(bǔ)瀉，靈活加減用藥，在臨床上取得顯著療效。

4 小結(jié)

本文通過數(shù)據(jù)挖掘探索了羅銓教授治療心悸的用藥規(guī)律，得出了高頻藥物及四氣五味、歸經(jīng)情況和核心方藥組合，不僅為探究心悸的證治規(guī)律提供了新的視角，同時(shí)也為發(fā)掘繼承名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想提供了新思路。但本文為基于數(shù)據(jù)挖掘的回顧性分析，仍具有一定的局限性，譬如部分醫(yī)案信息不完整，導(dǎo)致證型支持度不夠，證型的挖掘深度不夠，所納入的樣本量偏少等。因而本研究結(jié)果只能體現(xiàn)羅銓教授治療心悸的某一方面特色，不能完全代表其學(xué)術(shù)思想。今后仍需要在不斷深入學(xué)習(xí)和探討名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，將其臨床經(jīng)驗(yàn)行進(jìn)一步的挖掘、探討和總結(jié)。